ORDIN
Nr. 263 din 25 martie 2003
pentru aprobarea Reglementarilor privind autorizarea de punere pe piata,
supravegherea, publicitatea, etichetarea si prospectul produselor
medicamentoase de uz uman*)
ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII SI FAMILIEI
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 336 bis din 19 mai 2003
*) Ordinul nr. 263/2003 a fost publicat in Monitorul Oficial al Romaniei,
Partea I, nr. 336, si este reprodus si in acest numar bis.
Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) al Ordonantei Guvernului nr.
125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a
Medicamentului, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 594/2002,
vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice nr. DB
2.766/2003,
in temeiul Hotararii Guvernului nr. 22/2001 privind organizarea si
functionarea Ministerului Sanatatii si Familiei, cu modificarile si
completarile ulterioare,
ministrul sanatatii si familiei emite urmatorul ordin:
Art. 1
Se aproba Reglementarile privind autorizarea de punere pe piata si
supravegherea produselor medicamentoase de uz uman, prezentate in anexa nr. 1
la prezentul ordin.
Art. 2
Se aproba Reglementarile privind publicitatea pentru produsele
medicamentoase de uz uman, prezentate in anexa nr. 2 la prezentul ordin.
Art. 3
Se aproba Reglementarile privind etichetarea si prospectul produselor
medicamentoase de uz uman, prezentate in anexa nr. 3 la prezentul ordin.
Art. 4
Reglementarile mentionate la art. 1, 2 si 3 si prezentate in anexe fac
parte integranta din prezentul ordin.
Art. 5
Pe data publicarii prezentului ordin se abroga orice alta dispozitie
contrara.
Art. 6
Directiile din Ministerul Sanatatii si Familiei, Agentia Nationala a
Medicamentului, persoanele fizice si juridice interesate vor duce la
indeplinire prevederile prezentului ordin.
Art. 7
Prezentul ordin se va publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I,
cu exceptia anexei nr. 1 care va fi publicata in Monitorul Oficial al Romaniei,
Partea I bis.
Ministrul sanatatii si familiei,
Daniela Bartos
ANEXA 1*)
Sectiunea A
*) Anexa nr. 1 este reprodusa in facsimil.
REGLEMENTARI PRIVIND AUTORIZAREA DE PUNERE PE PIATA SI SUPRAVEGHEREA
PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
CAP. 1
Dispozitii generale
Art. 1
Prezentele reglementari sunt elaborate in concordanta cu cap. II
"Autorizarea de punere pe piata a produselor medicamentoase si cap. V
"Supravegherea produselor medicamentoase", din Ordonanta de urgenta a
Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata
si modificata prin Legea nr. 336/2002.
Art. 2
Produsele medicamentoase de uz uman pot fi puse pe piata numai dupa
eliberarea autorizatiei de punere pe piata de catre Agentia Nationala a
Medicamentului.
Art. 3
Autorizatia de punere pe piata se elibereaza pentru produsele
medicamentoase de uz uman care indeplinesc conditiile de calitate, siguranta si
eficacitate prevazute in prezentele reglementari.
Art. 4
Agentia Nationala a Medicamentului autorizeaza de punere pe piata
urmatoarele tipuri de produse medicamentoase de uz uman:
a) produse care contin substante chimice;
b) produse radiofarmaceutice;
c) produse biologice;
d) produse fitoterapeutice;
e) produse homeopate;
f) produse obtinute prin biotehnologie.
Art. 5
Solicitantul unei autorizatii de punere pe piata trebuie sa fie producator
roman, persoana juridica, care detine autorizatie de functionare emisa de
Ministerul Sanatatii si Familiei sau producator strain autorizat potrivit
legislatiei din tara de origine, cu reprezentanta in Romania sau persoana
juridica romana imputernicita de producator, care are angajat personal de
specialitate (medici sau farmacisti).
Art. 6
Agentia Nationala a Medicamentului decide admisibilitatea dosarelor,
eliberarea, modificarea, suspendarea sau retragerea autorizatiei de punere pe
piata a unui produs medicamentos de uz uman, in concordanta cu prevederile
prezentelor reglementari.
Art. 7
In functie de necesitati, Agentia Nationala a Medicamentului poate apela la
experti externi pentru evaluarea documentatiei chimico-farmaceutice si
biologice, farmacotoxicologice sau clinice in vederea autorizarii de punere pe
piata.
CAP. 2
Depunerea cererilor de autorizare
Art. 8
(1) In vederea inceperii procedurii de autorizare de punere pe piata a unui
produs medicamentos de uz uman, solicitantul depune la Agentia Nationala a
Medicamentului o cerere in formatul prezentat in Sectiunea B.
(2) La cererea de autorizare de punere pe piata se anexeaza documentele de
sustinere a cererii, intocmite conform prevederilor din Sectiunea C si
prezentate conform prevederilor din Sectiunea D, care fac parte integranta din
prezentele reglementari.
Art. 9
In functie de tipul de produs, pot exista urmatoarele tipuri de cereri de
autorizare:
1. Cereri de autorizare bazate pe documentatie completa proprie = cereri
"independente" = cereri "de sine statatoare" (pentru
entitati chimice noi); documentele de sustinere a cererii de autorizare pentru
o entitate chimica noua trebuie sa contina:
a) numele si adresa permanenta a solicitantului si, daca este cazul, a
producatorului;
b) denumirea comerciala a produsului medicamentos;
c) caracteristicile calitative si cantitative ale tuturor constituentilor
produsului medicamentos exprimati in terminologia uzuala, dar excluzand
formulele chimice empirice, cu mentionarea denumirii comune internationale
(DCI) recomandate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), daca aceasta
exista;
d) descrierea metodei de fabricatie;
e) indicatiile terapeutice, contraindicatiile si reactiile adverse;
f) doze, forma farmaceutica, modul si calea de administrare si perioada de
valabilitate;
g) daca este cazul, orice masuri de precautie si siguranta care trebuie
luate pentru conservarea produsului medicamentos, administrarea lui la pacienti
si pentru indepartarea reziduurilor, impreuna cu indicarea oricaror riscuri
potentiale prezentate de produsul medicamentos pentru mediul inconjurator;
h) descrierea metodelor de control folosite de producator (analiza
calitativa si cantitativa a constituentilor si a produsului finit, teste
speciale cum ar fi testele de sterilitate, testele pentru prezenta substantelor
pirogene, prezenta metalelor grele, testele de stabilitate, teste biologice si
de toxicitate, controale efectuate la stadii intermediare ale procesului de
fabricatie);
i) rezultatele:
- testelor fizico-chimice, biologice sau microbiologice;
- testelor toxicologice si farmacologice;
- studiilor clinice.
j) un rezumat al caracteristicilor produsului, unul sau mai multe specimene
sau machete ale ambalajului secundar si primar al produsului medicamentos,
impreuna cu prospectul pentru pacient;
k) documente care sa demonstreze ca producatorul este autorizat sa fabrice
produsul medicamentos;
l) copii ale oricarei autorizatii de punere pe piata obtinute in alte tari,
impreuna cu lista tarilor in care produsul este in procedura de autorizare;
copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant sau
aprobat de autoritatile competente din alte tari; copii ale prospectului pentru
pacient propus sau aprobat de autoritatile competente din alte tari; detalii in
legatura cu orice decizie de respingere a autorizarii si motivele pentru o
asemenea decizie.
Aceste informatii trebuie sa fie actualizate in mod regulat.
In plus fata de cerintele de la pct. 1 si 2, cererea de autorizare de
punere pe piata pentru un generator de radionuclizi trebuie sa contina, de
asemenea, urmatoarele informatii:
- o descriere generala a sistemului, impreuna cu o descriere detaliata a
componentelor sistemului care pot afecta compozitia sau calitatea prepararii
radionuclidului fiica;
- caracteristicile calitative si cantitative ale eluatului sau
sublimatului.
2. Cereri de autorizare de punere pe piata pentru care nu se cer studii
toxicologice, farmacologice si clinice proprii.
a) propunatorului nu i se va cere sa prezinte rezultatele testelor
toxicologice si farmacologice sau rezultatele studiilor clinice proprii daca el
poate demonstra:
(i) fie ca produsul medicamentos este esential similar cu un produs
medicamentos deja autorizat in Romania si ca detinatorul autorizatiei de punere
pe piata a produsului de referinta a consimtit ca in scopul examinarii
produsului in cauza sa se faca referire la documentatia toxicologica,
farmacologica si/sau clinica a produsului sau (cerere cu documentatie redusa,
in baza "consimtamantului informat");
(ii) fie ca constituentul sau constituentii produsului medicamentos au o
utilizare medicala bine stabilita, cu eficacitate recunoscuta si un nivel
acceptabil de siguranta, cu ajutorul unei bibliografii stiintifice detaliate
(cerere "bibliografica");
(iii) fie ca produsul medicamentos este esential similar (dovedit prin
studii de bioechivalenta cand este cazul) cu un produs medicamentos care a fost
autorizat in Romania pe baza unui dosar complet (produsul original/produsul de
referinta pentru Romania) si care a iesit de sub protectia patentului (cerere
cu documentatie redusa bazata pe demonstrarea bioechivalentei, cand este cazul,
cu produsul original/de referinta = cerere pentru produse generice).
