ORDIN   Nr. 1236 din  4 octombrie 2004

pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic*)

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL  NR. 1132 bis  din 30 noiembrie 2004

    *) Ordinul nr. 1.236/2004 a fost publicat in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 1.132 din 30 noiembrie 2004, si este reprodus si in acest numar bis.

    Avand in vedere:
    prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr. 125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobata cu modificari prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile si completarile ulterioare;
    prevederile art. 76 din Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata cu modificari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare;
    vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia de farmacie si aparatura medicala nr. O.B.11.254/2004,
    in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile ulterioare,

    ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:

    Art. 1
    Se aproba Regulile de buna practica in studiul clinic prevazute in anexa*) care face parte integranta din prezentul ordin.
------------
    *) Anexa este reprodusa in facsimil.

    Art. 2
    La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie contrara.
    Art. 3
    Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile prezentului ordin.
    Art. 4
    Prezentul ordin va fi publicat in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

                              Ministrul sanatatii,
                                Ovidiu Brinzan

    ANEXA 1

                                    REGULI
                       de buna practica in studiul clinic

    CAP. 1
    Introducere

    Art. 1
    Prezentele Reguli de buna practica in studiul clinic transpun Ghidul pentru Buna Practica in Studiul Clinic al Comitetului pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP)/Conferinta Internationala pentru Armonizare (International Conferrence on Harmonization = ICH) 135/95, amendat in 2002.
    Art. 2
    (1) Regulile de buna practica in studiul clinic reprezinta un standard international pentru etica si calitatea stiintifica in domeniul proiectarii, conducerii, inregistrarii si raportarii studiilor clinice in care sunt implicati subiecti umani, care faciliteaza acceptarea reciproca a datelor de catre autoritatile competente in domeniul medicamentului.
    (2) Respectarea acestui standard garanteaza publicului faptul ca drepturile, siguranta si confortul subiectilor studiului sunt protejate conform principiilor care au la baza "Declaratia pentru drepturile omului" de la Helsinki modificata si ca datele studiului clinic sunt credibile.
    Art. 3
    Prezentele Reguli de buna practica in studiul clinic trebuie respectate cand sunt pregatite datele referitoare la studii clinice care urmeaza sa fie transmise la Agentia Nationala a Medicamentului, precum si in desfasurarea studiilor clinice.
    Art. 4
    Principiile stabilite in prezentele Reguli de buna practica in studiul clinic pot fi aplicate si in alte investigatii clinice care ar putea avea impact asupra sanatatii si confortului subiectilor umani.

    CAP. 2
    Glosar

    Art. 5
    In cadrul prezentelor Reguli de buna practica in studiul clinic sunt valabile urmatoarele definitii:
    1. Accesul direct - dreptul de a examina, analiza, verifica si reproduce orice inregistrare si raport important pentru evaluarea studiului clinic; fiecare parte interesata (de ex. autoritati competente din tara sau strainatate, monitorii sponsorului sau persoanele care efectueaza auditul) care are acces direct trebuie sa fie foarte precauta pentru a respecta reglementarile referitoare la mentinerea confidentialitatii privind identitatea subiectilor si informatiile considerate proprietatea sponsorului.
    2. Amendamentul la protocol - o prezentare in scris a modificarii/modificarilor protocolului sau o explicare oficiala a acestuia.
    3. Aprobarea (referitor la Comisia de etica) - decizia afirmativa a Comisiei de etica ce confirma ca s-au analizat documentele necesare si studiul clinic poate fi desfasurat in institutia propusa deoarece exista conditii corespunzatoare, se respecta Regulile de buna practica in studiul clinic si reglementarile legale in vigoare.
    4. Asigurarea calitatii - toate actiunile planificate si sistematice, care sunt stabilite pentru a asigura ca atat executarea studiului cat si obtinerea datelor, inregistrarea si raportarea lor se face conform Regulilor de buna practica in studiul clinic si reglementarilor legale in vigoare in domeniu.
    5. Auditul - un control independent si sistematic al activitatilor intreprinse pentru studiul clinic si al documentelor acestuia facut pentru a se aprecia modul in care s-au desfasurat aceste activitati, s-au inregistrat si analizat datele, precum si exactitatea cu care s-au raportat, in conformitate cu protocolul, procedurile standard de operare ale sponsorului, Regulile de buna practica in studiul clinic si reglementarile legale in vigoare.
    6. Auditul de ansamblu (al studiului) - documentatia care permite reconstituirea evolutiei evenimentelor controlate.
    7. Autoritatea competenta - organism avand puterea de a emite reglementari (Agentia Nationala a Medicamentului), care verifica datele clinice prezentate si efectueaza inspectiile.
    8. Brosura investigatorului - ansamblu de date clinice sau non-clinice privind medicamentul/medicamentele investigat/investigate si care sunt relevante pentru studiul acestor produse la om (a se vedea Capitolul VIII "Brosura investigatorului").
    9. Certificatul de audit - declaratia prin care persoana care efectueaza auditul confirma ca a efectuat aceasta activitate.
    10. Codul de identificare al subiectului - sistemul unic de identificare asigurat de investigator pentru fiecare subiect al studiului pentru a proteja identitatea subiectului si a fi folosit in locul numelui subiectului cand investigatorul raporteaza evenimentele adverse si/sau alte date ale studiului.
    11. Comisia de coordonare - o comisie pe care un sponsor o poate organiza pentru coordonarea unui studiu multicentric.
    12. Comisia independenta pentru monitorizarea datelor (CIMD) - o comisie independenta, care poate fi numita de sponsor, pentru a evalua desfasurarea studiului si rezultatele la anumite intervale precum si siguranta datelor si care sa recomande sponsorului continuarea, modificarea sau oprirea studiului.
    13. Comisia Nationala de Etica (CNE) - organism independent, constituit din profesionisti din domeniul sanatatii si din membri care nu sunt medici, insarcinat cu protejarea drepturilor, sigurantei si confortului participantilor la un studiu si cu asigurarea publicului cu privire la aceasta protectie, in special prin formularea unei opinii asupra protocolului studiului, a aptitudinilor investigatorilor si adecvarii facilitatilor, ca si asupra metodelor si documentelor care ar trebui utilizate pentru informarea participantilor la studiu, in vederea obtinerii consimtamantului lor exprimat in cunostinta de cauza.
    14. Complianta (privind studiul clinic) - respectarea tuturor reglementarilor referitoare la studiul clinic, a Regulilor de buna practica in studiul clinic si a altor reglementari legale in vigoare.
    15. Confidentialitatea - prevenirea dezvaluirii catre persoane neautorizate a informatiilor care sunt proprietatea sponsorului sau a celor referitoare la identitatea subiectului.
    16. Comisia Institutionala de Etica (CIE) - organism independent constituit din membri din domeniul medical, stiintific si nemedical a carui responsabilitate este sa asigure protectia drepturilor, a sigurantei si confortului subiectilor implicati in studiu; el actioneaza prin evaluarea, aprobarea si verificarea continua a protocolului studiului clinic si a amendamentelor acestuia precum si a metodelor si materialelor care ar trebui utilizate in vederea obtinerii si inregistrarii consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza.
    17. Confortul (subiectilor studiului) - integritatea fizica si mintala a subiectilor participanti la studiul clinic.
    18. Consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza - decizie, care trebuie sa fie scrisa, datata si semnata, de a participa la un studiu clinic, luata de buna voie si dupa ce au fost primite toate informatiile necesare despre natura, semnificatia, consecintele si riscurile posibile, precum si documentatia necesara, de catre o persoana capabila sa-si dea consimtamantul sau, daca este vorba despre o persoana care nu este in masura sa o faca, de catre reprezentantul sau legal; daca persoana implicata nu este capabila sa scrie, ea poate sa-si dea, in cazuri exceptionale prevazute de legislatia nationala, consimtamantul oral in prezenta a cel putin un martor.
    19. Contractul - o intelegere scrisa, datata si semnata intre doua sau mai multe parti care precizeaza modul de rezolvare al unor situatii de delegare si distribuire a sarcinilor si obligatiilor, incluzand domeniul financiar, atunci cand este cazul; protocolul poate fi folosit ca baza pentru un contract.
    20. Controlul calitatii - tehnicile de lucru si activitatile din cadrul sistemului de asigurare a calitatii, destinate verificarii indeplinirii cerintelor privind calitatea activitatilor desfasurate in cadrul studiului.
    21. Datele sursa - toate informatiile sub forma de inregistrari originale si copii autentificate ale inregistrarilor originale privind constatari clinice, observatii sau alte activitati in studiul clinic, necesare pentru reconstituirea si evaluarea studiului; datele sursa sunt continute in documentele sursa, inregistrari originale sau copii autentificate.
    22. Documentele sursa - documente originale, date si inregistrari (de ex. inregistrari in spital, grafice clinice si de evolutie, buletine de laborator, insemnari, foaia de observatie a pacientului sau lista de control pentru evaluarea acestuia, chestionare ale pacientului, documentele privind distribuirea medicamentelor, datele inregistrate de la instrumentele automate, copii sau transcrieri dupa verificarea care confirma ca sunt copii corecte, microfise, negative ale fotografiilor, microfilme sau inregistrari pe suporturi magnetice, inregistrari prin raze X, dosarul subiectului si inregistrarile de la farmacie, de la laboratoare si de la departamentele tehnico-medicale implicate in studiul clinic).
    23. Documentatia - toate inregistrarile sub orice forma (incluzand, dar nelimitandu-se la inregistrarea scrisa, electronica, magnetica sau optica, raze X precum si cea electrocardiografica) care descriu sau inregistreaza metodele, conducerea si/sau rezultatele studiului, factorii care influenteaza studiul si operatiunile intreprinse.
    24. Documentele esentiale - documentele care, in mod individual sau in ansamblu, permit evaluarea desfasurarii studiului si calitatea datelor obtinute (a se vedea Capitolul IX "Documente esentiale pentru conducerea studiului clinic").
    25. Evenimentul advers grav sau reactia adversa grava - orice eveniment sau reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzeaza moartea, pune in pericol viata participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoaca un handicap sau o incapacitate, importante sau durabile, sau provoaca o anomalie sau o malformatie congenitala.
    26. Evenimentul advers - orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic caruia i s-a administrat un medicament si care nu are neaparat legatura cauzala cu acest tratament.
    27. Formularul de raportare a cazului - un document tiparit, optic sau electronic destinat inregistrarii tuturor informatiilor impuse prin protocol despre fiecare subiect, document care trebuie sa fie trimis sponsorului.
    28. Inspectia - activitate desfasurata de Agentia Nationala a Medicamentului si care consta in verificarea oficiala a documentelor, facilitatilor, inregistrarilor, sistemelor de asigurare a calitatii si al oricarui alt element care, in opinia Agentiei Nationale a Medicamentului, are legatura cu studiul clinic si care poate sa aiba loc in centrul unde se desfasoara studiul, in localurile sponsorului si/sau ale organizatiei de cercetare prin contract sau in oricare alta locatie unde Agentia Nationala a Medicamentului considera necesara o inspectie.
    29. Institutia (medicala) - oricare unitate publica sau privata, agentie, institut sau unitate care desfasoara activitate medicala sau stomatologica in care se desfasoara studii clinice.
    30. Investigatorul - un medic sau o persoana care exercita o profesiune agreata in Romania in vederea desfasurarii studiilor clinice, pe baza cunostintelor stiintifice si a experientei in domeniul ingrijirii pacientilor pe care le necesita aceasta; investigatorul este responsabil de desfasurarea studiului clinic intr-un centru, iar daca, intr-un centru, studiul este realizat de o echipa, investigatorul este conducatorul echipei si poate fi numit investigator principal.
    31. Investigatorul/institutia - o expresie insemnand "investigatorul si/sau institutia" atunci cand este prevazuta in reglementarile in vigoare.
    32. Investigatorul coordonator - un investigator investit cu responsabilitatea coordonarii investigatorilor care participa la un studiu multicentric.
    33. Inregistrarea medicala originala - a se vedea Documentele sursa.
    34. Locul studiului - locatia/locatiile unde se desfasoara activitatile legate de studiul clinic.
    35. Martorul impartial - o persoana care nu este implicata in studiu, care nu poate fi influentata de persoanele implicate in studiu, care asista procesul de obtinere a consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza in cazul in care subiectul sau reprezentantul legal al acestuia nu pot sa citeasca si care citeste atat formularul de obtinere a consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza cat si fiecare din informatiile scrise prezentate subiectului.
    36. Medicamentul investigat - forma farmaceutica a unei substante active sau placebo care se testeaza sau se utilizeaza ca referinta intr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avand deja autorizatie de punere pe piata dar care sunt utilizate pentru o indicatie neautorizata sau in vederea obtinerii de informatii mai ample asupra formei autorizate.
    37. Monitorizarea - activitatea de supraveghere a evolutiei studiului clinic si de asigurare ca acesta este condus, inregistrat si raportat in concordanta cu protocolul, procedurile standard de operare, Regulile de buna practica in studiul clinic si reglementarile legale in domeniu.
    38. Opinia (cu referire la Comisia de etica) - aprecierea si/sau recomandarea facuta de Comisia de etica.
    39. Organizatia de cercetare prin contract (OCC) - o persoana sau o organizatie (comerciala, academica sau de alt tip) angajata prin contract de catre sponsor sa efectueze in locul sponsorului una sau mai multe din indatoririle sau functiile acestuia.
    40. Procedeul "orb" - procedeul prin care una sau mai multe parti implicate in studiul clinic nu este/nu sunt informata/informate despre repartizarea tratamentului; procedeul "simplu orb" consta, in general, in neinformarea subiectilor studiului, iar procedeul "dublu orb" in neinformarea subiectilor studiului, investigatorilor, monitorilor si, in unele cazuri, a analistilor despre produsul care se administreaza.
    41. Procedura standard de operare (PSO) - instructiuni scrise, detaliate, care asigura uniformitatea executiei pentru fiecare operatiune in cadrul studiului clinic.
    42. Produsul de referinta - un produs folosit intr-o investigatie ca produs comparator sau deja autorizat de punere pe piata (de ex. martor activ) sau placebo, folosit ca referinta in studiul clinic.
    43. Protocolul - document care descrie obiectivul/obiectivele, conceptia, metodologia, aspectele statistice si organizarea studiului; termenul "protocol" acopera protocolul, versiunile sale succesive si amendamentele acestuia.
    44. Randomizarea - procesul de repartizare a subiectilor studiului in grupuri pentru tratament sau pentru control prin folosirea unui element de hazard care sa reduca posibilitatea de influentare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematica.
    45. Raportul privind auditul - raportul scris continand rezultatele auditului elaborat de auditor.
    46. Raportul studiului clinic - o prezentare in scris a studiului clinic, efectuat asupra subiectilor umani, prin administrarea unui produs in scop terapeutic, profilactic sau diagnostic, in care descrierea, prezentarea si analiza clinica si statistica sunt integrate intr-un singur document (a se vedea Ghidul privind structura si continutul raportului studiului clinic).
    47. Raportul studiului intr-o faza intermediara - un raport al rezultatelor intermediare si evaluarea acestora bazata pe analizele facute in cursul studiului.
    48. Raportul privind monitorizarea - raportul scris de monitor si adresat sponsorului dupa fiecare vizita si/sau alte comunicari legate de studiu in conformitate cu procedurile standard de operare ale sponsorului.
    49. Reactia adversa la medicament (RA) - orice raspuns nociv si nedorit la un medicament investigat, oricare ar fi doza terapeutica administrata.
    50. Reactia adversa neasteptata - o reactie adversa a carei natura sau gravitate nu concorda cu informatiile despre produs, de exemplu, brosura investigatorului pentru un produs investigat neautorizat sau, Rezumatul Caracteristicilor Produsului in cazul unui produs autorizat.
    51. Reglementarile legale in vigoare - orice lege si reglementare care se refera la desfasurarea studiilor clinice pentru investigarea unui produs.
    52. Regulile de buna practica in studiul clinic - un standard in functie de care se face proiectarea, conducerea, desfasurarea, monitorizarea, auditul, inregistrarea, analiza si raportarea studiului clinic, care constituie garantia atat a credibilitatii si corectitudinii datelor si rezultatelor raportate, cat si a faptului ca sunt protejate drepturile si integritatea subiectilor ca si confidentialitatea acestora.
    53. Reprezentantul legal acceptat - o persoana fizica sau juridica sau un alt organism autorizat legal sa-si exprime consimtamantul in numele posibilului subiect, in eventualitatea participarii lui la un studiu clinic.
    54. Sponsorul - persoana, institutie sau organizatie responsabila de initierea, managementul si/sau finantarea unui studiu clinic.
    55. Sponsorul - Investigator - o persoana fizica ce initiaza si conduce singur sau in colaborare, un studiu clinic si sub a carei conducere produsul investigat este administrat subiectului; obligatiile sponsorului-investigator includ atat pe cele ale sponsorului si cat si pe cele ale investigatorului.
    56. Studiul clinic - orice investigatie efectuata asupra subiectilor umani, pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice si/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor medicamente investigate si/sau pentru a identifica orice reactie adversa la unul sau mai multe medicamente investigate si/sau pentru a studia absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea unuia sau mai multor medicamente investigate in vederea evaluarii sigurantei si/sau eficacitatii lor; sunt incluse studiile clinice realizate intr-un centru unic sau in centre multiple, intr-una sau mai multe tari.
    57. Studiul multicentric - studiu clinic efectuat dupa un singur protocol, in mai multe centre, fiecare centru avand alt investigator, acestia respectand acelasi protocol, centrele in care se efectueaza studiul putand sa se gaseasca numai in Romania sau in mai multe tari.
    58. Studiul non-clinic - studii biomedicale care nu sunt efectuate pe subiecti umani.
    59. Subiectul studiului - persoana care participa la un studiu clinic, fie ca primeste medicamentul investigat, fie ca are rol de martor.
    60. Subiectii vulnerabili - persoanele a caror dorinta de a participa ca voluntari in studiul clinic poate fi influentata in mod incorect, justificat sau nu, de speranta in beneficii obtinute prin participare sau de teama unor represalii din partea unor superiori ierarhici din structura din care fac parte, in cazul unui refuz; exemple de subiecti vulnerabili pot fi studentii la medicina, farmacie, stomatologie sau cursanti ai studiilor medii medicale, personal subordonat spitalului si laboratorului, angajati in industria farmaceutica, membrii ai fortelor armate si persoane aflate in detentie; alti subiecti vulnerabili pot fi pacientii cu boli incurabile, persoane internate in unitati ajutatoare, someri sau persoane foarte sarace, grupuri etnice minoritare, persoane fara locuinta, nomazi, refugiati, minori si persoanele incapabile sa-si exprime consimtamantul in cunostinta de cauza.
    61. Subinvestigatorul - orice persoana, membra a echipei studiului clinic, desemnata si controlata de investigator sa indeplineasca proceduri critice legate de studiu si/sau sa ia decizii importante in privinta studiului clinic la locul de desfasurare al acestuia (de ex. asociati, rezidenti, cercetatori) (a se vedea, de asemenea, Investigatorul).