Cu toate acestea, in cazul in care se intentioneaza ca produsul
medicamentos sa fie folosit pentru o alta indicatie terapeutica decat aceea a
celorlalte produse medicamentoase aflate pe piata sau sa fie administrat pe cai
diferite sau in doze diferite, este necesar sa fie transmise rezultatele
testelor toxicologice si farmacologice si/sau studiilor clinice adecvate.
b) in cazul produselor medicamentoase care contin constituenti cunoscuti
care nu au mai fost utilizati in combinatie pentru scopuri terapeutice, trebuie
sa fie prezentate rezultatele testelor toxicologice si farmacologice si
studiilor clinice referitoare la combinatia respectiva, fara sa fie necesar sa
se prezinte date referitoare la fiecare constituent in mod individual.
Sectiunea C se va aplica prin analogie in cazurile in care sunt transmise
referinte bibliografice la datele publicate, in conformitate cu pct. (ii) al
pct. 2 lit. a).
Art. 10
(1) Documentele prevazute la art. 9 pct. 1 lit. h) si i) si la pct. 2 lit.
a) pct. (ii) trebuie sa fie intocmite de experti care au calificarile tehnice
si profesionale necesare, inainte ca ele sa fie trimise la Agentia Nationala a
Medicamentului. Aceste documente trebuie sa fie semnate de experti.
(2) In concordanta cu calificarile lor, indatoririle expertilor constau
din:
a) indeplinirea sarcinilor care intra sub incidenta specializarilor lor
(chimie analitica, farmacologie sau stiinte experimentale similare, studii
clinice) si descrierea obiectiva a rezultatelor (calitativ si cantitativ);
b) prezentarea observatiilor in concordanta cu Sectiunea C si exprimarea
clara a punctului de vedere, in mod deosebit asupra urmatoarelor aspecte:
- in cazul analistului, daca produsul medicamentos este in concordanta cu
compozitia declarata, prezentand orice dovada de sustinere a metodelor de
control folosite de producator;
- in cazul farmacologului sau specialistului cu competenta experimentala
similara, toxicitatea produsului medicamentos si proprietatile farmacologice
observate;
- in cazul clinicianului, daca a fost posibil sa stabileasca efectele
asupra persoanelor tratate cu produsul medicamentos care sa corespunda cu
datele prezentate de propunator in conformitate cu prevederile art. 2, daca
pacientii tolereaza bine produsul medicamentos, modul de administrare pe care
il recomanda clinicianul si contraindicatiile si reactiile adverse;
c) daca este cazul, sa precizeze motivele pentru utilizarea datelor
bibliografice mentionate la art. 9 pct. 2 lit. a) pct. (ii).
(3) Rapoartele detaliate ale expertilor vor face parte din datele care
insotesc cererea pe care propunatorul o trimite Agentiei Nationale a
Medicamentului.
Art. 11
(1) Cererea de autorizare va fi insotita de cate 2 esantioane de produs
finit prezentate in ambalajele care urmeaza a fi puse pe piata sau in machete
ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentarii la Agentia Nationala a
Medicamentului a ambalajului final dupa realizarea primei serii de productie
dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata).
(2) In cazurile prevazute in hotararea Consiliului Stiintific al Agentiei
Nationale a Medicamentului nr. 24/2002 in care este necesara efectuarea
controlului de laborator in cadrul procedurii de autorizare, cererea de
autorizare va fi insotita de urmatoarele materiale, in vederea verificarilor de
laborator: probe de produs finit prezentate in ambalajele care urmeaza a fi
puse pe piata sau in machete ale ambalajelor (cu obligativitatea prezentarii la
Agentia Nationala a Medicamentului a ambalajului final dupa realizarea primei
serii de productie dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata), in
cantitatile necesare pentru a permite verificarea tuturor parametrilor de calitate
inscrisi in specificatia de calitate si conform metodologiei prezentate in
documentatia chimica, farmaceutica si biologica, substante de referinta,
reactivi aditionali (daca este cazul), produsi de degradare (daca este cazul),
impuritati (daca este cazul).
(3) Daca produsul medicamentos este prezentat in mai multe marimi de
ambalaj, controlul de laborator se va efectua pe produsul ambalat in cea mai
mica marime de ambalaj; pentru celelalte marimi de ambalaj sunt necesare doar
cate 2 esantioane prezentate astfel cum se precizeaza in alin. (1).
Art. 12
Pentru fiecare forma farmaceutica si concentratie diferita a unui produs
medicamentos prezentate sub aceeasi denumire comerciala, se depune cerere de
autorizare separata.
Art. 13
Documentatia trebuie prezentata intr-un singur exemplar, cu exceptia
documentatiei chimice, farmaceutice si biologice care se va prezenta in 2
exemplare.
Art. 14
Documentatia trebuie prezentata strict in ordinea prevazuta in Sectiunea D,
care face parte integranta din prezentele reglementari.
Art. 15
Documentatia pentru produsele medicamentoase din import poate fi prezentata
in limba romana, engleza sau franceza.
Art. 16
(1) Taxa de autorizare, stabilita prin hotarare a Guvernului si tarifele de
autorizare, stabilite prin hotarare a Consiliului de Administratie al Agentiei
Nationale a Medicamentului si publicate in Buletinul Informativ al Agentiei
Nationale a Medicamentului, se platesc la depunerea cererii de autorizare.
(2) Daca a fost necesara efectuarea controlului de laborator, tarifele
pentru controlul de laborator, stabilite prin hotarare a Consiliului de
Administratie al Agentiei Nationale a Medicamentului si publicate in Buletinul
Informativ al Agentiei Nationale a Medicamentului, se platesc dupa finalizarea
controlului de laborator.
(3) Daca este cazul, la sfarsitul procedurii de evaluare, se vor face
regularizari ale taxei si tarifului de autorizare.
Art. 17
Prevederile art. 16 nu se aplica in cazul produselor intrate in Agentia
Nationala a Medicamentului inainte de 1 iulie 2000; pentru acestea, plata taxei
si tarifului de autorizare precum si, daca este cazul, a tarifelor pentru
controlul de laborator, se face la incheierea procedurii de autorizare.
CAP. 3
Procedura de autorizare de punere pe piata
Art. 18
Solicitantii depun la Compartimentul primire documente-probe din
Departamentul de evaluare-autorizare cererea de autorizare de punere pe piata,
insotita de documentatia si materialele mentionate la cap. II, corespunzatoare
tipului de produs pentru care se solicita autorizarea.
Art. 19
Compartimentul primire documente-probe verifica existenta tuturor
documentelor necesare, asezarea lor in ordinea solicitata, precum si existenta
esantioanelor de produs finit, si, dupa caz, a probelor pentru controlul de
laborator, a substantelor de referinta, a impuritatilor si produsilor de
degradare.
Art. 20
Daca documentatia si materialele prezentate de propunator nu sunt in
conformitate cu prezentele reglementari, cererea de autorizare este respinsa si
se noteaza in registrul de primiri motivul respingerii.
Art. 21
Dupa achitarea taxei si tarifului de autorizare si intrarea banilor in
contul Agentiei Nationale a Medicamentului, documentatia de autorizare si
materialele necesare sunt repartizate serviciilor de evaluare si, dupa caz,
departamentelor de control ale Agentiei Nationale a Medicamentului.
Art. 22
(1) Departamentele de control verifica metodologia de control descrisa in
documentatie si materialele primite si, in cazul existentei unor lipsuri sau
neclaritati, in 45 de zile de la data repartizarii produselor in departamentul
de control, se trimite propunatorului o adresa cu solicitari de completari, in
care sunt inscrise toate solicitarile departamentului de control.
(2) Face exceptie de la aceasta prevedere vaccinul gripal aflat sub
incidenta procedurii de autorizare/reautorizare pentru care verificarea
metodologiei de control si a probelor se organizeaza in asa fel incat sa fie
efectuata testarea in maximum 60 de zile de la data transmiterii lor.
Art. 23
Daca propunatorul nu raspunde tuturor solicitarilor integral, printr-o
singura adresa si in maximum 6 luni de la data primirii solicitarii se
intrerupe procedura de autorizare.
Art. 24
Procesul de evaluare a documentatiei de autorizare se finalizeaza cu
emiterea, dupa caz, a unui raport final cu solicitari de completari, a unui
raport final cu recomandarea autorizarii sau a unui raport final cu respingerea
autorizarii.
Art. 25
In cazul raportului final cu solicitari de completari, in maximum 6 luni de
la primirea informarii, propunatorul trebuie sa raspunda integral la toate
solicitarile formulate. In caz contrar, procedura de autorizare este intrerupta.
Art. 26
In situatia in care procedura de autorizare a fost intrerupta conform art.
6 sau 8, procedura poate fi reluata prin depunerea unei noi cereri de
autorizare de punere pe piata insotita de documentatia completa, esantioanele
de produs finit, si, dupa caz, probele pentru controlul de laborator,
substantele de referinta, impuritatile si produsii de degradare si de plata
taxelor si tarifelor de autorizare, conform prevederilor din cap. II.