    CAP. 3
    Principiile privind Regulile de buna practica in studiul clinic

    Art. 6
    Studiile clinice trebuie sa fie conduse in concordanta cu principiile etice care isi au originea in "Declaratia pentru drepturile omului" de la Helsinki - modificata si care sunt in concordanta cu Regulile de buna practica in studiul clinic si cu reglementarile legale in vigoare.
    Art. 7
    Inainte de a initia un studiu clinic, trebuie apreciate riscurile previzibile si inconvenientele comparativ cu beneficiile anticipate pentru subiectul studiului si societate; un studiu trebuie initiat si continuat numai daca beneficiul anticipat justifica riscul.
    Art. 8
    Drepturile, siguranta si confortul subiectilor sunt cei mai importanti factori care trebuie luati in considerare si trebuie sa prevaleze fata de interesele stiintifice si ale societatii.
    Art. 9
    Informatiile non-clinice si clinice disponibile despre produsul investigat trebuie sa fie adecvate pentru a putea constitui suportul studiului clinic propus.
    Art. 10
    Studiul clinic trebuie sa fie corect din punct de vedere stiintific si sa fie descris intr-un protocol clar si detaliat.
    Art. 11
    Un studiu clinic trebuie condus in concordanta cu protocolul care a fost aprobat de Comisia de etica.
    Art. 12
    Supravegherea medicala si deciziile medicale luate in numele subiectilor trebuie sa fie intotdeauna in responsabilitatea unui medic calificat sau, atunci cand este cazul, a unui dentist calificat.
    Art. 13
    Fiecare persoana implicata in desfasurarea unui studiu clinic trebuie sa fie calificata prin studii, instruire si experienta pentru a-si putea indeplini sarcinile respective.
    Art. 14
    Consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza trebuie sa fie obtinut in mod liber de la fiecare subiect inainte de participarea acestuia la studiul clinic.
    Art. 15
    Toate informatiile privind studiul clinic trebuie inregistrate, manevrate si stocate in asa fel incat sa se asigure exactitatea raportarii, interpretarii si verificarii lor.
    Art. 16
    Trebuie protejata confidentialitatea inregistrarilor care pot identifica subiectii, respectand reglementarile legale in vigoare referitoare la confidentialitate si pastrarea secretului.
    Art. 17
    Produsele investigate trebuie fabricate, manevrate si stocate conform Regulilor de buna practica de fabricatie; ele trebuie sa fie folosite numai in conformitate cu protocolul aprobat.
    Art. 18
    Trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care sa asigure calitatea fiecarui aspect al studiului clinic.

    CAP. 4
    Comisia de etica

    IV.1. Responsabilitati
    Art. 19
    Comisia de etica (CE) trebuie sa asigure drepturile, siguranta si confortul a tuturor subiectilor studiului; trebuie acordata o atentie speciala studiilor care pot include subiecti vulnerabili.
    Art. 20
    (1) CE trebuie sa primeasca urmatoarele documente:
    a) protocolul clinic/amendamentele;
    b) formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza si formularul actualizat daca investigatorul il propune pentru utilizare in cadrul studiului;
    c) procedeele de recrutare a subiectilor (de ex. anunturi);
    d) informatiile scrise care vor fi date subiectilor;
    e) brosura investigatorului;
    f) informatiile disponibile privind siguranta administrarii produsului;
    g) informatii despre platile si compensatiile disponibile pentru subiecti;
    h) curriculum vitae actualizat al investigatorului si/sau alte documente care dovedesc calificarea acestuia;
    i) oricare alte documente necesare pentru ca CE sa-si indeplineasca responsabilitatile.
    (2) CE trebuie sa evalueze studiul clinic propus intr-o perioada de timp convenabila si sa-si exprime in scris punctul de vedere, cu identificarea clara a studiului, a documentelor verificate si a datelor pentru urmatoarele:
    a) aprobarea/opinia favorabila;
    b) modificarile necesare pentru obtinerea aprobarii/opiniei favorabile;
    c) neaprobarea/opinia negativa;
    d) inchiderea/suspendarea oricarei aprobari preliminare/opinii favorabile.
    Art. 21
    CE trebuie sa evalueze calificarea investigatorului pentru studiul propus, informatiile din curriculum vitae actualizat si/sau din oricare document relevant solicitat de CE.
    Art. 22
    CE trebuie sa efectueze o evaluare permanenta a fiecarui studiu la intervale potrivite in functie de gradul de risc existent pentru subiectii umani, dar cel putin o data pe an.
    Art. 23
    CE poate sa ceara mai multe informatii decat principiile generale cuprinse in art. 73, daca CE considera ca informatiile suplimentare ar contribui la imbunatatirea intelegerii situatiei privind protectia, drepturile, siguranta si/sau confortul subiectilor.
    Art. 24
    In cazul organizarii unui studiu fara beneficiu terapeutic care se desfasoara pe baza consimtamantului unui reprezentant acceptat legal al subiectului (a se vedea art. 75 si art. 77), CE trebuie sa impuna ca protocolul propus si/sau alte documente sa abordeze adecvat problemele de etica relevante si sa corespunda cerintelor legale pentru astfel de studii.
    Art. 25
    In cazul in care protocolul prevede ca nu se poate obtine consimtamantul prealabil al subiectului sau al reprezentantului sau legal acceptat, exprimat in cunostinta de cauza (a se vedea art. 78), CE trebuie sa se asigure ca protocolul propus si/sau alte documente abordeaza in mod adecvat problemele de etica relevante si corespund cerintelor legale pentru astfel de studii (de ex. situatii de urgenta).
    Art. 26
    CE trebuie sa verifice atat valoarea cat si metoda de plata a subiectilor pentru a se asigura ca nu exista nici metode coercitive si nici alte metode de influentare a subiectului; plata subiectilor trebuie sa se faca esalonat si nu in intregime la terminarea studiului.
    Art. 27
    CE trebuie sa se asigure ca informatiile privind plata subiectilor incluzand metodele, sumele si esalonarea platilor subiectilor studiului, sunt prezentate in formularele de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza sau alte informatii scrise prezentate subiectului; trebuie precizat modul in care va fi platit subiectul.

    IV.2. Structura, functii si mod de lucru
    Art. 28
    (1) CE trebuie sa fie alcatuita dintr-un numar adecvat de membri care, in ansamblu, sa aiba calificarea si experienta pentru a verifica si evalua aspectele stiintifice, medicale si etice pentru studiul propus.
    (2) Se recomanda ca o CE sa includa:
    a) cel putin cinci membri;
    b) cel putin un membru a carui activitate sa nu includa un domeniu stiintific;
    c) cel putin un membru care sa fie independent de institutia sau locul studiului.
    (3) Numai acei membri ai CE care sunt independenti de investigatorul si de sponsorul studiului trebuie sa voteze/sa-si exprime opinia privind studiul respectiv.
    (4) Trebuie pastrata o lista cu membrii CE si calificarea acestora.
    Art. 29
    CE trebuie sa-si desfasoare activitatea in concordanta cu procedurile de lucru scrise, trebuie sa pastreze inregistrari scrise privind activitatea ei si procesele-verbale ale intalnirilor si trebuie sa actioneze in concordanta cu Regulile de buna practica in studiul clinic si cu reglementarile legale in vigoare.
    Art. 30
    CE trebuie sa ia decizii la sedintele anuntate la care au participat cel putin numarul de membri care pot reprezenta un cvorum, in conformitate cu conditiile stipulate in procedurile standard de operare scrise.
    Art. 31
    Numai membrii CE care participa la aprecieri si discutii trebuie sa-si exprime opinia/voteze/sau sa aprobe studiul.
    Art. 32
    Investigatorul poate prezenta informatii despre oricare din aspectele studiului dar nu trebuie sa participe la dezbaterile CE sau la votul/opinia CE.
    Art. 33
    CE poate invita pentru consultari specialisti din diverse domenii privind subiectul discutat.

    IV.3. Proceduri
    Art. 34
    CE trebuie sa stabileasca, sa documenteze in scris si sa respecte procedurile sale de lucru care trebuie sa se refere la urmatoarele aspecte:
    a) precizarea membrilor comisiei (numele si calificarea acestora) si autoritatea sub care este instituita;
    b) programarea, instiintarea membrilor sai si desfasurarea sedintelor;
    c) verificarea initiala si verificarile de supraveghere a desfasurarii studiului;
    d) precizarea frecventei controalelor pentru supraveghere in cursul studiului in functie de problematica acestuia;
    e) emiterea, in conformitate cu reglementarile in vigoare, a raportului de verificare rapida si a aprobarii scrise/opiniei favorabile, pentru modificari minore in studiul aflat in desfasurare care are deja aprobarea CE;
    f) precizarea ca nu trebuie admisa includerea in studiu a nici unui subiect inainte de emiterea de catre CE a aprobarii scrise/opiniei favorabile pentru studiul respectiv;
    g) precizarea ca nu trebuie facute abateri de la protocol sau modificari ale acestuia inainte de obtinerea aprobarii scrise/opiniei favorabile pentru un amendament potrivit, cu exceptia situatiilor in care trebuie eliminat imediat riscul pentru subiecti sau cand modificarile se refera numai la aspecte logistice sau administrative ale studiului (de ex. schimbarea monitorului, a numarului de telefon);
    h) precizarea ca investigatorul trebuie sa raporteze prompt CE:
    - abaterile de la protocol sau modificarile acestuia efectuate pentru eliminarea riscului imediat pentru subiectii studiului (a se vedea art. 34, litera g), art. 54 si 56);
    - modificarile care cresc riscul subiectilor si/sau afecteaza semnificativ desfasurarea studiului (a se vedea art. 87);
    - informatiile noi despre posibile influente nefavorabile asupra sigurantei subiectilor sau desfasurarii studiului.
    i) asigurarea ca CE informeaza prompt in scris investigatorul/institutia cu privire la:
    - decizia/opinia sa privind studiul;
    - motivele pentru decizia sa;
    - procedurile folosite pentru revenirea asupra acestor decizii.

    IV.4. Inregistrari
    Art. 35
    CE trebuie sa pastreze toate inregistrarile relevante (de ex. proceduri scrise, listele membrilor, listele privind ocupatia/apartenenta membrilor, documentele depuse, procesele-verbale ale sedintelor si corespondenta) pentru o perioada de cel putin 3 ani dupa terminarea studiului si sa le prezinte la cererea Agentiei Nationale a Medicamentului.
    Art. 36
    CE poate fi solicitata de catre investigator, sponsor sau a Agentiei Nationale a Medicamentului sa prezinte procedurile scrise si lista membrilor sai.

    CAP. 5
    Investigatorul

    V.I. Calificarile si conventiile investigatorului
    Art. 37
    Investigatorul/investigatorii trebuie sa fie calificat/calificati prin educatie, instruiri si experienta, pentru a-si asuma responsabilitatea pentru conducerea studiului, trebuie sa intruneasca toate calificarile precizate prin reglementarile in domeniu si trebuie sa dovedeasca aceste calificari prin curriculum vitae actualizat si/sau documentatia relevanta ceruta de sponsor, CE si/sau Agentia Nationala a Medicamentului.
    Art. 38
    Investigatorul trebuie sa fie obisnuit cu modul de folosire al produsului investigat, asa cum este descris in protocol, in brosura investigatorului, in informatiile produsului si in alte surse de informatii prezentate de sponsor.
    Art. 39
    Investigatorul trebuie sa cunoasca, sa respecte Regulile de buna practica in studiul clinic si reglementarile legale in domeniu.
    Art. 40
    Investigatorul/institutia trebuie sa permita monitorizarea si auditarea efectuate de sponsor si inspectia Agentiei Nationale a Medicamentului.
    Art. 41
    Investigatorul trebuie sa pastreze o lista cu persoanele calificate carora investigatorul le-a delegat atributii semnificative privind studiul.

    V.2. Resursele adecvate
    Art. 42
    Investigatorul trebuie sa poata demonstra (de ex. prin date retrospective) ca poate recruta numarul necesar de subiecti corespunzatori studiului in perioada de recrutare stabilita.
    Art. 43
    Investigatorul trebuie sa aiba suficient timp pentru a desfasura si finaliza studiul in perioada de timp considerata necesara pentru aceasta.
    Art. 44
    Investigatorul trebuie sa aiba in echipa un numar adecvat de persoane calificate precum si aparatura si facilitatile necesare pentru intreaga durata prevazuta de desfasurare a studiului, pentru a se conduce corect si in siguranta studiul.
    Art. 45
    Investigatorul trebuie sa se asigure ca toate persoanele care participa la studiu sunt informate adecvat despre protocol, produsul investigat, precum si despre sarcinile si functiile lor in cadrul studiului.

    V.3. Supravegherea medicala a subiectilor studiului
    Art. 46
    Un medic calificat (sau dentist calificat, atunci cand este cazul), care este investigator sau subinvestigator intr-un studiu, trebuie sa fie responsabil pentru toate deciziile medicale privind studiul.
    Art. 47
    (1) In cursul participarii subiectului la studiu si in perioada care urmeaza, investigatorul/institutia trebuie sa asigure supravegherea medicala adecvata a subiectului pentru oricare evenimente adverse in legatura cu studiul, incluzand valori ale analizelor de laborator modificate semnificativ.
    (2) Investigatorul/institutia trebuie sa informeze subiectul despre ingrijirile medicale necesare datorate unor afectiuni intercurente constatate de investigator.
    Art. 48
    Este recomandabil ca investigatorul sa informeze medicul care ingrijeste de obicei pacientul, daca pacientul are medic, despre includerea acestuia in studiu, cu conditia obtinerii acceptului subiectului pentru aceasta informare.
    Art. 49
    Cu toate ca un subiect nu este obligat sa comunice motivul deciziei sale de a se retrage prematur din studiu, investigatorul trebuie sa faca efortul corespunzator pentru a afla acest motiv respectand intru totul drepturile subiectului.

    V.4. Comunicarea cu CE
    Art. 50
    Inainte de inceperea studiului, investigatorul/institutia trebuie sa posede aprobarea/opinia favorabila scrisa si cu precizarea datei de emitere pentru protocolul studiului, formularul pentru consimtamant exprimat in cunostinta de cauza, formularul actualizat de consimtamant, procedura de recrutare a subiectilor (de ex. prin anunturi) si orice informatie scrisa care va fi oferita subiectilor.
    Art. 51
    Investigatorul/institutia trebuie sa prezinte CE copia actualizata a brosurii investigatorului ca parte a solicitarii scrise facute de investigator/institutie catre CE; daca brosura investigatorului este actualizata in cursul studiului, investigatorul/institutia trebuie sa prezinte CE o copie a actualizarii brosurii investigatorului.
    Art. 52
    In cursul studiului, investigatorul/institutia trebuie sa prezinte CE toate documentele care constituie subiect de apreciere din partea acestuia.

    V.5. Respectarea protocolului
    Art. 53
    (1) Investigatorul/institutia trebuie sa desfasoare studiul cu respectarea protocolului aprobat de sponsor si de autoritatile competente si pentru care s-a obtinut aprobarea/opinia favorabila a CE.
    (2) Investigatorul/institutia si sponsorul trebuie sa semneze protocolul sau un contract alternativ pentru a confirma acordul partilor.
    Art. 54
    Investigatorul nu trebuie sa faca nici o abatere sau modificare de la protocol fara acordul sponsorului si inainte de a primi aprobarea/opinia favorabila a CE cu privire la amendament, cu exceptia situatiilor in care este necesara eliminarea imediata a riscurilor pentru subiecti sau cand modificarile implica numai aspecte de logistica sau administrative ale studiului (de ex. schimbarea monitorului sau a numarului de telefon).
    Art. 55
    Investigatorul sau persoana imputernicita de investigator trebuie sa documenteze si sa explice orice abatere de la protocolul aprobat.
    Art. 56
    Investigatorul poate efectua o abatere de la protocol sau o modificare a acestuia in scopul eliminarii riscului pentru subiecti, fara aprobarea prealabila a CE; cat de curand dupa producerea acestei abateri sau modificari, trebuie ca justificarea ei si, daca este cazul, amendamentul propus pentru protocol, sa fie depuse la:
    a) CE pentru verificare si pentru a se obtine aprobarea;
    b) la sponsor pentru acord;
    c) la Agentia Nationala a Medicamentului.

    V.6. Produsul/produsele investigat/investigate
    Art. 57
    Responsabilitatea pentru tinerea evidentei produsului/produselor investigat/investigate, la locul/locurile studiului apartine investigatorului/institutiei.
    Art. 58
    In cazul in care este prevazut, investigatorul/institutia trebuie sa investeasca un farmacist sau o alta persoana potrivita pentru aceasta sarcina, care sa fie sub supravegherea investigatorului/institutiei pentru o parte sau pentru toate obligatiile sale privind produsul/produsele investigat/investigate, la locul/locurile studiului.
    Art. 59
    (1) Investigatorul/institutia si/sau un farmacist sau alta persoana potrivita, care este numita de investigator/institutie, trebuie sa pastreze inregistrarea distributiei produsului la locul studiului, inventarul la locul respectiv, utilizarea produsului de catre fiecare subiect si returnarea produsului nefolosit sponsorului sau la alta destinatie daca aceasta a fost prevazuta; aceste inregistrari trebuie sa includa datele, cantitatile, numarul seriei, data expirarii (daca este cazul) si numerele de cod unic destinat produsului/produselor investigat/investigate si subiectilor studiului.
    (2) Investigatorii trebuie sa pastreze inregistrarile care sa dovedeasca in mod adecvat ca dozele precizate in protocol au fost administrate subiectilor si ca datele justifica intreaga cantitate de produs investigat primita de la sponsor.
    Art. 60
    Produsul investigat trebuie stocat conform precizarilor sponsorului (a se vedea art. 134 si art. 140) si in concordanta cu reglementarile legale in vigoare.
    Art. 61
    Investigatorul trebuie sa garanteze ca produsul investigat este folosit numai in concordanta cu protocolul aprobat.
    Art. 62
    Investigatorul sau persoana numita de investigator/institutie trebuie sa explice fiecarui subiect modul corect de utilizare a produsului/produselor investigat/investigate si trebuie sa controleze la intervale adecvate, in functie de studiu, daca fiecare subiect respecta exact instructiunile.

    V.7. Proceduri de randomizare si de dezvaluire a codului
    Art. 63
    Investigatorul trebuie sa urmareasca procedurile de randomizare, daca exista si sa garanteze ca dezvaluirea codului se face numai in concordanta cu protocolul; daca studiul este "orb", investigatorul trebuie sa argumenteze cu documente si sa explice sponsorului prompt orice dezvaluire prematura a codului produsului investigat (de ex. accidentala sau in cursul unui eveniment advers grav).

    V.8. Consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza al subiectilor studiului
    Art. 64
    (1) In obtinerea si inregistrarea consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza, investigatorul trebuie sa respecte reglementarile legale in vigoare, Regulile de buna practica in studiul clinic si principiile etice care isi au originea in Declaratia pentru drepturile omului de la Helsinki.
    (2) Inainte de inceperea studiului, investigatorul trebuie sa obtina aprobarea/opinia favorabila a CE exprimata in scris privind formularul pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza si oricare alte informatii transmise subiectilor.
    Art. 65
    (1) Formularul consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza, si alte informatii scrise destinate subiectilor trebuie reactualizate ori de cate ori sunt disponibile informatii noi care pot fi importante pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza al subiectului.
    (2) Orice revizuire a formularului de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza si a informatiilor scrise trebuie sa obtina aprobarea/opinia favorabila scrisa a CE inainte de a fi folosite.
    (3) Subiectul sau reprezentantul sau legal acceptat trebuie instiintati la timp daca apare vreo informatie care sa influenteze dorinta subiectului de a-si continua participarea la studiu; comunicarea acestei informatii trebuie sa fie consemnata intr-un document.
    Art. 66
    Nici investigatorul, nici echipa studiului nu trebuie sa constranga sau sa influenteze un subiect sa participe sau sa-si continue participarea la studiu.
    Art. 67
    Informatiile scrise sau verbale privind studiul, inclusiv formularul consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza, nu trebuie sa contina un limbaj care sa determine subiectul sau reprezentantul sau legal acceptat sa renunte sau sa para ca renunta la vreun drept legal sau din care sa rezulte ca institutia, sponsorul sau agentii lor sunt scutiti sau par a fi scutiti de raspundere in caz de neglijenta.
    Art. 68
    Investigatorul sau persoana numita de investigator, trebuie sa informeze complet subiectul sau daca acesta nu este capabil sa-si dea consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza, reprezentantul legal acceptat al subiectului, privind toate aspectele importante ale studiului, incluzand informarea scrisa si aprobarea/opinia favorabila a CE.
    Art. 69
    Limbajul folosit pentru informatiile despre studiu oferite in scris sau verbal, incluzand formularul pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza, trebuie sa fie atat ne-tehnic, cat si practic si trebuie sa fie inteligibil pentru subiect sau pentru reprezentantul legal acceptat al acestuia si pentru martorul impartial, atunci cand este cazul.
    Art. 70
    (1) Inainte de obtinerea consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza, investigatorul sau persoana numita de acesta, trebuie sa acorde subiectului sau reprezentantului sau legal acceptat timp suficient si ocazia de a se informa despre detalii privind studiul si de a decide participarea sau neparticiparea sa la studiu.
    (2) Toate intrebarile despre studiu trebuie sa primeasca raspunsuri astfel incat subiectul sau reprezentantul sau legal sa fie multumiti.
    Art. 71
    Inainte de participarea subiectului la studiu, formularul scris al consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza trebuie semnat si datat personal de subiect sau reprezentantul legal al acestuia si persoana care a efectuat informarea in cursul discutiei cu subiectul/reprezentantul legal.
    Art. 72
    (1) Daca un subiect/reprezentantul legal al acestuia nu este capabil sa citeasca, un martor impartial trebuie sa fie prezent la discutia in cursul careia se face informarea.
    (2) Dupa ce formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza si toate celelalte informatii scrise destinate subiectului sunt citite si explicate subiectului sau reprezentantului sau legal si dupa ce subiectul sau reprezentantul sau legal isi exprima verbal consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza al subiectului la studiu, el semneaza si scrie personal data pe formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza daca este capabil sa faca aceasta, de asemenea, martorul trebuie sa semneze si sa scrie personal data pe formularul respectiv.
    (3) Prin semnarea formularului de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza, martorul atesta ca informatia din formularul de consimtamant si toate celelalte informatii au fost corect explicate subiectului/reprezentantului legal si intelese de acesta si ca subiectul/reprezentantul legal al subiectului si-a exprimat liber consimtamantul de participare la studiu.
    Art. 73
    Atat discutia pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza cat si formularul scris pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza si toate celelalte informatii scrise prezentate subiectului trebuie sa includa explicarea urmatoarelor:
    a) ca studiul constituie o cercetare;
    b) obiectivul studiului;
    c) tratamentul in cursul studiului si posibilitatea de randomizare a fiecarui tratament;
    d) procedurile de studiu care trebuie respectate, inclusiv toate procedurile invazive;
    e) responsabilitatile subiectului;
    f) acele aspecte ale studiului care sunt experimentale;
    g) riscurile previzibile sau inconvenientele pentru subiecti si cand este cazul pentru embrion, fat, nou-nascut, sugar;
    h) beneficiile prevazute; cand nu se intentioneaza asigurarea unor beneficii pentru subiect acesta trebuie atentionat asupra acestui aspect;
    i) alternativele de proceduri sau de desfasurare a tratamentului care pot fi folosite pentru subiect si riscurile si beneficiile lor potentiale;
    j) compensarea si/sau tratamentul disponibile pentru subiect in eventualitatea unei afectari in legatura cu studiul;
    k) esalonarea recompensei prevazute, daca exista, pentru subiectul care participa la studiu;
    l) cheltuiala prevazuta, daca exista, pentru participarea subiectului la studiu;
    m) ca participarea subiectului la studiu este voluntara si ca subiectul poate refuza sa participe la studiu sau poate sa se retraga in orice moment, fara a suferi repercusiuni sau sa piarda beneficiile cu care este investit;
    n) ca monitorul/monitorii, auditorul/auditorii, CE si Agentia Nationala a Medicamentului vor avea garantat accesul direct la inregistrarile medicale originale ale subiectului pentru verificarea procedurilor in studiul clinic si/sau datelor, fara a viola confidentialitatea subiectului, cu respectarea legislatiei in vigoare si a reglementarilor si ca prin semnarea formularului scris de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza, subiectul sau reprezentantul sau legal autorizeaza acest acces;
    o) ca inregistrarile care identifica subiectul vor fi pastrate confidential si ca, in conformitate cu legislatia/reglementarile in vigoare, nu sunt facute cunoscute public; daca rezultatele studiului sunt publicate, identitatea subiectului va ramane confidentiala;
    p) ca subiectul sau reprezentantul sau legal va fi informat la timp daca apare vreo informatie care sa fie importanta pentru decizia acestuia de a continua participarea la studiu;
    q) persoana/persoanele cu care trebuie luata legatura pentru alte informatii privind studiul si drepturile subiectului studiului si cine trebuie anuntat in cazul unui eveniment legat de afectarea subiectului, in legatura cu studiul;
    r) circumstantele prevazute si/sau motivele pentru care participarea subiectului poate fi oprita;
    s) estimarea duratei participarii subiectului la studiu;
    t) aprecierea numarului aproximativ de subiecti inclusi in studiu.
    Art. 74
    (1) Inainte de a participa la studiu, subiectul sau reprezentantul legal al acestuia trebuie sa primeasca o copie a formularului de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza, semnat si datat si oricare alta informatie predata subiectilor.
    (2) In cursul participarii subiectului la studiu, subiectul sau reprezentantul sau legal trebuie sa primeasca o copie semnata si datata a formularului de consimtamant actualizat si o copie a fiecarui amendament al informatiilor scrise date subiectilor.
    Art. 75
    Cand studiul clinic cu sau fara beneficiu terapeutic include subiecti care pot fi inrolati in studiu numai pe baza consimtamantului reprezentantului legal al subiectului (de ex. minori sau bolnavi cu dementa grava), subiectul trebuie sa fie informat despre studiu cu notiuni compatibile cu capacitatea acestuia de intelegere si, daca este capabil si subiectul trebuie sa semneze si sa scrie personal data pe formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza.
    Art. 76
    Exceptand cele prevazute la art. 77, un studiu fara beneficiu terapeutic (un studiu in care nu se anticipeaza un beneficiu pentru subiect), trebuie desfasurat pe subiecti care-si exprima personal consimtamantul si care semneaza si scriu data pe formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza.
    Art. 77
    (1) Studiile fara beneficiu terapeutic pot fi desfasurate cu includerea subiectilor pentru care consimtamantul a fost obtinut de la reprezentantii legali ai acestora cand sunt indeplinite urmatoarele conditii:
    a) obiectivele studiului nu pot fi realizate prin metode de cercetare incluzand subiecti care-si pot exprima personal consimtamantul;
    b) riscul previzibil pentru subiecti este redus;
    c) impactul negativ asupra confortului subiectului este redus la minimum posibil;
    d) studiul nu contravine legislatiei in vigoare;
    e) aprobarea/opinia pozitiva a CE este data in special pentru includerea unor astfel de subiecti si aprobarea/opinia pozitiva acopera acest aspect.
    (2) Astfel de studii, in afara unor exceptii justificate, trebuie desfasurate cu pacienti avand afectiuni sau care sunt in situatii pentru care este prevazut produsul.
    (3) In aceste studii subiectii trebuie monitorizati cu atentie si trebuie exclusi daca, aparent, sunt mai afectati.
    Art. 78
    (1) In situatii de urgenta, cand nu poate fi obtinut consimtamantul prealabil al subiectului exprimat in cunostinta de cauza, trebuie cerut consimtamantul reprezentantului sau legal, daca este prezent.
    (2) Daca nu poate fi obtinut in prealabil consimtamantul subiectului si nici nu este prezent reprezentantul legal al acestuia, includerea subiectului in studiu necesita respectarea masurilor descrise in protocol si/sau in alte acte pentru care s-a obtinut aprobarea/opinia favorabila a CE, pentru protectia drepturilor, sigurantei si confortului subiectului si pentru a asigura respectarea reglementarilor legale in vigoare.
    (3) Subiectul sau reprezentantul legal al acestuia trebuie sa fie informati despre studiu cat mai curand posibil si trebuie obtinut consimtamantul de a continua studiul sau alt consimtamant daca este adecvat (a se vedea art. 73).