Art. 27
Dupa emiterea rapoartelor de evaluare complete, acestea, impreuna cu
rezultatele controlului de laborator, daca este cazul, sunt prezentate in
sedintele Comisiei de autorizare de punere pe piata, in cadrul carora se decide
asupra eliberarii autorizatiei de punere pe piata.
Art. 28
Dupa formularea opiniei favorabile a Comisiei de autorizare de punere pe
piata si confirmarea de catre Departamentul administratie generala a incasarii
tuturor sumelor aferente procedurii de autorizare, se redacteaza autorizatia de
punere pe piata, impreuna cu rezumatul caracteristicilor produsului, prospectul
si informatiile privind inscriptionarea ambalajului primar si secundar aprobate
de serviciul de specialitate din Departamentul evaluare-autorizare.
Art. 29
Perioada de timp prevazuta pentru finalizarea procedurii de autorizare de
punere pe piata este de maximum 18 luni de la data intrarii in Agentia
Nationala a Medicamentului a sumelor mentionate la art. 21.
Art. 30
In situatia in care au fost necesare completari ale documentatiei, perioada
de timp necesara pentru finalizarea procedurii se prelungeste cu intervalul de
timp in care au fost transmise completarile.
Art. 31
(1) In timpul procesului de evaluare, Departamentul de evaluare-autorizare
poate cere efectuarea unei inspectii la locul(rile) de productie si/sau a unei
inspectii la locul(rile) de desfasurare a testelor preclinice si/sau studiilor
clinice de catre inspectorii din Departamentul inspectie farmaceutica al
Agentiei Nationale a Medicamentului.
(2) In cazul in care, in timpul procedurii de evaluare apar neclaritati
legate de metodologia de control, Departamentul evaluare-autorizare poate
solicita departamentelor de control efectuarea unor verificari. In acest caz,
propunatorul va trebui sa transmita, la solicitarea Departamentului
evaluare-autorizare cantitatile necesare de produs finit precum si substante de
referinta, reactivi aditionali (daca este cazul), produsi de degradare (daca
este cazul), impuritati (daca este cazul), in cantitatile necesare efectuarii
verificarilor de laborator.
Art. 32
Autorizatia de punere pe piata contine datele de identificare ale
produsului (denumire comerciala, forma farmaceutica, concentratie, compozitie
calitativa si cantitativa, producator, loc de productie, detinatorul autorizatiei
de punere pe piata, cod ATC, modul de eliberare, marimea ambalajului comercial,
perioada de valabilitate) si este insotita de 3 anexe: rezumatul
caracteristicilor produsului, prospectul si informatii privind inscriptionarea.
Art. 33
Produsele medicamentoase care au autorizatie de punere pe piata vor fi
inscrise si in Registrul produselor medicamentoase autorizate in Romania;
numarul de autorizatie trebuie sa fie inscris si pe ambalajul secundar al
produsului medicamentos; numarul este format din 3 grupuri de cifre care
reprezinta:
- numarul autorizatiei de punere pe piata;
- anul autorizarii;
- numarul corespunzator tipurilor de ambalaj autorizate.
Art. 34
(1) Dupa eliberarea autorizatiei de punere pe piata, producatorul are obligatia
ca, in privinta metodelor de fabricatie si control prevazute la cap. II art. 9
pct. 1 lit. d) si h), sa urmareasca progresul stiintific si tehnic si sa faca
acele modificari care sunt necesare pentru ca produsul sa fie fabricat si
verificat prin metode stiintifice general acceptate; aceste modificari trebuie
sa fie aprobate de Agentia Nationala a Medicamentului.
(2) In cazul vaccinului gripal, documentatia se actualizeaza anual in
conformitate cu recomandarile Organizatiei Mondiale a Sanatatii privind
tulpinile circulante pentru sezonul respectiv; documentatia va include si
prezentarea studiilor clinice care demonstreaza eficacitatea produsului pentru
sezonul curent, care este depusa la o data anterioara probelor pentru control.
Art. 35
Autorizatia de punere pe piata este valabila timp de 5 ani de la data
emiterii ei de catre Agentia Nationala a Medicamentului si poate fi reinnoita
pentru o noua perioada de 5 ani, la cererea detinatorului acesteia.
Art. 36
Acordarea autorizatiei de punere pe piata nu diminueaza responsabilitatea
civila si penala a producatorului si a detinatorului autorizatiei de punere pe
piata.
Art. 37
(1) In timpul procedurii de autorizare, propunatorul poate sa ceara
intreruperea acesteia.
(2) Documentatia nu va fi returnata; Agentia Nationala a Medicamentului va
pastra timp de 5 ani aceasta documentatie.
CAP. 4
Autorizarea de punere pe piata a produselor autorizate in Uniunea Europeana
prin procedura centralizata sau descentralizata
Art. 38
Produsele medicamentoase autorizate in Uniunea Europeana prin procedura
centralizata sau descentralizata se autorizeaza in Romania prin procedurile
simplificate ale Acordului de Cooperare a Autoritatilor Competente in Domeniul
Medicamentului din Tarile Asociate [Cooperation Agreement of the Drug
Regulatory Authorities from the Candidate Countries (CADREAC)], aprobate prin
hotararile Consiliului Stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr.
7/2001, 8/2001 si 9/2001.
CAP. 5
Autorizarea produselor medicamentoase romanesti realizate prin cooperare
Art. 39
Producatorii romani pot realiza produse medicamentoase prin cooperare cu:
a) un producator strain care are produsul autorizat in tara de origine sau
in doua tari membre ale Uniunii Europene sau intr-o tara membra a Conferintei
Internationale pentru Armonizare (ICH) dar care nu este autorizat in Romania;
b) un producator strain care are produsul autorizat in tara de origine sau
in doua tari membre ale Uniunii Europene sau intr-o tara membra a Conferintei
Internationale pentru Armonizare (ICH) si care este autorizat in Romania;
c) un producator roman care are produsul autorizat in Romania.
Art. 40
(1) In cazul produselor prevazute la art. 39 lit. a) se aplica procedura
obisnuita de autorizare de punere pe piata, descrisa la cap. III.
(2) Documentatia de autorizare trimisa la Agentia Nationala a
Medicamentului trebuie sa contina documentele elaborate de cei doi parteneri,
pentru etapele de fabricatie proprii.
(3) Detinatorul autorizatiei de punere pe piata poate fi producatorul
strain sau producatorul roman sau alta persoana juridica, in functie de
prevederile contractului de cooperare.
Art. 41
In cazul produselor romanesti realizate prin cooperare, prevazute la art.
39 lit. b) si c), care conduc la eliberarea unei noi autorizatii de punere pe
piata, se aplica procedurile descrise in hotararea Consiliului Stiintific al
Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 22/2002.
Art. 42
Agentia Nationala a Medicamentului va elabora noi reglementari privind
cooperarea in fabricatia produselor medicamentoase, pe masura ce vor fi
identificate noi tipuri de cooperari.
CAP. 6
Respingerea cererii de autorizare de punere pe piata
Art. 43
Agentia Nationala a Medicamentului poate respinge cererea de autorizare de
punere pe piata a unui produs medicamentos daca, dupa verificarea documentatiei
prezentate, se dovedeste ca:
a) produsul medicamentos este daunator in conditii normale de utilizare;
b) produsul medicamentos este lipsit de eficacitate terapeutica sau aceasta
este insuficient demonstrata de propunator;
c) compozitia calitativa si cantitativa nu este declarata;
d) documentatia trimisa la Agentia Nationala a Medicamentului nu corespunde
prevederilor Sectiunilor C si D care fac parte integranta din prezentele
reglementari.
Art. 44
In cazul unei opinii nefavorabile a Agentiei Nationale a Medicamentului,
solicitantul este anuntat in scris despre respingerea cererii de autorizare de
punere pe piata; respingerea este insotita de un raport justificativ, care se
bazeaza pe concluziile rapoartelor de evaluare.
Art. 45
In termen de 30 zile de la primirea raportului de respingere, solicitantul
poate transmite Agentiei Nationale a Medicamentului o contestatie care trebuie
sa fie insotita de justificari detaliate pentru sustinerea acesteia.
Art. 46
In termen de 90 de zile de la primirea contestatiei si a documentelor
justificative, Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa comunice un
raspuns privind solutionarea contestatiei.
CAP. 7
Reinnoirea autorizatiei de punere pe piata (reautorizarea)
Art. 47
Autorizatia de punere pe piata poate fi reinnoita la cererea detinatorului
acesteia.
Art. 48
(1) Cererea pentru reautorizare se depune la Agentia Nationala a
Medicamentului cu 6 luni inainte de data de expirare a autorizatiei precedente.
(2) Avand in vedere necesitatea actualizarii documentatiei de autorizare a
produselor <<vechi>> pentru a corespunde reglementarilor in vigoare
armonizate cu legislatia europeana, cererea de reautorizare trebuie sa fie
insotita de urmatoarele documente, intocmite in conformitate cu Sectiunea C si
prezentate in conformitate cu Sectiunea D care fac parte integranta din
prezentele reglementari:
a) in cazul reautorizarii produselor originale sau de referinta, dosarul
complet (toate 4 partile) cu documentatia actualizata in conformitate cu
reglementarile in vigoare;
b) in cazul reautorizarii produselor generice, partea 1 si partea 2 a
documentatiei si, daca este cazul, studii de bioechivalenta, actualizate in
conformitate cu reglementarile in vigoare;
(3) Documentele vor fi insotite de esantioane de produs finit si, daca este
cazul, de alte materiale necesare, in conformitate cu prevederile cap. II art.