    V.9. Inregistrarea si raportarea
    Art. 79
    Investigatorul trebuie sa asigure ca datele pe care le trimite sponsorului in formularul de raportare a cazului ca si in toate rapoartele necesare sunt corecte, complete, inteligibile si transmise la timp.
    Art. 80
    Datele raportate prin formularul de raportare a cazului, care rezulta din documentele sursa, trebuie sa fie in conformitate cu documentele sursa, iar daca exista diferente, acestea trebuie explicate.
    Art. 81
    (1) Orice schimbare sau corectie a formularului de raportare a cazului trebuie datata, iscalita si explicata (daca este necesar) si nu trebuie sa mascheze inregistrarea originala (de ex. trebuie pastrate datele de la auditul studiului); aceasta procedura se aplica atat pentru modificarile sau corectiile scrise cat si pentru cele electronice (a se vedea art. 153).
    (2) Sponsorul trebuie sa dea investigatorilor si/sau reprezentantilor numiti ai investigatorilor un ghid privind efectuarea acestor corectii.
    (3) Sponsorii trebuie sa aiba proceduri scrise prin care sa garanteze ca modificarile sau corectiile din formularul de raportare a cazului facute de reprezentantul numit al sponsorului sunt documentate, necesare si sunt sustinute si de investigator.
    (4) Investigatorul trebuie sa pastreze inregistrarile modificarilor si corectiilor.
    Art. 82
    (1) Investigatorul/institutia trebuie sa mentina documentele studiului asa cum se precizeaza in documentele esentiale pentru desfasurarea unui studiu clinic (a se vedea Capitolul IX "Documentele esentiale pentru desfasurarea unui studiu clinic") si in reglementarile legale in vigoare.
    (2) Investigatorul/institutia trebuie sa ia masuri pentru a preveni distrugerea accidentala sau prematura a acestor documente.
    Art. 83
    (1) Documentele esentiale trebuie pastrate cel putin 7 ani dupa obtinerea primei autorizatii de punere pe piata a produsului, dar nu mai mult de 15 ani de la inchiderea oficiala a studiului pentru produsul investigat.
    (2) Aceste documente trebuie mentinute pentru o perioada mai lunga daca aceasta este impusa printr-o intelegere cu sponsorul.
    (3) Este responsabilitatea sponsorului sa informeze investigatorul/institutia privind durata de pastrare a acestor documente (a se vedea art. 118).
    Art. 84
    Aspectele financiare ale studiului trebuie documentate conform intelegerii dintre sponsor si investigator/institutie.
    Art. 85
    La solicitarea monitorului, auditorului, CE sau Agentiei Nationale a Medicamentului, investigatorul/institutia trebuie sa puna la dispozitie pentru acces direct toate inregistrarile cerute cu privire la studiu.

    V.10. Rapoartele de desfasurare a studiului
    Art. 86
    Investigatorul trebuie sa prezinte CE un raport privind situatia studiului, anual sau mai frecvent daca este cerut de CE.
    Art. 87
    Investigatorul trebuie sa prezinte prompt sponsorului, CE (a se vedea art. 34, litera h) si, cand este prevazut, si institutiei, un rezumat scris al etapei studiului si informari privind orice modificare semnificativa care afecteaza desfasurarea studiului si/sau creste riscul subiectilor.

    V.11. Raportarea privind siguranta
    Art. 88
    (1) Toate evenimentele adverse grave trebuie raportate imediat sponsorului exceptand acele evenimente adverse grave pentru care protocolul sau alt document (de ex. brosura investigatorului) precizeaza ca nu este necesara raportarea imediata; raportarea imediata trebuie sa fie urmata prompt de un raport scris detaliat; raportarea imediata si cele care le urmeaza trebuie sa identifice subiectul in special prin numarul unic de cod dat subiectului in studiu si mai putin prin numele lui, numarul de identificare personal si/sau adresa.
    (2) Investigatorul trebuie sa respecte, de asemenea, reglementarile in vigoare privind raportarea reactiilor adverse grave si neasteptate catre Agentia Nationala a Medicamentului si CE.
    Art. 89
    Evenimentele adverse si/sau rezultatele anormale de laborator precizate prin protocol ca prezinta un risc pentru evaluarea sigurantei trebuie sa fie raportate sponsorului in concordanta cu cerintele de raportare si in perioada de timp precizata de sponsor prin protocol.
    Art. 90
    In cazul in care se raporteaza decese, investigatorul trebuie sa transmita informatii suplimentare sponsorului si CE impreuna cu o serie de informatii aditionale care se impun (de ex. raportul autopsiei si raportul medical final).

    V.12. Inchiderea prematura a studiului sau suspendarea studiului
    Art. 91
    Daca studiul este inchis prematur sau suspendat dintr-un anumit motiv, investigatorul/institutia trebuie sa informeze cu promptitudine subiectii studiului, trebuie sa asigure terapia potrivita si sa supravegheze ulterior subiectii si trebuie sa informeze autoritatile competente cand acest lucru este prevazut in reglementarile in vigoare.
    Art. 92
    Daca investigatorul inchide sau suspenda studiul fara acordul prealabil al sponsorului, investigatorul trebuie sa informeze institutia, unde este cazul, iar investigatorul/institutia trebuie sa informeze prompt sponsorul si CE si trebuie sa predea sponsorului si CE o explicatie scrisa detaliata privind inchiderea sau suspendarea respectiva.
    Art. 93
    Daca sponsorul inchide sau suspenda studiul (a se vedea art. 100, alin. (1)), investigatorul trebuie sa informeze prompt institutia, cand este cazul, si investigatorul/institutia trebuie sa informeze prompt CE si sa prezinte CE o explicatie scrisa detaliata privind inchiderea sau suspendarea respectiva.
    Art. 94
    Daca CE inchide sau suspenda aprobarea/opinia pozitiva privind studiul (a se vedea art. 20 si art. 34, litera i), investigatorul trebuie sa informeze institutia, cand este cazul si investigatorul/institutia trebuie sa informeze prompt sponsorul si sa-i prezinte acestuia in scris explicatii detaliate privind inchiderea sau suspendarea studiului.

    V.13. Raportul final al investigatorului
    Art. 95
    Dupa efectuarea studiului, daca este cazul, investigatorul trebuie sa informeze institutia; investigatorul/institutia trebuie sa predea CE un rezumat al rezultatelor studiului si Agentiei Nationale a Medicamentului raportul cerut de aceasta.

    CAP. 6
    Sponsorul

    VI.1. Asigurarea calitatii si controlul calitatii
    Art. 96
    Sponsorul este responsabil de implementarea si mentinerea sistemului de asigurare si control al calitatii, bazate pe proceduri standard de operare scrise care sa garanteze ca desfasurarea studiilor, obtinerea datelor, inregistrarea si raportarea lor se face in deplina concordanta cu protocolul, Regulile pentru buna practica in studiul clinic si cu reglementarile legale in vigoare.
    Art. 97
    Sponsorul este responsabil pentru garantarea aprobarii de catre toate partile interesate a accesului direct la toate locurile studiului, date/documente sursa si rapoarte in scopul monitorizarii si auditarii de catre sponsor si a inspectiei de catre autoritatile competente locale sau straine.
    Art. 98
    Controlul calitatii trebuie sa fie practicat in fiecare etapa de manipulare a datelor pentru a asigura ca toate datele sunt corecte si au fost procesate corect.
    Art. 99
    Acordurile sponsorului cu investigatorul si cu alte parti implicate in studiul clinic, trebuie sa fie facute in scris, ca o parte din protocol sau ca o intelegere separata.

    VI.2. Organizatia de cercetare prin contract (OCC)
    Art. 100
    (1) Un sponsor poate sa transfere oricare sau toate indatoririle si functiile sale unei OCC, dar responsabilitatea finala pentru calitatea si integritatea datelor studiului ii revine totdeauna sponsorului.
    (2) OCC trebuie sa implementeze sistemul de asigurare a calitatii si de control al calitatii.
    Art. 101
    Orice indatorire legata de studiu si orice functie care este transferata OCC si asumata de aceasta trebuie precizata in scris.
    Art. 102
    Orice indatorire legata de studiu si functie transferata nespecific si neasumata de OCC ramane ca fiind a sponsorului.
    Art. 103
    Toate referirile la sponsor cuprinse de acest document sunt aplicabile si OCC in cazul in care OCC si-a asumat in studiu indatoriri si functii care ar fi apartinut sponsorului.

    VI.3. Expertiza medicala
    Art. 104
    Sponsorul trebuie sa numeasca personal medical calificat care va fi gata pregatit sa raspunda problemelor si intrebarilor medicale privind studiul; daca este necesar, in acest scop pot fi numiti consultanti din afara.

    VI.4. Proiectarea studiului
    Art. 105
    Sponsorul trebuie sa foloseasca persoane calificate (de ex. biostatisticieni, specialisti in farmacologie clinica si alti medici) daca este cazul, in cursul tuturor etapelor studiului, de la proiectarea protocolului, a fisei de raportare a cazului si planificarea analizelor, pana la analizarea si pregatirea rapoartelor intermediare si finale.
    Art. 106
    Pentru mai multe informatii: a se vedea Capitolul VII "Protocolul studiului clinic si amendamentele la protocol" si Ghidul privind structura si continutul rapoartelor de studiu clinic.

    VI.5. Organizarea studiului, manevrarea datelor si pastrarea inregistrarilor
    Art. 107
    Sponsorul trebuie sa foloseasca persoane calificate corespunzator pentru a supraveghea desfasurarea de ansamblu a studiului, pentru manevrarea datelor, verificarea acestora, efectuarea analizelor statistice si pregatirea rapoartelor studiului.
    Art. 108
    Sponsorul poate stabili o "Comisie independenta pentru monitorizarea datelor", care sa evalueze desfasurarea studiului, inclusiv a datelor privind siguranta si sa aprecieze obiectivele finale critice de eficacitate la diferite intervale si sa recomande sponsorului continuarea, modificarea sau inchiderea studiului; comisia independenta pentru monitorizarea datelor trebuie sa aiba proceduri standard de operare si sa mentina inregistrari scrise ale tuturor sedintelor.
    Art. 109
    In cazul folosirii sistemelor electronice de manevrare a datelor studiului si/sau de extragere electronica a acestora, sponsorul trebuie sa indeplineasca urmatoarele cerinte:
    a) sa asigure si sa dovedeasca cu documente ca sistemele electronice de procesare a datelor corespund conditiilor stabilite de sponsor pentru functionarea corespunzatoare dorita, completa, sigura si exacta (de ex. validarea);
    b) sa pastreze procedurile standard de operare pentru aceste sisteme;
    c) sa asigure ca sistemele sunt proiectate astfel incat modificarile datelor sa fie documentate si sa nu fie sterse datele deja introduse (de ex. se mentine un audit al studiului, datele studiului, editarea studiului);
    d) sa pastreze un sistem de securitate care sa previna accesul neautorizat la date;
    e) sa pastreze o lista a persoanelor care sunt autorizate sa faca modificari ale datelor (art. 53 - 56 si art. 81);
    f) sa pastreze o copie (inregistrata) adecvata a datelor;
    g) sa protejeze procedeul "orb", daca exista (de ex. mentinerea procedeului "orb" in timpul introducerii datelor si procesarii lor).
    Art. 110
    Daca datele sunt transformate in cursul procesarii, trebuie intotdeauna sa fie posibil sa se compare datele originale si observatiile cu datele procesate.
    Art. 111
    Sponsorul trebuie sa foloseasca un cod de identificare al subiectului fara ambiguitati care sa permita identificarea tuturor datelor raportate pentru fiecare subiect.
    Art. 112
    Sponsorul sau alti proprietari ai datelor trebuie sa pastreze toate documentele esentiale, specifice despre studiu care apartin sponsorului (a se vedea Capitolul IX "Documentele esentiale in desfasurarea studiului clinic").
    Art. 113
    Sponsorul trebuie sa pastreze toate documentele esentiale specifice pentru sponsor in conformitate cu reglementarile legale in vigoare din tara/tarile in care produsul este aprobat si/sau in tara in care sponsorul intentioneaza sa-l propuna pentru aprobare.
    Art. 114
    Daca sponsorul intrerupe desfasurarea studiului clinic pentru un produs investigat (de ex. pentru una sau toate indicatiile, caile de administrare sau formele dozate), sponsorul trebuie sa pastreze toate documentele esentiale specifice timp de cel putin 2 ani de la intreruperea oficiala sau in conformitate cu prevederile legale in vigoare.
    Art. 115
    Daca sponsorul intrerupe desfasurarea studiului pentru un produs investigat, sponsorul trebuie sa instiinteze toti investigatorii/institutiile care participa la studiu si toate autoritatile competente.
    Art. 116
    Orice transfer al proprietatii datelor trebuie sa fie raportat autoritatilor corespunzatoare asa cum impun reglementarile legale in domeniu.
    Art. 117
    Documentele esentiale specifice pentru sponsor trebuie pastrate cel putin 15 ani de la inchiderea oficiala a studiului pentru produsul respectiv investigat.
    Art. 118
    Sponsorul trebuie sa informeze in scris investigatorul/institutia despre modul de pastrare a inregistrarilor si trebuie sa instiinteze in scris investigatorul/institutia cand nu mai este necesara pastrarea inregistrarilor privind studiul respectiv.

    VI.6. Selectia investigatorului
    Art. 119
    (1) Sponsorul este responsabil pentru selectarea investigatorului/institutiei.
    (2) Fiecare investigator trebuie sa fie calificat prin instruire si experienta si trebuie sa posede resurse adecvate (a se vedea art. 37 - 45) pentru a desfasura studiul pentru care este selectat ca investigator.
    (3) Daca se organizeaza o Comisie de coordonare si/sau se selecteaza un investigator coordonator care sa lucreze pentru studii multicentrice, organizarea acestora si/sau selectia respectiva constituie responsabilitatea sponsorului.
    Art. 120
    Inainte de a incheia o intelegere cu un investigator/institutie pentru desfasurarea unui studiu, sponsorul trebuie sa furnizeze investigatorului/institutiei protocolul si brosura investigatorului actualizata si trebuie sa acorde investigatorului/institutiei suficient timp pentru a aprecia protocolul si informatiile furnizate.
    Art. 121
    (1) Sponsorul trebuie sa obtina acceptul investigatorului/institutiei referitor la:
    a) desfasurarea studiului in concordanta cu Regulile de buna practica in studiul clinic, cu reglementarile legale in domeniu (a se vedea art. 39) si cu protocolul sponsorului pentru care s-a primit aprobarea de la CE (a se vedea art. 53);
    b) respectarea procedurilor de inregistrare/raportare a datelor;
    c) permiterea monitorizarii, auditului si inspectiei (a se vedea art. 40);
    d) pastrarea datelor esentiale referitoare la studiu pana cand sponsorul informeaza investigatorul/institutia ca nu mai este necesara pastrarea acestor documente (a se vedea art. 82 si art. 118).
    (2) Sponsorul si investigatorul/institutia trebuie sa semneze protocolul sau un document alternativ care sa confirme acest accept.

    VI.7. Repartizarea responsabilitatilor
    Art. 122
    Inainte de inceperea studiului sponsorul trebuie sa defineasca, sa stabileasca si sa repartizeze toate sarcinile si functiile in cadrul studiului.

    VI.8. Compensarea subiectilor si a investigatorilor
    Art. 123
    Daca este prevazut in reglementarile in vigoare, sponsorul trebuie sa prezinte asigurarea sau sa garanteze despagubirea (in domeniul legal si financiar) pentru investigator/institutie fata de revendicarile aparute din studiu, cu exceptia celor datorate unor greseli in activitate si/sau neglijenta.
    Art. 124
    Masurile sponsorului si procedurile folosite trebuie sa se refere la costul tratamentului subiectilor studiului in cazul unor afectiuni care sunt in legatura cu studiul, in concordanta cu reglementarile legale in domeniu.
    Art. 125
    Cand subiectii studiului primesc compensatii, metoda si modul de compensare trebuie sa fie in concordanta cu reglementarile legale in domeniu.

    VI.9. Aspectele financiare
    Art. 126
    Aspectele financiare ale studiului trebuie inscrise intr-un document care cuprinde acordul intre sponsor si investigator/institutie.

    VI.10. Instiintarea/solicitarea adresata autoritatii competente
    Art. 127
    (1) Inainte de initierea studiului clinic, sponsorul (sau sponsorul impreuna cu investigatorul daca este prevazut in reglementarile in vigoare) trebuie sa trimita autoritatii competente cererea adecvata pentru evaluare, acceptare si/sau permitere (conform prevederilor legislatiei in domeniu) pentru inceperea studiului.
    (2) Orice instiintare/solicitare trebuie datata si sa contina suficiente date pentru identificarea protocolului.