11.
(4) In plus fata de documentele si materialele mentionate la alin. (1), (2)
si (3), se depune la Agentia Nationala a Medicamentului dosarul cu reactiile
adverse semnalate in ultimii 5 ani.
Art. 49
Etapele procedurii de reautorizare sunt identice cu cele prezentate la cap.
3, cu exceptia duratei acesteia care poate ajunge pana la maximum 6 luni de la
data intrarii in contul Agentiei Nationale a Medicamentului a sumelor aferente
taxei si tarifului de autorizare, in situatia in care nu au fost necesare
completari ale documentatiei.
Art. 50
Daca pentru un produs medicamentos nu se solicita reinnoirea autorizatiei
de punere pe piata in termenul prevazut la art. 48, acesta poate fi mentinut in
circuitul terapeutic pana la epuizarea cantitatilor distribuite in reteaua
farmaceutica, dar nu mai mult de 12 luni de la expirarea valabilitatii
autorizatiei de punere pe piata.
CAP. 8
Suspendarea si retragerea autorizatiei de punere pe piata
Art. 51
In cazurile in care este pusa in pericol sanatatea populatiei, la
solicitarea Ministerului Sanatatii si Familiei, sau prin autosesizare, Agentia
Nationala a Medicamentului suspenda sau retrage autorizatia de punere pe piata
a unui produs medicamentos de uz uman.
Art. 52
Agentia Nationala a Medicamentului poate propune Ministerului Sanatatii si
Familiei, suspendarea temporara a autorizatiei de punere pe piata a unui produs
medicamentos de uz uman in cazul in care producatorul a schimbat oricare din
datele cuprinse in dosarul care a stat la baza autorizarii acestuia, fara a
anunta Agentia Nationala a Medicamentului.
Art. 53
Suspendarea inceteaza cand producatorul va realiza parametrii din dosarul
aprobat initial sau ca urmare a aprobarii variatiilor.
Art. 54
Retragerea autorizatiei de punere pe piata poate fi propusa de catre
Agentia Nationala a Medicamentului, in urmatoarele situatii:
a) in cazul in care produsul medicamentos este depasit de progresele
terapeutice, are eficacitate nesatisfacatoare, nu corespunde parametrilor de
calitate, prezinta un bilant beneficiu-risc necorespunzator;
b) la aparitia unor efecte adverse severe sau a altor proprietati
daunatoare;
c) cand producatorul solicita oprirea fabricatiei;
d) cand nu sunt respectate reglementarile privind publicitatea.
Art. 55
Dupa comunicarea deciziei Ministerului Sanatatii si Familiei privind
suspendarea sau retragerea autorizatiei de punere pe piata propuse de Agentia
Nationala a Medicamentului, aceasta informeaza producatorul si, dupa caz,
detinatorul, despre suspendarea sau retragerea autorizatiei de punere pe piata.
CAP. 9
Supravegherea produselor medicamentoase
Art. 56
(1) Agentia Nationala a Medicamentului urmareste daca eficacitatea,
siguranta si calitatea produselor medicamentoase de uz uman indigene si din
import se confirma dupa autorizarea de punere pe piata, in timpul utilizarii in
terapeutica; in acest scop, Agentia Nationala a Medicamentului:
a) primeste din Sistemul National de Farmacovigilenta, de la producatorii
romani si straini de medicamente, institute de cercetare stiintifica, de
invatamant superior medico-farmaceutic, personal sanitar, personal farmaceutic,
unitati farmaceutice, persoane particulare, informatii privind reactii adverse,
intoxicatii, interactiuni, deficiente de calitate, dezvoltarea rezistentei,
lipsa eficacitatii, semnalate in legatura cu unele produse medicamentoase si
alte produse de uz uman autorizate in Romania, precum si informatii in legatura
cu produse contrafacute aparute pe piata farmaceutica romaneasca;
b) evalueaza si interpreteaza informatiile primite referitoare la
calitatea, siguranta si eficacitatea produselor medicamentoase si a altor
produse de uz uman si propune masurile administrative necesare.
(2) Pentru produsele biologice de import provenite din tari membre PIC/S,
dupa autorizare, se renunta la controlul de laborator pentru fiecare lot sau
serie de produs; producatorii straini sunt obligati sa prezinte Agentiei
Nationale a Medicamentului, certificatul de control pentru lotul importat emis
de autoritatile competente din tara de origine.
(3) Prevederile alin. (2) nu se aplica pentru vaccinul gripal; acesta se
controleaza serie de serie/lot de lot privind existenta tulpinilor de virus
gripal recomandate de OMS.
(4) In acest scop detinatorul autorizatiei de punere pe piata va prezenta
Agentiei Nationale a Medicamentului documentatia anuala reactualizata, si anume
date privind caracterizarea tulpinilor, metode de testare, inclusiv
protocoalele si rezultatele studiilor clinice, care sa ateste eficacitatea
vaccinului pentru noul sezon; producatorii vor pune la dispozitia Agentiei
Nationale a Medicamentului rezultatele studiilor clinice pentru sezonul respectiv,
la o data anterioara prezentarii esantionului pentru control prevazut a fi
utilizat in sezonul respectiv.
Sectiunea B
________________________________________
| CERERE PENTRU AUTORIZAREA/REAUTORIZAREA|
| DE PUNERE PE PIATA A PRODUSELOR |
| MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN |
|________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 1. Denumirea comerciala a produsului si codul ATC
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Denumire comerciala(*): |
|
|________________________________|_____________________________________________|
| Cod ATC: |
|
|________________________________|_____________________________________________|
(*) Daca denumirea comerciala propusa este diferita de cea prevazuta in
autorizatia emisa de autoritatea competenta se va prezenta o justificare.
______________________________________________________________________________
| 1.1 Denumirea substantei/substantelor active
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
NOTA:
Numai o singura denumire poate fi prezentata, in urmatoarea ordine de
prioritati: Denumirea Comuna Internationala (DCI)(*), Farmacopeea Europeana,
Farmacopeea Romana, denumirea comuna, denumirea stiintifica.
------------
(*) Substanta activa va fi declarata conform DCI recomandat, impreuna cu
sarea sa sau forma hidratata, daca este relevant.
______________________________________________________________________________
| 1.2 Grupa farmacoterapeutica (a se folosi codul ATC curent)
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Codul ATC(*) |
|
|________________________________|_____________________________________________|
| Grupa farmacoterapeutica |
|
|________________________________|_____________________________________________|
(*) Indicati daca codul ATC nu este inca stabilit.
______________________________________________________________________________
| 2. Forma farmaceutica, concentratia, calea de administrare, ambalajul si
|
| marimea ambalajului
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 2.1 Forma farmaceutica si concentratia
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Forma farmaceutica(*): |
|
|________________________________|_____________________________________________|
| Concentratia: |
|
|________________________________|_____________________________________________|
(*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeana
______________________________________________________________________________
| 2.2 Calea de administrare(*) |
|______________________________________________________________________________|
(*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeana
______________________________________________________________________________
| 2.3 Ambalajul, modul de inchidere si dispozitivul de administrare,
cuprinzand|
| descrierea materialului din care este construit(*)
|
|______________________________________________________________________________|
(*) A se folosi terminologia standard - Farmacopeea Europeana
Pentru fiecare tip de ambalaj precizati:
2.3.1 Marimea ambalajului:
2.3.2 Termenul de valabilitate propus:
2.3.3 Termenul de valabilitate propus dupa prima deschidere a ambalajului:
2.3.4 Termenul de valabilitate propus dupa reconstituire sau diluare:
2.3.5 Conditii de pastrare:
______________________________________________________________________________
| _ | _ |
| |_| Nu este necesar sa se declare | |_| A se pastra la temperaturi sub 30
|
| conditiile de pastrare | grade C
|
|_____________________________________|________________________________________|
| _ | _
|
| |_| A se pastra la temperaturi sub | |_| A se pastra la temperaturi de 2 -
8|
| 25 grade C | grade C
|
|_____________________________________|________________________________________|
| _ | _
|
| |_| A se pastra la congelator | |_| A se pastra in conditii
speciale(*)|
|_____________________________________|________________________________________|
(*) Se vor preciza conditiile necesare
2.3.6 Conditii propuse dupa prima deschidere a ambalajului:
______________________________________________________________________________
| 3. Statutul legal
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 3.1 Clasificare propusa
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| _ | _
|
| |_| Cu prescriptie medicala | |_| Fara prescriptie medicala
|
|_____________________________________|________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 4. Detinatorul autorizatiei de punere pe piata/persoana de contact/compania
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 4.1 Detinatorul autorizatiei de punere pe piata propus
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: | |
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| | _ | |
| | |_| Persoana | Autorizata pentru comunicare cu Agentia Nationala a
|
| 4.2 |_______________| Medicamentului in timpul procedurii de
|
| | _ | autorizare/reautorizare |
| | |_| Compania |
|
|_____|_______________|________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: | |
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| | _ | |
| | |_| Persoana |
|
| 4.3 |_______________| Autorizata pentru plata taxei si tarifelor de
|
| | _ | autorizare/reautorizare
|
| | |_| Compania |
|
|_____|_______________|________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: | |
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| | _ |
|
| | |_| Persoana | Autorizata pentru comunicare intre detinatorul
|
| 4.4 |_______________| autorizatiei de punere pe piata si Agentia Nationala a
|
| | _ | Medicamentului dupa autorizare, daca este diferita de
|
| | |_| Compania | persoana/compania de la pct. 4.2
|
|_____|_______________|________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 4.5 Persoana responsabila pentru activitatea de farmacovigilenta(*)
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
(*) A se anexa CV-ul persoanei responsabile
______________________________________________________________________________
| 4.6 Persoana responsabila pentru activitatea serviciului stiintific
(serviciu|
| care raspunde de informatiile privind produsele medicamentoase puse pe
piata)|
| in Romania
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: | |
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 5. Producatorii |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Producatorul/producatorii autorizat/autorizati raspunzator/raspunzatori de
|
| eliberarea seriilor (asa cum este precizat in prospect si pe eticheta)
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: | |
|_____________|________________________________________________________________|
Se va anexa o copie dupa autorizatia de functionare [pentru tarile membre
ale Ariei Economice Europene (AEE)] sau certificatul GMP si se va prezenta o
justificare daca se propun mai multi producatori responsabili de eliberarea
seriilor produsului.