    VI.11. Confirmarea verificarii de catre CE
    Art. 128
    Sponsorul trebuie sa obtina de la investigator/institutie:
    a) numele si adresa CE cu care lucreaza investigatorul/institutia;
    b) o declaratie obtinuta de la CE ca este organizata si lucreaza in conformitate cu Regulile de buna practica in studiul clinic, cu legislatia si reglementarile in domeniu;
    c) aprobarea/opinia favorabila emisa de CE si, daca este ceruta de sponsor, o copie dupa protocol, formularul pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza si oricare alte informatii scrise care trebuie furnizate subiectului, procedurile pentru recrutarea subiectilor si documente privind plata si compensarea oferita subiectilor si oricare document care poate fi cerut de CE.
    Art. 129
    In cazul in care CE conditioneaza aprobarea modificarii oricarui aspect al studiului, cum ar fi modificarea protocolului, formularului pentru consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza si oricare alta informatie scrisa pentru a fi prezentata subiectilor si/sau alte proceduri, sponsorul trebuie sa obtina de la investigator/institutie o copie a modificarilor facute si data aprobarii/opiniei favorabile emise de CE.
    Art. 130
    Sponsorul trebuie sa obtina de la investigator/institutie documentatia si datele oricaror reaprobari/reevaluari emise de CE cu opinie favorabila si a oricaror retrageri sau suspendari ale aprobarii/opiniei favorabile.

    VI.12. Informatii privind produsul investigat
    Art. 131
    Cand se planifica un studiu, sponsorul trebuie sa se asigure ca sunt disponibile suficiente date privind siguranta si eficacitatea produsului, rezultate din studii non-clinice si/sau studii clinice care sa sustina expunerea la calea de administrare, dozele si durata prevazute pentru populatia cuprinsa in studiu.
    Art. 132
    Sponsorul trebuie sa reactualizeze brosura investigatorului daca apar informatii noi semnificative (a se vedea Capitolul VIII "Brosura investigatorului").

    VI.13. Fabricarea, ambalarea, etichetarea si codificarea produsului investigat
    Art. 133
    (1) Sponsorul trebuie sa asigure ca produsul investigat (inclusiv produsul de referinta - martor - activ si placebo daca este cazul) este caracterizat ca fiind potrivit pentru stadiul de dezvoltare a produsului, este fabricat in concordanta cu Regulile de buna practica de fabricatie si este codificat si etichetat astfel incat sa protejeze "procedeul orb", daca este cazul.
    (2) Eticheta trebuie sa contina informatii in concordanta cu reglementarile legale in domeniu.
    Art. 134
    (1) Sponsorul trebuie sa determine pentru produsul investigat temperaturi acceptabile depozitare, conditiile de depozitare (de ex. protejat de lumina), perioada de depozitare, lichidele pentru reconstituire si procedurile pentru reconstituirea produsului si dispozitivele pentru perfuzarea produsului, daca exista.
    (2) Sponsorul trebuie sa informeze toate partile implicate (de ex. monitori, investigatori, farmacisti, responsabili pentru pastrare) despre aceste determinari.
    Art. 135
    Produsul investigat trebuie ambalat astfel incat sa se previna contaminarea sau deteriorarea inacceptabila a acestuia in cursul transportului sau a pastrarii.
    Art. 136
    In studii tip "orb", sistemul de codificare pentru produsul investigat trebuie sa includa procedeul care sa permita identificarea produsului in cazul unei urgente medicale, dar sa nu permita descifrarea nedetectabila a procedeului "orb".
    Art. 137
    Daca se fac modificari semnificative in formularea produsului investigat sau in cea a produsului de referinta in cursul desfasurarii studiului clinic, rezultatele oricaror studii aditionale privind produsul modificat (de ex. stabilitatea, viteza de dizolvare, biodisponibilitatea) necesare pentru a evalua daca acele schimbari ar putea modifica semnificativ profilul farmacocinetic al produsului, trebuie sa fie disponibile inainte de utilizarea noii formulari in studiile clinice.

    VI.14. Aprovizionarea cu produsul investigat si manevrarea acestuia
    Art. 138
    Sponsorul este responsabil de aprovizionarea investigatorului/institutiei cu produsul investigat.
    Art. 139
    Sponsorul nu trebuie sa aprovizioneze un investigator/institutie cu produsul investigat inainte ca acesta sa obtina toata documentatia necesara (de ex. aprobarea CE si a Agentiei Nationale a Medicamentului).
    Art. 140
    (1) Sponsorul trebuie sa asigure ca procedurile scrise includ instructiuni pe care investigatorul/institutia trebuie sa le respecte in manevrarea si pastrarea produsului investigat in studiu si documentatia aferenta.
    (2) Procedurile trebuie adresate corect si primite in siguranta, pentru a se asigura manevrarea, stocarea, distributia, retragerea de la subiecti a produsului nefolosit si returnarea la sponsor a produsului investigat nefolosit (sau alte dispozitii alternative daca sunt autorizate de sponsor si sunt in concordanta cu reglementarile legale in domeniu).
    Art. 141
    Sponsorul are urmatoarele obligatii:
    a) sa asigure distribuirea la timp pentru investigator a produsului investigat;
    b) sa pastreze inregistrarile privind documentele de transport, primire, distribuire, returnare si distrugere a produsului investigat (Capitolul IX "Documentele esentiale pentru desfasurarea unui studiu clinic");
    c) sa mentina un sistem de retragere a produselor investigate si sa documenteze aceasta retragere (de ex. pentru retragerea produselor cu deficiente, returnarea dupa terminarea studiului, returnarea produselor expirate);
    d) sa mentina un sistem pentru gestionarea produsului investigat nefolosit si pentru documentarea modului de gestionare.
    Art. 142
    (1) Sponsorul trebuie:
    a) sa asigure ca produsul investigat este stabil pe intreaga perioada de valabilitate;
    b) sa pastreze cantitati suficiente de produs investigat folosit in studiu pentru a se putea reconfirma specificatiile acestuia daca aceasta reconfirmare ar fi necesara si sa pastreze inregistrarile analizelor si caracteristicilor seriilor respective de mostre.
    (2) Pentru a extinde termenul de valabilitate, trebuie pastrate mostre chiar daca analizele datelor studiului sunt complete sau asa cum impun reglementarile legale in vigoare, care se refera la prelungirea perioadei de pastrare.

    VI.15. Accesul la inregistrari
    Art. 143
    Sponsorul trebuie sa asigure ca este precizat in protocol sau in oricare intelegere scrisa ca investigatorul/institutia permite accesul direct la datele/documentele sursa pentru monitorizarea studiului, audit, verificarea de catre CE si inspectia Agentiei Nationale a Medicamentului.
    Art. 144
    Sponsorul trebuie sa verifice daca fiecare subiect a consimtit in scris, pentru accesul direct la inregistrarile medicale originale ale acestuia pentru monitorizarea studiului, auditul, verificarea CE si inspectia Agentiei Nationale a Medicamentului.

    VI.16. Informatii privind siguranta administrarii produsului
    Art. 145
    Sponsorul este responsabil pentru desfasurarea evaluarii sigurantei produsului investigat.
    Art. 146
    Sponsorul trebuie sa instiinteze prompt toate partile interesate investigatorul/institutia si autoritatile legale interesate in ceea ce priveste constatarile care pot afecta negativ siguranta subiectilor, pot influenta desfasurarea studiului sau pot modifica aprobarea CE privind continuarea studiului.

    VI.17. Raportarea reactiilor adverse
    Art. 147
    Sponsorul trebuie sa raporteze rapid investigatorului/institutiei, CE si Agentiei Nationale a Medicamentului toate reactiile adverse la medicament atat cele care sunt grave cat si cele care sunt neasteptate.
    Art. 148
    Rapiditatea raportarii trebuie sa fie in concordanta cu reglementarile legale in domeniu.
    Art. 149
    Sponsorul trebuie sa supuna atentiei Agentiei Nationale a Medicamentului toate actualizarile privind siguranta si rapoartele periodice.

    VI.18. Monitorizarea
    VI.18.1. Scopul
    Art. 150
    Scopul monitorizarii studiului este sa verifice daca:
    a) drepturile si confortul subiectilor sunt protejate;
    b) datele privind studiul care sunt raportate sunt exacte, complete si confirmabile prin documentele sursa;
    c) desfasurarea studiului este in concordanta cu protocolul/amendamentele aprobate in vigoare, cu Regulile de buna practica in studiul clinic si cu reglementarile legale in domeniu.

    VI.18.2. Selectia si calificarea monitorilor
    Art. 151
    Selectia si calificarea monitorilor se refera la urmatoarele aspecte:
    a) monitorii trebuie numiti de sponsor;
    b) monitorii trebuie instruiti corespunzator si trebuie sa aiba cunostinte stiintifice si/sau clinice necesare pentru a monitoriza in mod adecvat studiul; calificarea monitorului trebuie sa fie certificata prin documente;
    c) monitorii trebuie sa fie familiarizati cu produsul investigat, protocolul, formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza si oricare alta informatie scrisa furnizata subiectilor, procedurile standard de operare ale sponsorului, Regulile de buna practica in studiul clinic si reglementarile legale in domeniu.

    VI.18.3. Extinderea si felul monitorizarii
    Art. 152
    (1) Sponsorul trebuie sa asigure ca studiul este monitorizat adecvat.
    (2) El trebuie sa decida extinderea si felul monitorizarii potrivite pentru studiu.
    (3) Decizia asupra extinderii si felului monitorizarii trebuie sa se bazeze pe consideratii cum ar fi obiectivele, scopul, proiectul de organizare, complexitatea, tipul de procedeu "orb", marimea si obiectivele finale ale studiului.
    (4) In general, este necesara monitorizarea unui loc, inainte, in cursul si dupa studiu; totusi in circumstante exceptionale, sponsorul poate sa hotarasca daca o monitorizare centrala conjugata cu proceduri cum ar fi cursuri si sedinte pentru investigatori si ghiduri scrise extinse pot sa asigure desfasurarea adecvata a studiului in concordanta cu Regulile de buna practica in studiul clinic.
    (5) Poate fi acceptata ca metoda pentru selectia datelor care sa fie verificate, colectarea acestora controlata statistic.

    VI.18.4. Responsabilitatile monitorului
    Art. 153
    In concordanta cu cerintele sponsorului, monitorul trebuie sa asigure ca studiul se desfasoara si este documentat adecvat prin efectuarea la locul de desfasurare al studiului, a urmatoarelor activitati, atunci cand sunt necesare si relevante:
    a) actioneaza ca principala linie de comunicare intre sponsor si investigator;
    b) verifica daca investigatorul are calificarea adecvata si resurse (a se vedea Capitolul V "Investigatorul", V.1, V.2, V.4) si ca acestea raman adecvate in toata perioada studiului, ca facilitatile incluzand laboratoarele, echipamentele si echipa de lucru sunt adecvate desfasurarii corecte a studiului si in siguranta si raman adecvate pe intreaga perioada a studiului;
    c) verifica pentru produsul investigat urmatoarele:
    - daca sunt acceptabile conditiile si termenul de pastrare si daca au fost repartizate cantitati suficiente;
    - daca produsul investigat este distribuit numai subiectilor care au fost selectati sa-l primeasca si aceasta se face conform dozelor prevazute in protocol;
    - daca subiectilor li s-au predat instructiunile necesare pentru ca utilizarea, manevrarea, pastrarea si returnarea produsului investigat sa se faca corect;
    - daca primirea, folosirea si returnarea produsului investigat la locul studiului sunt controlate si documentate adecvat;
    - daca pastrarea produsului investigat nefolosit la locul studiului se face in conformitate cu reglementarile legale in domeniu si sunt in concordanta cu exigentele sponsorului;
    d) verifica daca investigatorul urmareste protocolul aprobat si toate amendamentele aprobate existente;
    e) verifica daca consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza a fost obtinut in scris de la fiecare subiect inainte de participarea acestuia la studiu;
    f) asigura ca investigatorul a primit brosura investigatorului actualizata, toate documentele si tot ce trebuie repartizat studiului pentru ca acesta sa se desfasoare corect si sa corespunda cu reglementarile legale in domeniu;
    g) asigura ca atat investigatorul cat si echipa acestuia de studiu sunt bine informati despre studiu;
    h) verifica daca investigatorul si echipa acestuia de studiu executa functii specifice in studiu, in concordanta cu protocolul si oricare intelegere scrisa intre sponsor si investigator/institutie si ca aceste functii nu sunt transferate unor persoane neautorizate;
    i) verifica daca investigatorul a inclus in studiu numai subiecti care au corespuns cerintelor de selectie;
    j) raporteaza evolutia in timp a recrutarii subiectilor;
    k) verifica daca documentele sursa sau alte inregistrari ale studiului sunt exacte, complete, actualizate si pastrate;
    l) verifica daca investigatorul a transmis toate rapoartele necesare, instiintarile, cererile si solicitarile si daca aceste documente sunt exacte, complete, intocmite la timp, lizibile, datate si identifica studiul;
    m) controleaza exactitatea si cuprinderea totala a consemnarilor din fisa de raportare a cazului, documentele sursa si alte inregistrari privind studiul clinic comparandu-le unele cu altele; monitorul trebuie sa verifice in mod deosebit urmatoarele:
    - daca datele cerute de protocol sunt raportate exact pe fisa de raportare a cazului si daca sunt conforme cu documentele sursa;
    - daca oricare modificare a dozei si/sau a terapiei este bine documentata pentru fiecare subiect al studiului;
    - daca evenimentele adverse aparute in cursul tratamentului, medicatia concomitenta si imbolnavirile intercurente sunt raportate pe fisa de raportare a cazului conform protocolului;
    - daca vizitele pe care subiectii nu le-au facut, testele si examinarile care nu au fost efectuate sunt clar raportate pe fisa de raportare a cazului;
    - daca toate retragerile sau eliminarile subiectilor inrolati in studiu sunt raportate si explicate pe fisa de raportare a cazului;
    n) informeaza investigatorul despre o eventuala eroare, omisiune sau neclaritate aparuta in fisa de raportare a cazului; monitorul trebuie sa asigure ca toate corectiile necesare, adaugirile sau stersaturile facute sunt datate si insotite de explicatii (daca este necesar) si initializate de investigator sau un membru al echipei investigatorului care este autorizat de investigator sa faca modificari in fisa de raportare a cazului; aceasta autorizare trebuie sa fie documentata;
    o) stabileste daca toate evenimentele adverse sunt adecvat raportate in perioade de timp impuse de Regulile de buna practica in studiul clinic, protocol, CE, sponsor si reglementarile legale in domeniu;
    p) stabileste daca investigatorul mentine documentele esentiale (a se vedea Capitolul IX "Documentele esentiale pentru desfasurarea studiului clinic");
    q) comunica abaterile investigatorului de la protocol, de la procedurile standard de operare, de la Regulile de buna practica in studiul clinic si de la reglementarile legale in domeniu si intreprinde actiuni adecvate destinate prevenirii repetarii abaterilor constatate.

    VI.18.5. Proceduri de monitorizare
    Art. 154
    Monitorul trebuie sa respecte procedurile standard de operare scrise, stabilite de sponsor ca si celelalte proceduri specificate de sponsor pentru monitorizarea unui anumit studiu.

    VI.18.6. Raportul monitorizarii
    Art. 155
    Monitorul trebuie sa prezinte sponsorului un raport scris dupa fiecare vizita la locul studiului sau dupa fiecare comunicare referitoare la studiu.
    Art. 156
    Rapoartele trebuie sa includa data, locul, numele monitorului si numele investigatorului sau al altei persoane de contact.
    Art. 157
    Rapoartele trebuie sa includa un rezumat a ceea ce a verificat monitorul si darea de seama a acestuia privind constatarile/faptele semnificative, deviatiile si deficientele, concluziile si masurile luate sau care trebuie sa fie luate si/sau masurile recomandate pentru a asigura respectarea in studiu a tuturor cerintelor.
    Art. 158
    Verificarea si urmarirea raportului de monitorizare de catre sponsor trebuie consemnata in documente de catre reprezentantul numit al sponsorului.