______________________________________________________________________________
| 5.1.1. Pentru vaccinuri - detalii referitoare la laboratorul de stat sau
|
| laboratorul desemnat pentru acest scop care efectueaza eliberarea oficiala a
|
| seriilor
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 5.2 Producatorul/producatorii produsului medicamentos si locurile de
|
| fabricatie (cuprinzand locurile de fabricatie a diluantului si solventului)
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
a) Se va prezenta o scurta descriere a operatiilor efectuate de
producatorul formei dozate/ambalate etc.
b) Se va anexa schema fluxului indicand succesiunea diferitelor locuri de
productie implicate in procesul de fabricatie.
c) Se va anexa copia autorizatiei de functionare daca locul de fabricatie
este situat in AEE.
d) Se va anexa copia certificatului GMP pentru locurile de productie din
tarile membre ale Schemei de Cooperare pentru Inspectia de Farmacie
[Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau membre ale
Conferintei Internationale pentru Armonizare [International Conference on
Harmonisation (ICH)], altele decat cele de la pct. c).
e) Pentru locurile de productie din tarile care nu fac parte din categoria
c) si d) se va prezenta copia certificatului GMP si ultimul raport de inspectie
efectuat de un inspector din tarile membre PIC/S sau ICH.
______________________________________________________________________________
| 5.3 Producatorul/producatorii substantei/substantelor active(*)
|
|______________________________________________________________________________|
(*) Se va mentiona numai producatorul final.
______________________________________________________________________________
| Nume: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
Farmacopeea Europeana a eliberat un certificat de conformitate pentru
substanta/substantele activa/active?
______________________________________________________________________________
| _ | _
|
| |_| Da | |_| Nu
|
|_____________________________________|________________________________________|
Daca da, se precizeaza:
______________________________________________________________________________
| Substanta: |
|
|_____________________________|________________________________________________|
| Numele producatorului: |
|
|_____________________________|________________________________________________|
| Numarul de referinta: |
|
|_____________________________|________________________________________________|
| Data ultimei verificari(*): |
|
|_____________________________|________________________________________________|
(*) Se va anexa o copie a certificatului.
Exista un Drug Master File pentru substanta activa?
______________________________________________________________________________
| _ | _
|
| |_| Da | |_| Nu
|
|_____________________________________|________________________________________|
Daca da, se precizeaza:
______________________________________________________________________________
| Substanta: |
|
|_____________________________|________________________________________________|
| Numele producatorului: |
|
|_____________________________|________________________________________________|
| Numarul de referinta: |
|
|_____________________________|________________________________________________|
| Data ultimei verificari(*): | |
|_____________________________|________________________________________________|
Se va prezenta o copie a Drug Master File pentru substanta activa.
Se va anexa o copie a confirmarii scrise a producatorului de substanta
activa referitoare la informarea propunatorului in cazul modificarii procesului
de fabricatie sau a specificatiilor.
In cazul in care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea
Europeana sau Drug Master File pentru substantele active, se vor prezenta
informatii privind substanta activa conform cap. I pct. II.C.1.2. din Sectiunea
D.
______________________________________________________________________________
| 5.4. Companiile folosite pe baza de contract pentru efectuarea studiilor de |
| biodisponibilitate si bioechivalenta(*)
|
|______________________________________________________________________________|
(*) Pentru fiecare companie folosita pe baza de contract se va mentiona
locul unde se efectueaza testele analitice si locul unde sunt colectate datele
clinice.
______________________________________________________________________________
| Nume: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Adresa: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Oras: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| Tara: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Telefon: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Fax: | |
|_____________|________________________________________________________________|
| E-mail: |
|
|_____________|________________________________________________________________|
| Activitatile|
|
| efectuate |
|
|_____________|________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 6. Compozitia calitativa si cantitativa-(substanta/substantele activa/active
|
| si excipientul/excipientii
|
|______________________________________________________________________________|
Se va preciza la ce cantitate se refera compozitia (de exemplu: 1
comprimat).
Se va/vor enumera substanta/substantele activa/active separat de
excipient/excipienti.
Substanta/substantele activa/active(*):
______________________________________________________________________________
| Denumire | Cantitate | Unitate | Referinta/
|
| | | de masura | monografia
|
| | | | standard
|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
Excipient/excipienti(*):
______________________________________________________________________________
| Denumire | Cantitate | Unitate | Referinta/
|
| | | de masura | monografia
|
| | | | standard
|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
|_________________________________________|___________|___________|____________|
NOTA:
(*) numai o singura denumire poate fi prezentata, in urmatoarea ordine de
prioritati: DCI(*)-ul, Farmacopeea Europeana, Farmacopeea Romana, denumirea
comuna, denumirea stiintifica.
(*) Substanta activa va fi declarata conform DCI recomandat, impreuna cu
sarea sa sau forma hidratata, daca este relevant.
______________________________________________________________________________
| 6.1 Detalii despre orice supradozare vor fi prezentate separat:
|
|______________________________________________________________________________|
- Substanta/substantele activa/active:
- Excipient/excipienti:
______________________________________________________________________________
| 6.2 Enumerati materialele de origine animala si/sau umana continute sau
|
| folosite in procesul de fabricatie al produsului medicamentos:
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| _ | _
|
| |_| Da | |_| Nu
|
|_____________________________________|________________________________________|
Daca da, se precizeaza:
______________________________________________________________________________
| Nume | Functie(*) | |
|
|_____________|_____________________________________________________|
| | SA | EX | R | Origine animala | Alta | Origine | Certificat de
|
| | | | | susceptibila la | origine | umana | conformitate
|
| | | | | encefalopatie | animala | | pentru
|
| | | | | spongiforma | | | encefalopatie
|
| | | | | transmisibila | | | spongiforma
|
| | | | | | | | transmisibila
|
|__________|____|____|___|_________________|_________|_________|_______________|
|__________|____|____|___|_________________|_________|_________|_______________|
|__________|____|____|___|_________________|_________|_________|_______________|
|__________|____|____|___|_________________|_________|_________|_______________|
|__________|____|____|___|_________________|_________|_________|_______________|
|__________|____|____|___|_________________|_________|_________|_______________|
(*) - SA = substanta activa; EX = excipient (inclusiv materii prime
folosite la fabricatia substantei active/excipientului); R = reactiv/mediu de
cultura (inclusiv acelea folosite la prepararea bancilor de celule master si de
lucru).