    VI.19. Auditul
    VI.19.1. Scopul
    Art. 159
    Scopul auditului sponsorului, care este independent si separat de monitorizarea de rutina sau de functiile controlului de calitate, trebuie sa fie evaluarea desfasurarii studiului si a respectarii protocolului, a procedurilor standard de operare, a Regulilor de buna practica in studiul clinic si a reglementarilor legale in domeniu.

    VI.19.2. Selectia si calificarea persoanelor care efectueaza auditul
    Art. 160
    Sponsorul trebuie sa numeasca pentru executarea auditului persoane care sunt independente de studiul/sistemul clinic.
    Art. 161
    Sponsorul trebuie sa asigure ca persoana care efectueaza auditul este calificata prin cursuri si instruire pentru a desfasura corect audituri; calificarea persoanei care efectueaza un audit trebuie sa fie documentata.

    VI.19.3. Proceduri de audit
    Art. 162
    Sponsorul trebuie sa asigure ca auditul studiului clinic/sistemului se desfasoara in concordanta cu procedurile scrise ale sponsorului, in ceea ce priveste: ce sa controleze, cum sa controleze, frecventa auditurilor, forma si continutul raportului privind auditul.
    Art. 163
    Planul de audit al sponsorului si procedurile de audit trebuie sa fie orientate in functie de importanta studiului care va fi transmis autoritatilor competente, numarul subiectilor inclusi in studiu, tipul si complexitatea studiului, gradul de risc pentru subiectii studiului si alte probleme care exista.
    Art. 164
    Observatiile si constatarile facute de persoana care efectueaza auditul trebuie consemnate in documente.
    Art. 165
    Pentru pastrarea independentei si valorii functiei auditului, in general, autoritatile competente nu trebuie sa ceara rapoartele de audit; autoritatile competente pot solicita accesul la un raport de audit in situatiile in care se evidentiaza existenta unei nerespectari grave a Regulilor de buna practica in studiul clinic sau in cadrul procedurilor legale.
    Art. 166
    Cand este prevazut prin reglementarile legale in domeniu, sponsorul trebuie sa prezinte un certificat de audit.

    VI.20. Abaterea de la complianta
    Art. 167
    Nerespectarea protocolului, a procedurilor standard de operare, a Regulilor de buna practica in studiul clinic si/sau a reglementarilor legale in domeniu de catre investigator/institutie sau de catre membri ai personalului sponsorului, trebuie sa determine prompt sponsorul sa ia masuri pentru a asigura complianta.
    Art. 168
    Daca prin monitorizare si/sau auditare se identifica abateri grave si/sau persistente din partea investigatorului/institutiei, sponsorul trebuie sa opreasca participarea institutiei/investigatorului la studiu; daca participarea unui investigator/institutie la un studiu este intrerupta datorita abaterilor, sponsorul trebuie sa informeze prompt autoritatile competente.

    VI.21. Inchiderea prematura a studiului sau suspendarea acestuia
    Art. 169
    (1) Daca studiul este inchis prematur sau este suspendat, sponsorul trebuie sa informeze prompt investigatorul/institutia si autoritatile competente despre inchiderea sau suspendarea si motivele inchiderii sau suspendarii.
    (2) CE trebuie de asemenea informata prompt despre motivele inchiderii sau suspendarii studiului, de catre sponsor sau de catre investigator/institutie, in conformitate cu reglementarile legale in domeniu.

    VI.22. Rapoartele studiului clinic
    Art. 170
    (1) Cand studiul este finalizat sau inchis prematur, sponsorul trebuie sa asigure ca rapoartele clinice sunt pregatite si prezentate autoritatilor competente in conformitate cu reglementarile legale in domeniu.
    (2) Sponsorul trebuie, de asemenea, sa asigure ca rapoartele studiului clinic cuprinse in cererile de autorizare de punere pe piata a produselor respecta prevederile legale in vigoare.

    VI.23. Studii multicentrice
    Art. 171
    Pentru studii multicentrice sponsorul trebuie sa se asigure ca:
    a) toti investigatorii desfasoara studiul cu respectarea stricta a protocolului acceptat de sponsor si de Agentia Nationala a Medicamentului si ca s-a obtinut aprobarea CE;
    b) formularul de raportare a cazului este destinat sa cuprinda datele prevazute in toate locurile studiului multicentric; acei investigatori care culeg date in plus, trebuie sa prezinte un formular de raportare a cazului suplimentar destinata sa cuprinda datele aditionale;
    c) responsabilitatile investigatorului coordonator si ale altor investigatori participanti sunt cuprinse in documente inainte de inceperea studiului;
    d) toti investigatorii au instructiuni scrise privind respectarea protocolului, pentru a se conforma unui sistem uniform de standarde pentru evaluarea constatarilor clinice si de laborator si pentru completarea formularului de raportare a cazului;
    e) este asigurata comunicarea intre investigatori.

    CAP. 7
    Protocolul studiului clinic si amendamentele la protocol

    Art. 172
    Continutul unui protocol pentru studiu clinic trebuie sa includa, in general, o serie de aspecte care sunt enumerate in cele ce urmeaza; totusi pot fi prezentate pe pagini separate ale protocolului unele informatii specifice locului sau adresate intr-o conventie separata iar unele din informatiile enumerate mai jos pot fi continute in alte documente de referinta ale protocolului, cum este brosura investigatorului.

    VII.1. Informatii generale
    Art. 173
    Informatiile generale pe care trebuie sa le contina un protocol sunt:
    a) titlul protocolului, numarul de identificare al protocolului si data; oricare amendament trebuie, de asemenea, sa poarte un numar si o data;
    b) numele si adresa sponsorului si monitorului (daca este altcineva decat sponsorul);
    c) numele si titlul persoanei/persoanelor autorizate de sponsor sa semneze protocolul si amendamentul/amendamentele acestuia;
    d) numele, titlul, adresa si numarul/numerele de telefon al/ale expertului medical (sau dentistului calificat, cand este cazul) al sponsorului pentru studiu;
    e) numele si titlul investigatorului/investigatorilor care este/sunt responsabil/responsabili pentru desfasurarea studiului si adresa si numarul de telefon de la locul/locurile studiului;
    f) numele, titlul, adresa si numarul/numerele de telefon al medicului calificat (sau dentistului calificat, cand este cazul), care este responsabil (daca exista altii decat investigatorul) pentru deciziile medicale la toate locurile de desfasurare a studiului;
    g) numele si adresa/adresele laboratorului/laboratoarelor clinic/clinice si/sau a altor departamente medicale si/sau tehnice si/sau institutii implicate in studiu.

    VII.2. Informatii de fond
    Art. 174
    Informatiile de fond pe care trebuie sa le contina protocolul sunt:
    a) numele si descrierea produsului/produselor investigat/investigate;
    b) un rezumat al constatarilor din studiile non-clinice care au o semnificatie clinica potentiala si din studiile clinice care sunt relevante pentru studiu;
    c) rezumatul riscurilor si beneficiilor potentiale, daca exista, pentru subiectii umani;
    d) descrierea si justificarea caii de administrare, a dozelor si modului de administrare si perioadei/perioadelor de tratament;
    e) o declaratie referitoare la faptul ca studiul se va desfasura in concordanta cu protocolul, Regulile de buna practica in studiul clinic si reglementarile legale in domeniu;
    f) descrierea populatiei care trebuie studiata;
    g) referirile la literatura si datele care sunt relevante pentru studiu si care prezinta informatii de baza pentru studiu.

    VII.3. Obiectivele si scopul studiului
    Art. 175
    Protocolul trebuie sa contina o descriere detaliata a obiectivelor si scopului studiului.

    VII.4. Proiectul studiului
    Art. 176
    (1) Integritatea stiintifica a studiului si credibilitatea datelor din studiu depind in special de proiectul studiului.
    (2) O descriere a proiectului studiului trebuie sa includa:
    a) o declarare a obiectivelor principale si secundare, daca exista, care trebuie apreciate in cursul studiului;
    b) o descriere a tipului/proiectului studiului care trebuie desfasurat (de ex. dublu orb, controlat cu placebo, planificat paralel) si o diagrama schematica a planului, procedurilor si etapelor;
    c) o descriere a masurilor luate pentru reducerea/evitarea erorilor incluzand:
    - randomizarea;
    - procedeul "orb".
    d) o descriere a tratamentului/tratamentelor in cursul studiului, a dozelor si modului de administrare a produselor investigate; de asemenea include descrierea formei dozate, ambalarea si etichetarea produsului investigat;
    e) estimarea duratei de participare a subiectului si o descriere a secventei si duratei tuturor etapelor studiului, incluzand si pe cele care urmeaza dupa aceasta, daca sunt prevazute;
    f) o descriere a "regulilor de oprire" sau "criteriilor de intrerupere" pentru un subiect, pentru partile studiului si pentru studiul in intregime;
    g) proceduri de gestionare a produsului/produselor investigat/investigate incluzand pe cel placebo sau de referinta, daca exista;
    h) pastrarea codurilor de randomizare a tratamentului din studiu si a procedurilor pentru dezvaluirea codurilor;
    i) identificarea oricarei informatii care trebuie inregistrata direct in formularul de raportare a cazului (de ex. nu inainte de inregistrarea scrisa sau electronica a datelor) si care trebuie sa fie considerate a fi date sursa.

    VII.5. Selectia si retragerea subiectilor
    Art. 177
    Selectia si retragerea subiectilor studiului se face tinand cont de urmatoarele:
    a) criterii de includere a subiectilor;
    b) criterii de excludere a subiectilor;
    c) criterii de retragere a subiectului (de ex. terminarea tratamentului cu produsul investigat/tratamentul studiat) si precizarea procedurilor:
    - cand si cum pot subiectii sa se retraga din studiul/tratamentul cu produsul investigat;
    - tipul si momentul colectarii datelor care trebuie obtinute pentru subiectii retrasi;
    - daca si cum vor fi inlocuiti subiectii;
    - urmarirea ulterioara a subiectilor retrasi din tratamentul cu produsul investigat/tratamentul studiat.

    VII.6. Tratamentul care se administreaza subiectilor
    Art. 178
    Informatiile referitoare la tratamentul care se administreaza subiectilor constau din:
    a) numele tuturor produselor, dozele, schema de administrare a dozelor, calea/modul de administrare si perioada de tratament, incluzand si perioada de urmarire ulterioara tratamentului, pentru fiecare tratament cu produs investigat/grup de tratament studiat/brat de tratament;
    b) medicatia/tratamentul permis (incluzand medicatia in caz de urgenta) si nepermis inainte si/sau in cursul studiului;
    c) proceduri de monitorizare a respectarii de catre subiect a conditiilor studiului.

    VII.7. Evaluarea eficacitatii
    Art. 179
    Evaluarea eficacitatii se bazeaza pe:
    a) precizarea parametrilor de eficacitate;
    b) metodele si momentul evaluarii, inregistrarii si analizarii parametrilor de eficacitate.

    VII.8. Evaluarea sigurantei
    Art. 180
    Evaluarea sigurantei se bazeaza pe:
    a) precizarea parametrilor de siguranta;
    b) metodele si momentul evaluarii, inregistrarii si analizarii parametrilor de siguranta;
    c) procedurile pentru obtinerea rapoartelor si pentru inregistrarea si raportarea evenimentelor adverse si a bolilor intercurente;
    d) modul si durata supravegherii subiectului dupa evenimentul advers.

    VII.9. Statistica
    Art. 181
    Informatiile statistice necesare sunt:
    a) o descriere a metodelor statistice folosite, incluzand momentul pentru fiecare analiza provizorie;
    b) numarul subiectilor planificati sa fie inclusi; in studii multicentrice trebuie precizat numarul prevazut de subiecti care sa fie inclusi in fiecare loc al studiului;
    c) argumentul pentru aprecierea cantitatii de mostre, incluzand consideratii (sau calcule) privind puterea studiului si justificarea clinica;
    d) nivelul de semnificatie care trebuie folosit;
    e) criterii pentru inchiderea studiului;
    f) procedura de gestionare a datelor omise, nefolosite sau falsificate;
    g) proceduri de raportare a fiecarei abateri de la planul statistic original (orice deviatie de la planul statistic original trebuie descrisa si justificata in protocol si/sau in raportul final, daca este cazul);
    h) selectia subiectilor care sa fie inclusi pentru analize (de ex. toti subiectii randomizati, toti subiectii care primesc anumite doze, toti subiectii potriviti, subiectii evaluati).

    VII.10. Accesul direct la documentele sursa
    Art. 182
    Sponsorul trebuie sa asigure ca este specificat in protocol sau in alte conventii scrise ca investigatorul/institutia trebuie sa permita controlul monitorului, auditul, verificarea de catre CE si inspectia Agentiei Nationale a Medicamentului, asigurand accesul direct la datele/documentele sursa.

    VII.11. Asigurarea calitatii si controlul calitatii
    Art. 183
    In protocol trebuie sa existe prevederi referitoare la asigurarea calitatii si la controlul calitatii.

    VII.12. Etica
    Art. 184
    In protocol trebuie sa fie descrise consideratiile etice referitoare la studiu.

    VII.13. Manevrarea datelor si pastrarea inregistrarilor
    Art. 185
    In protocol trebuie sa existe prevederi referitoare la manevrarea datelor si pastrarea inregistrarilor.

    VII.14. Finantarea si asigurarea
    Art. 186
    In protocol trebuie descrise finantarea si asigurarea, daca nu sunt prevazute intr-o conventie separata.

    VII.15. Politica privind publicarea
    Art. 187
    In protocol trebuie descrise masurile pentru publicare, daca nu au fost prevazute intr-o conventie separata.

    VII.16. Date suplimentare
    Art. 188
    In protocol pot sa fie prezentate date suplimentare, daca este cazul.

    CAP. 8
    Brosura investigatorului

    VIII.1. Introducere
    Art. 189
    (1) Brosura investigatorului este o compilare a unor date clinice si non-clinice despre produsul investigat care sunt relevante pentru studierea produsului pe subiecti umani.
    (2) Scopul ei este sa ofere investigatorului si altor persoane implicate in studiu informatii care sa favorizeze intelegerea de catre acestia a motivelor pentru respectarea multor aspecte cheie ale protocolului, cum ar fi dozele, intervalul/frecventa dozelor, modul de administrare si siguranta procedurilor de monitorizare.
    (3) Brosura investigatorului prezinta, de asemenea, explicatii care stau la baza managementului clinic pentru subiectii studiului in cursul studiului clinic; informatiile trebuie prezentate intr-o forma concisa, simpla, obiectiva, echilibrata si nepromotionala care sa faca capabil clinicianul sau potentialul investigator sa le inteleaga si sa-i permita acestuia o evaluare personala fara erori a raportului risc-beneficiu caracteristic studiului propus; din acest motiv la editarea unei brosuri a investigatorului trebuie sa participe persoane calificate in medicina, dar continutul brosurii investigatorului trebuie aprobat in cadrul disciplinelor care au generat datele prezentate.
    Art. 190
    (1) Prezentele Reguli de buna practica in studiul clinic prezinta informatiile minime care trebuie incluse in brosura investigatorului si prezinta sugestii pentru modul sau de redactare.
    (2) Este de asteptat ca tipul si volumul informatiilor disponibile sa varieze cu stadiul dezvoltarii produsului investigat.
    (3) Daca produsul investigat este autorizat de punere pe piata si farmacologia lui este bine-cunoscuta de medici, nu este necesara o brosura a investigatorului foarte dezvoltata; in acest caz poate fi folosita ca o alternativa potrivita brosura cu informatii de baza despre produs, prospectul de ambalaj sau eticheta prezentate daca ele includ informatii actuale, suficiente si detaliate privind toate aspectele produsului investigat care pot avea importanta pentru investigator.
    (4) Daca un produs autorizat este studiat pentru un nou mod de folosire (de ex. o indicatie terapeutica noua), trebuie pregatita o brosura a Investigatorului specifica pentru acest nou mod de folosire.
    (5) Brosura investigatorului trebuie verificata anual si revizuita daca este necesar in concordanta cu procedurile scrise ale sponsorului.
    (6) O revizuire mult mai frecventa poate fi adecvata in functie de etapa de dezvoltare si obtinerea noilor informatii relevante; totusi, in concordanta cu Regulile de buna practica in studiul clinic, o noua informatie relevanta poate fi atat de importanta incat sa trebuiasca sa fie comunicata investigatorilor si posibil CE si/sau Agentiei Nationale a Medicamentului inainte ca ea sa fie inclusa in brosura investigatorului revizuita.
    Art. 191
    (1) In general, sponsorul este responsabil pentru asigurarea investigatorului cu forma actualizata a brosurii investigatorului, iar investigatorul este responsabil pentru prezentarea brosurii investigatorului actualizate CE.
    (2) In cazul in care un investigator sponsorizeaza un studiu, sponsorul investigator trebuie sa hotarasca daca brosura este disponibila de la un producator comercial.
    (3) Daca produsul investigat este furnizat de un sponsor-investigator, atunci acesta trebuie sa ofere informatii personalului studiului.
    (4) In cazul in care nu se poate elabora o brosura a investigatorului, sponsorul-investigator trebuie sa prezinte ca inlocuitor, in protocolul studiului, un capitol de informatii bogate de fond, care sa contina minimum de informatii recomandate in acest document.