______________________________________________________________________________
| 7. Numarul si data autorizatiei de punere pe piata(*)
|
|______________________________________________________________________________|
(*) Se va anexa o copie dupa acest document sau certificatul produsului
farmaceutic in formatul recomandat de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS)
______________________________________________________________________________
| Numarul autorizatiei: |
|
|_______________________|______________________________________________________|
| Data autorizatiei: |
|
|_______________________|______________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 8. Tarile unde produsul a fost autorizat
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Tara: | Numarul | Data autorizatiei: | Denumirea comerciala
|
| | autorizatiei: | | |
|________________|_______________|______________________|______________________|
|________________|_______________|______________________|______________________|
|________________|_______________|______________________|______________________|
|________________|_______________|______________________|______________________|
|________________|_______________|______________________|______________________|
______________________________________________________________________________
| 9. Tarile unde producatorul a prezentat o cerere de autorizare de punere pe
|
| piata
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Tara: | Numarul cererii: | Data cererii:
|
|_________________________|_________________________|__________________________|
|_________________________|_________________________|__________________________|
|_________________________|_________________________|__________________________|
|_________________________|_________________________|__________________________|
|_________________________|_________________________|__________________________|
______________________________________________________________________________
| 10. Tarile unde autoritatea competenta a refuzat/suspendat/revocat
|
| autorizatia produsului(*) |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Tara | Refuzat | Suspendat | Revocat
|
|________________________________________|___________|_____________|___________|
| | _ | _ | _
|
| | |_| | |_| | |_|
|
|________________________________________|___________|_____________|___________|
| | _ | _ | _
|
| | |_| | |_| | |_|
|
|________________________________________|___________|_____________|___________|
| | _ | _ | _
|
| | |_| | |_| | |_|
|
|________________________________________|___________|_____________|___________|
| | _ | _ | _
|
| | |_| | |_| | |_|
|
|________________________________________|___________|_____________|___________|
(*) - specificati motivele pentru fiecare situatie
______________________________________________________________________________
| 11. Tipul de cerere
|
|______________________________________________________________________________|
Precizarea tipului de cerere:
______________________________________________________________________________
| _ | _ |
| |_| autorizare de punere pe piata | |_| reautorizare de punere pe piata
|
|________________________________________|_____________________________________|
_
|_| pentru produse medicamentoase autorizate de Agentia Europeana pentru
Evaluarea Produselor Medicamentoase [European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products (EMEA)] prin procedura centralizata
_
|_| pentru produse medicamentoase autorizate in Uniunea Europeana prin
procedura descentralizata
_
|_| pentru produse medicamentoase care contin entitati chimice noi
_
|_| pentru produse medicamentoase care contin substante cunoscute dar care
nu au mai fost utilizate in combinatie in scopuri terapeutice
_
|_| pentru produse medicamentoase la care se accepta documentatie redusa in
baza "consimtamantului informat"
_
|_| pentru produse medicamentoase generice (daca produsul original/de
referinta a fost autorizat in Romania)
_
|_| pentru produse medicamentoase cu utilizare medicala bine stabilita
_
|_| pentru produse radiofarmaceutice
_
|_| pentru produse biologice
_
|_| pentru produse fitoterapeutice
_
|_| pentru produse homeopate
_
|_| pentru produse obtinute prin biotehnologie
______________________________________________________________________________
| 12. Cererea este sustinuta de:
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| _
|
| Partea I - rezumatul dosarului |_|
|
|______________________________________________________________________________|
| _
|
| Partea a II-a - documentatia chimica, farmaceutica si biologica |_|
|
|______________________________________________________________________________|
| _
|
| Partea a III-a - documentatia toxicologica si farmacologica |_|
|
|______________________________________________________________________________|
| _
|
| Partea a IV-a - documentatia clinica |_|
|
|______________________________________________________________________________|
| _
|
| Esantioane de produs medicamentos |_|
|
|______________________________________________________________________________|
| _
|
| Substante de referinta, impuritati, produsi de degradare |_|
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 13. Declaratie si semnatura
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Semnatarul isi asuma raspunderea asupra informatiilor inscrise in aceasta
|
| cerere si confirma ca toate datele existente care au relevanta pentru
|
| evaluarea raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos sunt
|
| prezentate in partea a II-a, a III-a si a IV-a, dupa caz.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| Numele si functia | Semnatura solicitantului | Data
|
|_________________________|________________________________|___________________|
|_________________________|________________________________|___________________|
Sectiunea C
STANDARDELE SI PROTOCOALELE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE SI CLINICE CU
PRIVIRE LA TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
INTRODUCERE
Datele si documentele care insotesc o cerere de autorizare de punere pe
piata, in conformitate cu Sectiunea A cap. II art. 9 pct. 1 si pct. 2 lit. a)
vor fi prezentate in 4 parti, intocmite in conformitate cu cerintele stabilite
in prezenta sectiune si luand in considerare modul de prezentare descris in
Sectiunea D.
In pregatirea dosarului pentru depunerea cererii de autorizare,
propunatorul trebuie sa tina seama de ghidurile referitoare la calitatea,
siguranta si eficacitatea produselor medicamentoase publicate de Comisia
Europeana in "Regulile care guverneaza produsele medicamentoase in
Comunitatea Europeana", Volumul III si suplimentele acestora: Ghidurile
privind calitatea, siguranta si eficacitatea produselor medicamentoase de uz
uman.
Toate informatiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos
vor fi incluse in cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. In mod
deosebit vor fi prezentate toate detaliile relevante ale oricaror teste
farmacotoxicologice sau studii clinice incomplete sau abandonate referitoare la
produsul medicamentos. Mai mult, pentru a monitoriza evaluarea risc/beneficiu
dupa ce a fost eliberata autorizatia de punere pe piata, orice schimbare a
datelor in dosar, orice noua informatie care nu s-a aflat in cererea originala
si in toate rapoartele de farmacovigilenta, vor fi transmise Agentiei Nationale
a Medicamentului.
Titlurile generale ale prezentei sectiuni prezinta cerintele pentru toate
categoriile de produse medicamentoase; ele sunt completate de capitole
continand cerinte suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice
cum sunt produsele medicamentoase imunologice derivate din sange si plasma
umana. Cerintele suplimentare speciale pentru produse medicamentoase biologice
sunt aplicabile, de asemenea, si produselor medicamentoase obtinute prin procesele
mentionate in Partea A si primul paragraf al Partii B din anexa la
Reglementarea nr. 2309/93/CEE.
PARTEA 1
REZUMATUL DOSARULUI
A. Date administrative
Produsul medicamentos care este subiectul cererii de autorizare de punere
pe piata va fi identificat dupa denumirea comerciala si numele
substantei/substantelor active, impreuna cu forma farmaceutica, metoda de
administrare, concentratie si prezentarea finala, incluzand ambalajul.
Vor fi prezentate numele si adresa propunatorului, impreuna cu numele si
adresa producatorilor si locurile implicate in diferitele stadii de fabricatie
(inclusiv producatorul produsului finit si producatorul/producatorii
substantei/substantelor active) si, cand este relevant, adresa importatorului.
Propunatorul va identifica numarul de volume de documentatie trimise pentru
sustinerea cererii si va indica numarul de esantioane si, daca este cazul, ce
alte materiale au fost furnizate.
Vor fi anexate la datele administrative copii ale autorizatiei de
fabricatie pentru tarile membre ale Ariei Economice Europene (AEE), a
certificatului GMP in cazul tarilor membre ale Schemei de Cooperare pentru
Inspectiile Farmaceutice [Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
(PIC/S)] sau ale Conferintei Internationale pentru Armonizare [International
Conference on Harmonisation (ICH)], altele decat cele din AEE, sau a
certificatului GMP impreuna cu raportul de inspectie nu mai vechi de 2 ani emis
de un inspector dintr-o tara membra PIC/S sau ICH, in cazul celorlalte tari,
impreuna cu o lista a tarilor in care a fost eliberata autorizatie de punere pe
piata, copii ale rezumatului caracteristicilor produsului, asa cum a fost
aprobat de autoritatile competente ale tarilor respective si o lista a tarilor
in care au fost trimise cereri.
B. Rezumatul caracteristicilor produsului
Propunatorul va prezenta un rezumat al caracteristicilor produsului, in
conformitate cu Sectiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).
In plus, propunatorul va furniza esantioane sau machete ale ambalajului,
etichetelor si prospectului de ambalaj pentru produsul medicamentos in cauza,
conform prevederilor de la Sectiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. j).
C. Rapoartele expertilor
In conformitate cu prevederile Sectiunii A cap. II art. 10 alin. (2), in
documentatia de autorizare trebuie prezentate rapoartele expertilor privind
documentatia chimica, farmaceutica si biologica, privind documentatia
farmacotoxicologica si respectiv documentatia clinica.
Rapoartele expertilor vor prezenta evaluarea critica a calitatii produsului
medicamentos si a investigatiilor efectuate pe animale si fiinte umane precum
si toate datele relevante pentru evaluare. Rapoartele expertilor vor fi in asa
fel redactate incat sa permita cititorului sa obtina o buna intelegere a
proprietatilor, calitatii, specificatiilor propuse si metodelor de control,
sigurantei, eficacitatii, avantajelor si dezavantajelor produsului
medicamentos.
Toate datele importante vor fi prezentate rezumativ intr-o anexa a raportului
expertului, incluzand, ori de cate ori este posibil formatul de tabel sau forma
grafica. Raportul expertului si forma rezumativa vor contine trimiteri precise
la informatiile continute in documentatia principala.
Fiecare raport al expertului va fi pregatit de o persoana cu experienta si
calificarea adecvate. Raportul expertului va fi semnat si datat de expert si va
fi insotit de o scurta informare referitoare la pregatirea profesionala,
instruirea si experienta profesionala a expertului. Trebuie, de asemenea,
declarata relatia profesionala a expertului cu propunatorul.
PARTEA a 2-a
TESTAREA CHIMICA, FARMACEUTICA SI BIOLOGICA A PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
Toate procedurile de testare trebuie sa corespunda stadiului de progres
stiintific la momentul pregatirii dosarului de autorizare si trebuie sa fie
proceduri validate; rezultatele studiilor de validare trebuie sa fie prezentate
in documentatia de autorizare.
Toate procedurile de testare trebuie sa fie descrise suficient de detaliat
astfel incat sa fie reproductibile in testele de control, efectuate la
solicitarea Departamentului de evaluare-autorizare al Agentiei Nationale a
Medicamentului; orice aparat sau echipament special care este utilizat trebuie
sa fie descris suficient de detaliat si, de preferinta, sa fie insotit de o
diagrama. Formulele reactivilor de laborator trebuie sa fie insotite, daca este
necesar, de metoda de preparare. In cazul procedurilor de testare incluse in
Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeana sau alte farmacopei de circulatie
internationala, aceasta descriere poate fi inlocuita printr-o referire
detaliata la farmacopeea respectiva.
A. Datele calitative si cantitative ale constituentilor
Conform Sectiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. c), datele si documentele
care trebuie sa insoteasca cererile de autorizare de punere pe piata, trebuie
sa fie trimise in conformitate cu urmatoarele cerinte:
1. Date calitative
1.1. "Datele calitative" ale constituentilor produsului
medicamentos desemneaza sau descriu urmatoarele:
- substanta/substantele activa/active,
- constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau
cantitatea folosita, incluzand coloranti, conservanti, adjuvanti, stabilizanti,
diluanti, emulsifianti, substante corectoare de gust sau aromatizanti etc.,
- constituentii prevazuti a fi ingerati sau administrati in alt mod
pacientilor, ca forma de acoperire a produsului medicamentos (capsule, capsule
gelatinoase, capsule rectale etc.),
Aceste date vor fi insotite de orice informatii relevante cu privire la
ambalaj si, daca este cazul, la modul sau de inchidere, impreuna cu detalii
referitoare la dispozitivele cu care produsul medicamentos va fi utilizat sau
administrat si care vor fi livrate impreuna cu produsul medicamentos.
1.2. In cazul unui kit radiofarmaceutic, care urmeaza sa fie radiomarcat
dupa livrarea de catre producator, substanta activa este considerata ca fiind
parte a formularii care urmeaza sa poarte sau sa lege radionuclidul. Vor fi
prezentate detalii privind sursa de radionuclid. In plus, vor fi declarate
orice componente esentiale pentru radiomarcare.
Intr-un generator, atat radionuclidul mama cat si radionuclidul fiica sunt
considerate substante active.
2. "Terminologia uzuala" care trebuie folosita la descrierea
constituentilor produsului medicamentos inseamna:
- in cazul substantelor care apar in Farmacopeea Romana, Farmacopeea
Europeana sau alte farmacopei de circulatie internationala, titlul principal al
monografiei respective, cu referire la farmacopeea respectiva,
- in cazul altor substante, denumirea comuna internationala (DCI)
recomandata de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), care poate fi insotita
de o alta denumire comuna sau, in lipsa acestora, de denumirea stiintifica
exacta; orice substanta care nu are DCI sau o denumire stiintifica exacta va fi
descrisa prin declararea modului de preparare si provenientei, la care trebuie
adaugate, daca este cazul, orice alte detalii relevante,
- in cazul colorantilor, desemnarea prin codul "E" prevazut
pentru ei in Directiva Consiliului nr. 78/25/CEE din 12 decembrie 1977 privind
armonizarea legislatiei Statelor Membre cu privire la colorantii autorizati
pentru a fi folositi in produsele medicamentoase asa cum a fost ea amendata in
1985, care a fost transpusa prin hotararea Consiliului stiintific al Agentiei
Nationale a Medicamentului nr. 19/2000, modificata prin hotararea Consiliului
stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 15/2002.
3. Date cantitative
3.1. "Datele cantitative" ale substantelor active ale produsului
medicamentos se refera, in functie de forma farmaceutica respectiva, la masa
sau numarul de unitati de activitate biologica, fie pe unitate dozata, fie pe
unitatea de masa sau volum, pentru fiecare substanta activa.
Unitatile de activitate biologica vor fi utilizate pentru substantele care
nu pot fi definite chimic. In cazul in care a fost definita o Unitate
Internationala (UI) de activitate biologica de catre OMS, se va utiliza aceasta
unitate. In cazul in care nu a fost definita o Unitate Internationala,
unitatile de activitate biologica vor fi exprimate intr-un asemenea mod incat
sa furnizeze informatii clare asupra activitatii substantei.
Ori de cate ori este posibil, va fi indicata activitatea biologica pe
unitatea de masa.
Aceste informatii vor fi completate dupa cum urmeaza:
- in cazul preparatelor injectabile, prin masa sau unitatile de activitate
biologica pentru fiecare substanta activa pe ambalaj, luand in considerare
volumul utilizabil al produsului dupa reconstituire, daca este cazul;
- in cazul produselor medicamentoase care urmeaza sa fie administrate sub
forma de picaturi, prin masa sau unitatile de activitate pentru fiecare
substanta activa continuta in numarul de picaturi corespunzatoare la 1 ml sau 1
g de preparat;
- in cazul siropurilor, emulsiilor, preparatelor granulate si altor forme
farmaceutice care trebuie administrate in cantitati masurate, prin masa sau
unitatile de activitate biologica pentru fiecare substanta pe cantitatea
masurata.
3.2. Substantele active prezente sub forma de compusi sau derivati vor fi
desemnate cantitativ prin masa lor totala si, daca este necesar, prin masa
entitatii sau entitatilor active din molecula.
3.3. Pentru produse medicamentoase continand o substanta activa care este
pentru prima data subiectul unei cereri de autorizare de punere pe piata in
Romania si care este o sare sau hidrat, substanta activa va fi exprimata in
termenii masei entitatii sau entitatilor active din molecula. Urmatoarele
produse medicamentoase autorizate in Romania continand aceeasi substanta activa
vor avea compozitia cantitativa declarata in acelasi mod ca in cazul primului
produs autorizat.
3.4. Pentru alergeni, caracteristicile cantitative vor fi exprimate prin
unitati de activitate biologica, cu exceptia alergenilor foarte bine definiti
pentru care concentratia poate fi exprimata prin masa/unitate de volum.
3.5. Cerinta de a exprima continutul substantelor active in termenii masei
entitatilor active, asa cum se precizeaza la pct. 3.3., poate sa nu fie
aplicata in cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi,
radioactivitatea va fi exprimata in becquereli la o anume data si, daca este
necesar, si ora, cu referire la fusul orar. Va fi, de asemenea indicat, tipul
de radiatie.
4. Dezvoltarea farmaceutica
4.1. Trebuia furnizata o explicatie cu privire la alegerea compozitiei,
constituentilor si ambalajului si functiile excipientilor in produsul finit.
Explicatia trebuie sustinuta de date stiintifice privind dezvoltarea
farmaceutica. Trebuie declarata si justificata supradozarea in timpul
fabricatiei, daca aceasta exista.
4.2. Pentru produse radiofarmaceutice, prezentarea dezvoltarii farmaceutice
trebuie sa includa si referiri la puritatea chimica/radiochimica si relatia
acesteia cu biodistributia.
B. Descrierea metodei de fabricatie
5. Descrierea metodei de fabricatie care insoteste cererea de autorizare
conform Sectiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. d) va fi redactata astfel incat
sa reprezinte un rezumat adecvat al naturii operatiilor efectuate.
In acest scop, descrierea metodei de fabricatie va include cel putin:
- mentionarea diferitelor etape de fabricatie, astfel incat sa poata evalua
daca procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice pot sa influenteze
negativ constituentii;
- in cazul fabricatiei continue, detalii complete cu privire la precautiile
care trebuie luate pentru a asigura omogenitatea produsului finit;
- formula de fabricatie utilizata, cu caracteristicile cantitative ale
tuturor substantelor utilizate, cantitatile de excipienti fiind totusi
prezentate in termeni aproximativi atata vreme cat forma farmaceutica
respectiva impune aceasta; se vor mentiona orice substante care pot sa dispara
in timpul fabricatiei; se va mentiona si justifica orice supradozare;
- declararea etapelor de fabricatie la care se efectueaza prelevari de
probe pentru controlul interfazic, in cazul in care alte date din documentatia
de sustinere a cererii de autorizare demonstreaza ca asemenea teste sunt
necesare pentru controlul de calitate al produsului finit;
- studii experimentale de validare a procesului de fabricatie, in cazul in
care nu a fost utilizata o metoda standard de fabricatie sau in cazul in care
validarea procesului de fabricatie este critica pentru produsul respectiv;
- in cazul produselor medicamentoase sterile, detalii ale proceselor de
sterilizare si/sau procedurilor aseptice utilizate.
6. Pentru kit-urile radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricatie va
include, de asemenea, detalii referitoare la fabricatia kit-ului si detalii
referitoare la procesarea finala recomandata pentru a produce produsul
medicamentos radiofarmaceutic.
Pentru radionuclizi vor fi discutate reactiile nucleare implicate.
C. Controlul materiilor prime
7. In cadrul acestei sectiuni prin "materii prime" se inteleg
toti constituentii produsului medicamentos si, daca este necesar, al
ambalajului acestuia, asa cum se face referire la lit. A pct. 1.