    VIII.2. Consideratii generale
    Art. 192
    Brosura investigatorului trebuie sa includa:

    VIII.2.1. Pagina de garda
    Art. 193
    Pagina de garda trebuie sa contina numele sponsorului, identitatea fiecarui produs investigat (de ex. numarul studiului, denumirea chimica si generica aprobata si numele comercial cand este posibil din punct de vedere legal si agreat de sponsor) si data curenta; de asemenea, este bine sa existe numarul editiei si data si o referinta la numarul si data editiei pe care o inlocuieste.

    VIII.2.2. Declaratia de confidentialitate
    Art. 194
    Sponsorul poate sa includa in brosura investigatorului o declaratie de confidentialitate prin care sa instruiasca investigatorul si pe cei care o primesc, sa trateze brosura investigatorului ca pe un document confidential destinat informarii si utilizarii numai de echipa investigatorului si CE.

    VIII.3. Continutul brosurii investigatorului
    Art. 195
    Brosura investigatorului trebuie sa contina o serie de capitole, fiecare cu referire la literatura atunci cand este cazul.

    VIII.3.1. Cuprins
    Art. 196
    Un exemplu de cuprins este prezentat in Anexa 1, care face parte integranta din prezentele Reguli.

    VIII.3.2. Rezumat
    Art. 197
    Brosura investigatorului trebuie sa contina un rezumat scurt (preferabil sa nu depaseasca doua pagini) care sa cuprinda informatiile semnificative despre proprietatile fizice, chimice, farmaceutice, farmacologice, toxicologice, farmacocinetice, metabolice si clinice disponibile care sunt relevante, etapa clinica de dezvoltare a produsului investigat.

    VIII.3.3. Introducere
    Art. 198
    Brosura investigatorului trebuie sa contina o scurta introducere care trebuie sa precizeze urmatoarele: denumirea chimica (si generica sau comerciala daca au fost aprobate) a produsului investigat, toate substantele active continute de acesta, clasa farmacologica si pozitia estimata pentru produs in cadrul acestei clase (de ex. avantajele), motivele desfasurarii cercetarii cu acest produs si indicatiile profilactice, terapeutice si de diagnostic anticipate; in final introducerea trebuie sa ofere linia generala care trebuie urmata in evaluarea produsului investigat.

    VIII.3.4. Proprietati fizice, chimice si farmaceutice si formulare
    Art. 199
    (1) Trebuie prezentata o descriere a substantei/substantelor continute in produsul investigat (incluzand formula chimica si/sau structurala) si un scurt rezumat al principalelor proprietati fizice, chimice si farmaceutice.
    (2) Pentru a permite masurile potrivite care trebuie luate in cursul studiului, trebuie folosita o descriere a formularii, incluzand toti excipientii si justificarile relevante pentru clinica; trebuie, de asemenea, prezentate instructiunile pentru pastrarea si manipularea formelor conditionate si trebuie mentionate oricare asemanari structurale cu un compus cunoscut.

    VIII.3.5. Studii non-clinice
    VIII.3.5.1. Introducere
    Art. 200
    (1) Trebuie prezentate sub forma de rezumat rezultatele tuturor studiilor relevante de farmacologie, toxicologie, farmacocinetica si metabolizare pentru produsul investigat.
    (2) Acest rezumat trebuie sa precizeze metodologia folosita, rezultatele si un comentariu al constatarilor relevante pentru investigarea terapeutica si pentru posibilele efecte nefavorabile sau neintentionate la om.
    Art. 201
    (1) Informatiile oferite trebuie sa includa urmatoarele, intr-o forma corespunzatoare, daca se cunosc/sunt disponibile:
    a) specii testate;
    b) numarul si sexul animalelor in fiecare grup;
    c) doza pe unitate [ex. miligram/kilogram (mg/kg)];
    d) intervalul intre doze;
    e) calea de administrare;
    f) durata administrarii produsului;
    g) informatii privind distributia sistemica;
    h) durata de supraveghere dupa tratament;
    i) rezultate, incluzand urmatoarele aspecte:
    - natura si frecventa efectelor toxice sau farmacologice;
    - severitatea sau intensitatea efectelor toxice sau farmacologice;
    - momentele debutului efectelor;
    - reversibilitatea efectelor;
    - durata efectelor;
    - raspunsul la doza.
    (2) Cand este posibil trebuie folosite tabele/liste pentru a avantaja claritatea prezentarii.
    (3) Trebuie sa fie dezvoltate cele mai importante constatari din studii, incluzand efectele doza - raspuns, importanta lor pentru om si oricare aspect care va fi studiat la om.
    (4) Daca este necesar, dozele gasite active dar netoxice la aceleasi specii de animale trebuie comparate (de ex. trebuie discutat indicele terapeutic).
    (5) Trebuie sa se faca referiri la relevanta acestei informatii pentru doza propusa la om.
    (6) Daca este posibil, mai degraba trebuie facute comparatii privind concentratiile in sange/tesuturi decat pe baza exprimarii in mg/kg.

    VIII.3.5.2. Farmacologia non-clinica
    Art. 202
    Poate fi inclus un rezumat al aspectelor farmacologice ale produsului investigat daca este cazul, metabolitii lui semnificativi studiati la animale; un astfel de rezumat trebuie sa incorporeze studii care evidentiaza activitatea terapeutica potentiala (de ex. modele de eficacitate, fixarea de receptori si specificitate) ca si studii care sa evalueze siguranta (de ex. studii speciale care sa evalueze alte actiuni farmacologice altele decat efectul/efectele terapeutic/terapeutice avute initial in vedere).

    VIII.3.5.3. Farmacocinetica si metabolizarea produsului la animale
    Art. 203
    Trebuie sa existe un rezumat privind farmacocinetica produsului investigat, biotransformarea acestuia si distributia lui, constatate la toate speciile studiate; discutiile si constatarile trebuie sa se refere la absorbtia si biodisponibilitatea locala si sistemica a produsului investigat si a metabolitilor lui si relatia acestora cu constatarile farmacologice si toxicologice la speciile animale.

    VIII.3.5.4. Toxicologia
    Art. 204
    Trebuie sa existe un rezumat al efectelor toxicologice gasite in studiile relevante desfasurate pe anumite specii, urmarind urmatoarele obiective, daca este cazul:
    - doza unica;
    - doza repetata;
    - carcinogenitate;
    - studii speciale (de ex. actiune iritanta si actiune sensibilizanta);
    - toxicitate asupra reproducerii;
    - genotoxicitate (mutagenitate).

    VIII.3.6. Efecte la om
    VIII.3.6.1. Introducere
    Art. 205
    (1) Trebuie prezentat un comentariu cuprinzator privind efectele cunoscute ale administrarii produsului investigat la om, incluzand informatii privind farmacocinetica, metabolismul, farmacodinamia, raspunsul la doza, siguranta, eficacitatea si alte activitati farmacologice.
    (2) Unde este posibil, trebuie inclus un rezumat al fiecarui studiu clinic terminat.
    (3) Trebuie, de asemenea, prezentate informatii referitoare la rezultatele privind oricare alta utilizare a produsului investigat decat cea din studiile clinice, de exemplu experienta dupa punerea pe piata a acestuia.

    VIII.3.6.2. Farmacocinetica si metabolizarea produsului la om
    Art. 206
    Trebuie prezentata o informatie sumara a farmacocineticii produsului investigat, incluzand urmatoarele, daca sunt disponibile:
    a) farmacocinetica (incluzand metabolizarea si absorbtia, fixarea de proteine plasmatice, distributia si eliminarea);
    b) biodisponibilitatea produsului investigat (absoluta, unde este posibila si/sau relativa) folosind forme farmaceutice de referinta;
    c) subgrupe de populatie (de ex. de sex, de varsta si cu functii afectate ale diferitelor organe);
    d) interactiuni (ex. interactiuni cu alte produse si efectul alimentelor);
    e) alte date privind farmacocinetica (ex. rezultate obtinute de la cei care au efectuat studiile clinice).

    VIII.3.6.3. Siguranta si eficacitatea
    Art. 207
    (1) Trebuie prezentat un rezumat al informatiilor despre produsul investigat (incluzand metabolitii cand este cazul) siguranta in administrare, farmacodinamia, eficacitatea si relatia doza-raspuns daca a fost obtinuta in studiile precedente pe om (voluntari sanatosi si/sau bolnavi).
    (2) Importanta acestor informatii trebuie comentata; in cazurile in care au fost finalizate un numar de studii clinice, folosirea unui rezumat al sigurantei si eficacitatii obtinute in studii multiple pe subgrupe poate asigura o prezentare mai clara a datelor.
    (3) Sunt folositoare tabelele care concentreaza reactiile adverse ale tuturor studiilor clinice (incluzand pe cele privind toate indicatiile studiate).
    (4) Trebuie comentate toate diferentele in modelele/incidenta reactiilor adverse in relatie cu indicatiile sau subgrupele de populatie.
    (5) Brosura investigatorului trebuie sa descrie riscul posibil si reactiile adverse care pot fi anticipate pe baza experientei anterioare cu produsul in curs de investigare si a produselor inrudite. Trebuie de asemenea furnizata o descriere a precautiilor sau a monitorizarii speciale care trebuie facuta ca parte a folosirii produsului investigat.

    VIII.3.6.4. Experienta dupa punerea pe piata
    Art. 208
    (1) Brosura investigatorului trebuie sa precizeze tarile in care produsul investigat este pe piata farmaceutica sau si-a obtinut autorizarea pentru aceasta.
    (2) Trebuie prezentata oricare informatie semnificativa care provine din folosirea produsului pe piata farmaceutica (de ex. formularile, dozajul, calea de administrare si reactiile adverse ale produsului).
    (3) Brosura investigatorului trebuie totodata sa precizeze tarile in care produsul investigat nu a primit autorizarea, a fost retras de pe piata sau i s-a retras autorizatia.

    VIII.3.7. Rezumatul datelor si ghidul pentru investigator
    Art. 209
    (1) Acest capitol trebuie sa cuprinda comentariile generale referitoare la datele non-clinice si clinice si trebuie sa concentreze de cate ori este posibil informatiile din diferite surse referitoare la aspecte diferite privind produsul investigat; in acest fel, investigatorului i se pot prezenta interpretari pe baza celor mai bune informatii ale datelor disponibile si cu precizarea implicatiilor acestor informatii pentru studiile clinice viitoare.
    (2) Cand este cazul, trebuie comentate rapoartele publicate privind produsele inrudite; aceasta poate sa ajute investigatorul sa anticipeze reactiile adverse sau alte probleme din studiul clinic.
    Art. 210
    (1) Scopul principal al acestui capitol este sa-i ofere investigatorului o intelegere clara a riscurilor posibile, a reactiilor adverse, a testelor specifice, a observatiilor si precautiilor care pot fi necesare pentru un studiu clinic.
    (2) Aceasta intelegere trebuie sa se bazeze pe informatiile fizice, chimice, farmaceutice, farmacologice, toxicologice si clinice disponibile pentru produsul investigat.
    (3) Trebuie, de asemenea, predat investigatorului clinic un Ghid privind recunoasterea si tratamentul posibilelor supradoze si reactiilor adverse care se bazeaza pe experienta umana previzibila si pe farmacologia produsului investigat.

    CAP. 9
    Documentele esentiale pentru desfasurarea unui studiu clinic

    IX.1. Introducere
    Art. 211
    (1) Documentele esentiale sunt acelea care, fiecare in parte si impreuna permit evaluarea desfasurarii studiului si calitatea datelor obtinute.
    (2) Aceste documente sunt necesare pentru a demonstra respectarea de catre investigator, sponsor si monitor a standardelor cuprinse in Regulile pentru Buna practica in studiul clinic si a tuturor reglementarilor legale in domeniu.
    (3) Documentele esentiale sunt folosite pentru alte scopuri importante.
    (4) Completarea documentelor esentiale la locatia investigatorului/institutiei si la locatia sponsorului in timp util poate contribui la conducerea cu succes a studiului de catre investigator, sponsor si monitor.
    (5) Aceste documente sunt, in mod obisnuit, verificate de catre auditorul independent al sponsorului si de inspectia Agentiei Nationale a Medicamentului, ca parte din procesul de validare a desfasurarii studiului si integritatii datelor colectate.
    (6) Listele cu un minimum de documente esentiale care sunt necesare sunt prezentate in Anexa 2, care face parte integranta din prezentele Reguli.
    (7) Diferitele documente sunt grupate in trei capitole in functie de etapa studiului clinic in care au fost generate:
    a) inainte de faza clinica a studiului;
    b) in cursul desfasurarii studiului clinic;
    c) dupa inchiderea studiului clinic.
    Art. 212
    Se prezinta o descriere a scopului fiecarui document care trebuie introdusa fie in dosarul investigatorului/institutiei, fie al sponsorului, fie in amandoua; se accepta combinarea documentelor, care evidentiaza elementele care in final sunt identificabile.
    Art. 213
    Dosarul de baza al studiului trebuie sa existe de la inceputul studiului atat la biroul investigatorului/institutiei cat si la cel al sponsorului.
    Art. 214
    Inchiderea finala a studiului poate fi facuta de catre monitor numai dupa ce acesta a verificat atat dosarul investigatorului/institutiei cat si pe cel al sponsorului si a confirmat ca toate documentele necesare sunt cuprinse in dosarul potrivit.
    Art. 215
    Oricare document prezentat in acest ghid poate fi subiect pentru control si trebuie prezentat persoanei care efectueaza auditul pentru sponsor si inspectiei Agentiei Nationale a Medicamentului.

    ANEXA 1

    Cuprinsul brosurii investigatorului (exemplu)

    Conventia de confidentialitate (optional)
    Pagina cu semnaturi (optional)

    1. Cuprins
    2. Rezumat
    3. Introducere
    4. Proprietati fizice, chimice, farmaceutice si formulare
    5. Studii non-clinice
        5.1. Introducere
        5.2. Farmacologie non-clinica
        5.3. Farmacocinetica si metabolizarea produsului la animale
        5.4. Toxicologia
    6. Efecte la om
        6.1. Introducere
        6.2. Farmacocinetica si metabolizarea produsului
        6.3. Siguranta si eficacitatea
        6.4. Experienta dupa punerea pe piata a produsului
    7. Rezumatul datelor si Ghidul pentru investigator
    N.B. Referiri la: 1. publicatii
                      2. rapoarte
    Aceste referiri trebuie sa se gaseasca la sfarsitul fiecarui capitol.
    Anexe (daca exista)

    ANEXA 2

    Lista minima a documentelor esentiale necesare pentru desfasurarea unui studiu clinic

    a) Inainte de faza clinica a studiului
    In perioada de pregatire a studiului trebuie alcatuite si introduse in dosare urmatoarele documente:

    Titlul documentului                Scop                 Dosarul

                                                         Investigator Sponsor
                                                         /Institutie

 1 Brosura investigatorului   Pentru a asigura pe baza         X            X
                              de documente ca i-au fost
                              predate investigatorului
                              informatiile relevante si
                              stiintifice actualizate
                              despre produsul investigat

 2 Protocolul semnat si       Pentru a consemna acordul        X            X
   amendamentele daca exista  intre investigatori si
   si modelul Formularului    sponsor privind
   de raportare a cazului     protocolul/amendamentele
                              si Formularul de raportare
                              a cazului

 3 Informatiile pentru                                         X            X
   subiectul studiului
   clinic
   - Formularul de            Pentru a consemna                X            X
   consimtamant exprimat in   consimtamantul exprimat
   cunostinta de cauza        in cunostinta de cauza
   (incluzand toate
   traducerile)
   - Oricare informatie       Pentru a dovedi ca               X
   scrisa                     subiectii vor primi
                              informatiile potrivite in
                              scris (din punct de vedere
                              al continutului si
                              limbajului) pentru a
                              constitui baza in care ei
                              au posibilitatea sa-si
                              exprime pe deplin
                              consimtamantul in
                              cunostinta de cauza
   - Anunturile,              Pentru a dovedi ca
   modalitatile de anuntare   masurile de recrutare sunt
   a subiectilor, despre      potrivite si nu sunt
   initierea studiului in     coercitive
   vederea recrutarii
   subiectilor (daca sunt
   utilizate)

 4 Aspectele financiare ale   Pentru a consemna                X            X
   studiului                  conventia intre
                              investigator/institutie si
                              sponsor privind aspectele
                              financiare ale studiului

 5 Documentul de asigurare    Pentru a dovedi ca va fi         X            X
   (cand este necesar)        disponibila compensarea
                              subiectilor in cazul
                              afectarii acestora in
                              cursul studiului

 6 Contractul semnat intre    Sa dovedeasca intelegerea
   partile implicate, de ex.
   - investigator/institutie                                   X            X
   si sponsor
   - investigator/institutie                                   X            X
   si OCC                                                             (cand este
                                                                       cerut)
   - sponsor si OCC                                                         X
   - investigator/institutie                                                X
   si autoritati (cand este
   cerut)

 7 Aprobarea datata a CE      Pentru a dovedi ca studiul       X            X
   privind urmatoarele:       a fost subiectul
                              verificarii CE si a primit
                              aprobarea.
   - protocolul si            Pentru a identifica
     amendamentele            numarul versiunii
                              documentului si data
                              acestuia.
   - formularul de raportare
   a cazului (daca este
   necesar)
   - formularul pentru
   consimtamantul exprimat
   in cunostinta de cauza
   - oricare informatie
   scrisa care sa fie
   predata subiectului
   - anunturi sau alte
   modalitati folosite
   pentru recrutarea
   subiectilor (daca exista)
   - compensarea subiectilor
   (daca exista)
   - oricare document care a
   primit aprobarea/opinia
   favorabila

 8 Comisia de etica -         Pentru a dovedi ca CE este       X            X
   structura CE               constituita in                          (cand este
                              conformitate cu Regulile                 cerut)
                              de buna practica in
                              studiul clinic

 9 Aprobarea                  Sa dovedeasca ca                 X            X
   protocolului/confirmarea   aprobarea din partea       (unde se     (unde se
   primirii acestuia emise    Agentiei Nationale a        cere)        cere)
   de Agentia Nationala a     Medicamentului a fost
   Medicamentului (unde este  obtinuta pentru inceperea
   cazul)                     studiului clinic, inainte
                              de inceperea studiului
                              in concordanta cu
                              reglementarile legale
                              in domeniu

10 Curriculum vitae si/sau    Pentru a dovedi                  X            X
   alte documente relevante   calificarile celor alesi
   care sa evidentieze        pentru desfasurarea
   calificarea                studiului si/sau
   investigatorului si a      asigurarea supravegherii         X            X
   subinvestigatorului        medicale a subiectilor

11 Valorile normale/limitele  Pentru a preciza
   acestora pentru            valorile normale si/sau
   procedurile/testele        limitele acestora pentru
   medicale/de laborator/     testele folosite
   tehnice incluse in
   protocol

12 Testele medicale/de        Pentru a documenta               X            X
   laborator/proceduri        competenta laboratorului   (cand se
   tehnice                    si pentru efectuarea        cere)
   - certificarea acestora    testelor si a sustine
   sau                        veridicitatea rezultatelor
   - acreditarea sau
   - controlul de calitate
   efectuat si/sau evaluarea
   externa a calitatii
   - alte validari (cand se
   cer)

13 Mostre de etichete ale     Pentru a consemna ca                          X
   ambalajelor produsului     documentele sunt in
   investigat                 conformitate cu legislatia
                              in vigoare privind
                              etichetele si
                              instructiunile potrivite
                              care trebuie predate
                              subiectilor

14 Instructiuni de manevrare  Pentru a preciza cu              X            X
   a produsului investigat    documente instructiunile
   si materialelor privind    necesare asigurarii
   studiul (daca nu sunt      pastrarii, ambalarii,
   incluse in protocol sau    distribuirii si
   in brosura                 prevederile pentru
   investigatorului)          produsul investigat si
                              pentru materiale necesare
                              studiului

15 Inregistrarile             Pentru a documenta datele        X            X
   transportului pentru       transportului, numarul
   produsul investigat si al  seriei si modul
   materialelor necesare      transportului produsului
                              investigat si al
                              materialelor pentru
                              studiu. Permite urmarirea
                              seriei de produs,
                              verificarea conditiilor de
                              transport si a gestionarii

16 Certificatul de analiza    Pentru a documenta                            X
   al produsului investigat   identitatea, puritatea si
   transportat                concentratia produsului
                              investigat care sa fie
                              folosit in studiu

17 Procedurile de             Pentru a preciza cum             X            X
   decodificare in cazul      poate fi identificat un                 (a treia
   studiilor de tip "orb"     produs codificat in caz de               parte
                              urgenta, fara deschiderea                daca este
                              codurilor pentru ceilalti                cazul)
                              pacienti ramasi in studiu

18 Lista de baza pentru       Pentru a documenta metoda                     X
   randomizare                de randomizare a                        (a treia
                              populatiei studiului.                    parte
                                                                       daca este
                                                                       cazul)

19 Raportul monitorizarii     Pentru a certifica faptul                     X
   inainte de inceperea       ca locul ales este
   studiului                  potrivit pentru studiul
                              respectiv (poate fi
                              combinat cu pct. 20)

20 Raportul monitorizarii     Pentru a asigura ca              X            X
   initierii studiului        procedurile studiului au
                              fost analizate impreuna cu
                              investigatorul si echipa
                              acestuia pentru studiu
                              (poate fi combinat cu pct.
                              19)

    b) In cursul desfasurarii studiului clinic
    In plus fata de documentele mentionate la litera a), trebuie adaugate dosarelor in cursul studiului urmatoarele documente, ca o dovada a faptului ca toate informatiile noi relevante sunt introduse in documente pe masura ce devin disponibile.

 1 Brosura investigatorului   Pentru a dovedi ca               X            X
   actualizata                investigatorul primeste
                              informatiile relevante pe
                              masura ce acestea devin
                              disponibile

 2 Orice revizuire a:         Pentru a confirma                X           X
   - protocolului/            actualizarea in cursul
   amendamentelor si          desfasurarii studiului cu
   formularului de raportare  documente cuprinzand
   a cazului                  informatii care ar putea
   - formularul pentru        avea efecte asupra
   consimtamantul exprimat    studiului.
   in cunostinta de cauza
   - orice informatie scrisa
   predata subiectului
   - anunturile pentru
   recrutarea subiectilor
   (daca s-au folosit)

 3 Documentele datate         Pentru a consemna                X            X
   continand aprobarea CE     amendamentele si/sau
   privind urmatoarele:       revizuiri care au
   - amendamente la protocol  constituit subiectul
   - revizuirea               verificarii CE si pentru
     - consimtamantului       care s-a obtinut
     exprimat in cunostinta   aprobarea. Pentru a
     de cauza                 identifica numarul
     - oricarei informatii    versiunii si data
     scrise care sa fie       documentului
     predata subiectului
     - anunturilor pentru
     recrutarea subiectilor
     (daca au fost folosite)
   - oricare alt document
   pentru care exista
   aprobarea
   - revizuirea continua a
   studiului (cand este
   ceruta)

 4 Aprobarile/instiintarile   Pentru a pune in evidenta        X            X
   emise de Agentia           concordanta documentelor    (cand sunt
   Nationala a                cu cerintele Agentiei        necesare)
   Medicamentului cerute      Nationale a Medicamentului
   pentru:
   - amendamente la protocol
   si alte documente

 5 Curriculum vitae pentru    (a se vedea litera a),           X            X
   noii investigatori si/sau  pct. 10)
   subinvestigatori

 6 Actualizarea valorilor     Pentru a fi consemnate in        X            X
   normale/a limitelor        document, valorile normale
   pentru testele             si intervalele de
   medicale/de                variatie, care sunt
   laborator/procedurile      actualizate in cursul
   tehnice incluse in         studiului (a se vedea
   protocol                   litera a),  pct. 11)

 7 Teste medicale/de          Pentru a dovedi ca testele       X            X
   laborator/proceduri        raman adecvate pe toata     (unde este
   tehnice actualizate        durata studiului             necesar)
   - certificarea sau
   - acreditarea sau
   - efectuarea controlului
   de calitate si/sau
   evaluarea externa a
   calitatii sau
   alte validari (cand este
   cazul)

 8 Documente privind          (a se vedea litera a),           X            X
   transportul produsului     pct. 15)
   investigat si al
   materialelor pentru
   studiul clinic

 9 Buletin de analiza pentru  (a se vedea litera a),                        X
   noile serii de produs      pct. 16)
   investigat

10 Raportul vizitei           Pentru a consemna vizita                      X
   monitorului                monitorului la locul
                              studiului si constatarile
                              facute

11 Alte comunicari relevante  Pentru a dovedi cu               X            X
   decat vizitele la locul    documente orice intelegere
   studiului                  sau discutie semnificativa
   - scrisori                 privind administrarea
   - procese-verbale          studiului, violarea
   - consemnarea              protocolului, desfasurarea
   convorbirilor telefonice   studiului, raportarea
                              evenimentelor adverse

12 Formulare de consimtamant  Pentru a consemna ca             X
   exprimat in cunostinta de  inainte de inceperea
   cauza                      studiului s-a obtinut
                              consimtamantul exprimat in
                              cunostinta de cauza in
                              conformitate cu Regulile
                              de buna practica in
                              studiul clinic cu
                              precizarea datelor pe
                              document. De asemenea,
                              pentru a confirma in
                              documente permiterea
                              accesului direct
                              (a se vedea litera a),
                              pct. 3)

13 Documentele sursa          Pentru a dovedi existenta        X
                              subiectului si
                              integritatea datelor
                              colectate in cursul
                              studiului.
                              Pentru a include
                              documentele originale
                              privind studiul,
                              tratamentul medical si
                              istoricul fiecarui subiect

14 Formularul de raportare a  Pentru a consemna ca             X            X
   cazului completat, semnat  investigatorul sau          (copie)     (original)
   si datat                   persoana autorizata din
                              echipa acestuia confirma
                              observatiile inregistrate

15 Consemnarea corectiilor    Pentru a consemna toate         X             X
   fisei de raportare a       schimbarile/suplimentarile  (copie)     (original)
   cazului                    sau corectiile facute
                              formularului de raportare
                              a cazului dupa ce s-au
                              efectuat inregistrarile
                              datelor

16 Instiintarea sponsorului   Pentru instiintarea              X            X
   de catre investigator      sponsorului de catre
   privind evenimentele       investigator privind
   adverse grave si           evenimentele adverse grave
   rapoartele referitoare la  si rapoartele respective
   ele                        conform V.11. "Raportarea
                              privind siguranta".

17 Raportul privind           Instiintarea privind             X            X
   reactiile adverse grave    reactiile adverse grave si  (unde este
   si neasteptate si alte     neasteptate facute de        necesar)
   informatii despre          sponsor Agentiei Nationale
   siguranta subiectului      a Medicamentului si CE
   adresat de sponsor         in conformitate cu VI.17.
   Agentiei Nationale a       Raportarea reactiilor
   Medicamentului si CE,      adverse si cu privire la
   atunci cand este cazul     alte informatii
                              referitoare la siguranta
                              subiectului conform art.
                              146.

18 Informatiile despre        Instiintarea                     X            X
   siguranta subiectului      investigatorilor de catre
   transmise de sponsor       sponsor privind siguranta
   investigatorilor           pacientilor, care se face
                              in concordanta cu art.
                              146.

19 Rapoartele intermediare    Pentru a prezenta                X            X
   sau anuale catre CE si     rapoartele intermediare                 (cand sunt
   Agentia Nationala a        sau anuale catre CE in                  cerute)
   Medicamentului             concordanta cu V.10. si
                              catre autoritati in
                              concordanta cu art. 149.

20 Tabelul subiectilor        Pentru a consemna                X            X
   pentru selectie            identificarea subiectilor               (cand este
                              intrati in selectie pentru               ceruta)
                              studiu

21 Lista codurilor de         Pentru a consemna ca             X
   identificare a             investigatorul/institutia
   subiectilor                pastreaza confidentiala
                              lista cu numerele
                              repartizate tuturor
                              subiectilor inclusi in
                              studiu care permite
                              investigatorului/
                              institutiei sa stabileasca
                              identitatea oricarui
                              subiect

22 Tabelul subiectilor        Pentru a consemna                X
   inclusi                    cronologia includerii
                              subiectilor prin numarul
                              de studiu acordat
                              fiecaruia

23 Gestionarea produsului     Pentru a consemna ca             X            X
   investigat la locul        produsul investigat a fost
   studiului                  folosit conform
                              protocolului

24 Documentul cu mostre de    Pentru a consemna                X            X
   semnaturi                  semnaturile si initialele
                              tuturor persoanelor
                              autorizate sa introduca
                              informatii si/sau sa faca
                              corectii ale formularului
                              de raportare a cazului

25 Inregistrarea mostrelor    Pentru a consemna modul de       X            X
   de lichide din             identificare a mostrelor
   organism/tesut pastrate    si locul unde sunt
   (daca exista)              pastrate acestea daca este
                              necesara repetarea
                              analizelor

    c) Dupa inchiderea studiului
    Dupa inchiderea studiului, toate documentele cuprinse la literele a) si b) trebuie indosariate impreuna cu urmatoarele:

 1 Contabilizarea produsului  Pentru a consemna ca             X            X
   investigat la locul        produsul investigat a fost
   studiului                  folosit in concordanta cu
                              protocolul. Pentru a
                              consemna contabilizarea
                              finala a produsului
                              investigat primit la locul
                              studiului, repartizat
                              subiectilor, returnat de
                              la subiecti si returnat
                              sponsorului

 2 Documentatia privind       Pentru a consemna                X            X
   distrugerea produsului     distrugerea produselor      (daca s-a
   investigat                 investigate nefolosite      facut la
                              efectuata de catre sponsor  locul
                              sau la locul studiului      studiului)

 3 Lista codurilor de         Pentru a permite                 X
   identificare a             identificarea tuturor
   subiectilor                subiectilor inclusi in
                              studiu in cazul in care
                              este necesara o anumita
                              supraveghere ulterioara.
                              Lista trebuie pastrata in
                              conditii de
                              confidentialitate pentru
                              perioada de timp prevazuta

 4 Certificatul de audit      Pentru a consemna ca                          X
   (daca este disponibil)     auditul s-a desfasurat

 5 Raportul privind           Pentru a consemna ca toate                    X
   monitorizarea inchiderii   activitatile impuse de
   studiului                  inchiderea studiului sunt
                              indeplinite si copiile
                              documentelor esentiale
                              sunt cuprinse in dosarele
                              potrivite

 6 Documentatia privind       Returnarea la sponsor                         X
   repartizarea               pentru consemnarea
   tratamentului si           oricarei decodificari
   documentatia pentru        efectuate
   decodificare

 7 Raportul final al          Pentru a consemna                X
   investigatorului catre     inchiderea studiului
   CE, daca este cerut si
   catre Agentia Nationala a
   Medicamentului

 8 Raportul studiului clinic  Pentru a consemna                X            X
                              rezultatele si              (daca este
                              interpretarea studiului     cazul)