In cazul:
- unei substante active nedescrise in Farmacopeea Romana, Farmacopeea
Europeana sau alta farmacopee de circulatie internationala sau,
- unei substante active descrise in Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeana
sau alta farmacopee de circulatie internationala dar care este preparata
printr-o metoda care determina producerea de impuritati care nu sunt mentionate
in monografiile din farmacopeile citate anterior si pentru care monografia nu
este potrivita pentru a controla in mod adecvat calitatea sa,
- care este fabricata de o persoana diferita de propunator, acesta din urma
poate aranja ca descrierea detaliata a metodei de fabricatie, controlului de
calitate in timpul procesului de fabricatie si validarii procesului sa fie
transmise direct la Agentia Nationala a Medicamentului de catre producatorul de
materie prima. In acest caz, producatorul de materie prima va furniza totusi
propunatorului toate datele care pot fi necesare acestuia din urma pentru a-si asuma
responsabilitatea pentru produsul finit.
Producatorul de materie prima va confirma in scris propunatorului ca va
asigura consistenta serie de serie a produsului si nu va modifica procesul de
fabricatie sau specificatiile fara sa il informeze pe propunator. Documentele
si datele de sustinere a cererii pentru asemenea schimbare vor fi furnizate
Agentiei Nationale a Medicamentului.
Datele si documentele care insotesc cererea de autorizare de punere pe
piata vor include, in conformitate cu Sectiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h)
si i), rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor in mod deosebit pentru
substantele active, referitoare la controlul calitatii tuturor constituentilor
utilizati. Acestea vor fi transmise in concordanta cu urmatoarele prevederi:
7.1. Materii prime cu monografii in farmacopei
Monografiile din Farmacopeea Europeana vor fi aplicabile tuturor
substantelor care apar in aceasta.
In cazul altor substante decat acelea care au monografii in Farmacopeea
Europeana, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate in Romania,
trebuie respectate prevederile Farmacopeei Romane sau a altor farmacopei de
circulatie internationala.
In cazul altor substante decat acelea care au monografii in Farmacopeea
Europeana, utilizate pentru produsele medicamentoase fabricate in alte tari
decat Romania, trebuie respectate prevederile altor farmacopei de circulatie
internationala.
Constituentii care indeplinesc cerintele Farmacopeei Romane, Farmacopeei
Europene sau altor farmacopei de circulatie internationala sunt considerate ca
fiind in conformitate cu Sectiunea A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h). In acest
caz, descrierea metodelor analitice poate fi inlocuita cu o referire detaliata
la farmacopeea in cauza sau o copie a monografiei in cauza.
Totusi, in cazul in care o materie prima cu monografie in Farmacopeea
Romana, Farmacopeea Europeana sau alte farmacopei de circulatie internationala,
a fost preparata printr-o metoda care determina producerea de impuritati care
nu sunt controlate in monografiile din farmacopeile mentionate, aceste
impuritati si limitele lor maxime de toleranta trebuie declarate si trebuie
descrise procedurile adecvate de testare a acestora.
Colorantii trebuie, in toate cazurile, sa satisfaca cerintele Directivei
78/25/CEE transpusa in Romania prin hotararea Consiliului stiintific al
Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 19/2000, modificata prin hotararea
Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 15/2002.
In cererea de autorizare de punere pe piata trebuie declarate testele de
rutina efectuate pe fiecare serie de materie prima.
In cazul in care specificatia continuta in Farmacopeea Romana, Farmacopeea
Europeana sau alte farmacopei de circulatie internationala este insuficienta
pentru a asigura calitatea substantei, Agentia Nationala a Medicamentului poate
cere specificatii mai adecvate de la detinatorul autorizatiei de punere pe
piata.
Agentia Nationala a Medicamentului va informa autoritatile responsabile de
farmacopeea in discutie despre obiectiunile respective. Detinatorul
autorizatiei de punere pe piata va furniza autoritatilor responsabile de
farmacopeea in discutie detaliile despre aspectele care au fost apreciate ca
nefiind satisfacatoare si despre specificatiile suplimentare care au fost
folosite.
In cazul in care o materie prima nu este descrisa in Farmacopeea Romana,
Farmacopeea Europeana sau alte farmacopei de circulatie internationala, poate
fi acceptata si conformitatea cu o monografie dintr-o alta farmacopee, cu
conditia transmiterii de catre propunator a unei copii a monografiei, insotita,
daca este cazul, de validarea procedurilor de control continute de monografia
respectiva si, daca este cazul, de o traducere a acestor documente.
7.2. Materiile prime care nu au monografii in farmacopei
Constituentii care nu se gasesc in nici o farmacopee vor fi descrisi sub
forma unei monografii cu urmatoarele capitole:
a) numele substantei in conformitate cu lit. A pct. 2 care va fi insotit de
orice denumire comerciala sau sinonim stiintific;
b) definitia substantei, realizata intr-o forma similara cu aceea utilizata
in Farmacopeea Europeana, care va fi insotita de orice dovada de sustinere
necesara, in special cu privire la structura moleculara, daca este cazul; va fi
insotita de o descriere adecvata a metodei de sinteza. In cazul in care
substantele pot fi descrise numai prin metoda lor de fabricatie, descrierea
trebuie sa fie suficient de detaliata pentru a caracteriza o substanta care
este constanta atat in compozitia, cat si in efectele sale;
c) metodele de identificare pot fi descrise in forma tehnicilor complete
asa cum sunt folosite pentru productia substantei si in forma testelor care
trebuie sa fie efectuate ca teste de rutina:
d) testele de puritate vor fi descrise in relatie cu suma totala a
impuritatilor previzibile, in special acele care pot avea un efect daunator si,
daca este necesar, acelea care, in cazul unei combinatii de substante la care
se refera cererea de autorizare, pot sa afecteze in mod negativ stabilitatea
produsului medicamentos sau sa distorsioneze rezultatele analitice:
e) cu privire la substantele complexe din plante sau de origine
animala/umana, trebuie facuta o distinctie intre cazurile in care efecte
farmacologice multiple determina sa fie necesar controlul chimic, fizic,
biologic al principalilor constituenti si, cazul substantelor care contin unul
sau mai multe grupe de principii avand activitate similara, in cazul carora o
metoda generala de dozare poate fi acceptata;
f) cand se folosesc materiale de origine animala/umana, trebuie sa fie
descrise metode prin care sa se asigure lipsa agentilor patogeni potentiali;
g) pentru radionuclizi vor fi prezentate natura radionuclidului,
identitatea izotopului, impuritatile posibile, purtatorul, utilizarea si
activitatea specifica;
h) vor fi prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare in
timpul depozitarii materiilor prime si, daca este necesar, perioada maxima de
depozitare inainte de retestare.
7.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influenta biodisponibilitatea
Urmatoarele informatii privind substanta activa, fie ca sunt sau nu listate
in farmacopei, vor fi furnizate ca parte a descrierii generale a substantei
active, daca biodisponibilitatea produsului medicamentos depinde de ele:
- forma cristalina;
- marimea particulelor, daca este cazul dupa pulverizare;
- starea de solvatare;
- coeficientul de partitie ulei/apa; daca este cazul, pot fi, de asemenea
cerute valorile pKa si pH.
Primele trei aspecte nu sunt aplicabile in cazul substantelor folosite
numai in solutie.
8. Prevederile prezentului punct se aplica in cazul produselor
medicamentoase biologice cum sunt produsele medicamentoase imunologice si produsele
medicamentoase derivate din sange sau plasma umana.
In cadrul prezentului punct, prin "materii prime" se inteleg
orice substante folosite la fabricatia produsului medicamentos; se includ
constituentii produsului medicamentos si, daca este necesar, ai ambalajului
sau, asa cum se prevede la lit. A pct. 1, ca si materialele sursa cum sunt
microorganisme, tesuturi de origine vegetala sau animala, celule sau fluide
(inclusiv sange) de origine umana sau animala, celule obtinute prin
biotehnologie. Originea si istoricul materiilor prime vor fi descrise si
documentate.
Descrierea materiilor prime va include si strategia de fabricatie,
procedurile de purificare/inactivare cu validarea lor si toate procedurile de
control interfazic prevazute pentru asigurarea calitatii, sigurantei si
pastrarea acelorasi caracteristici ale produsului finit de la serie la serie.
8.1. Cand sunt folosite banci de celule, trebuie sa se demonstreze ca
celulele caracteristice au ramas neschimbate la nivelul de pasaj folosit pentru
productie si mai departe de acesta.
8.2. Samanta, bancile de celule, pool-urile de ser sau plasma si, ori de
cate ori este posibil, materialul sursa din care au fost derivate, vor fi
testate contra agentilor adventitiali.
Daca prezenta agentilor adventitiali potential patogeni este inevitabila,
materialul corespondent va fi utilizat numai atunci cand procesari ulterioare
asigura eliminarea si/sau inactivarea acestora, si acest lucru va fi validat.
8.3. Ori de cate ori va fi posibil, productia de vaccinuri va fi bazata pe
un sistem de loturi de samanta si pe banci de celule bine stabilite.
Pentru vaccinurile virale si bacteriene, caracteristicile agentului
infectios vor fi demonstrate pe samanta. In plus, pentru vaccinurile vii,
stabilitatea caracteristicilor de atenuare va fi demonstrata pe samanta; daca
aceasta dovada nu este suficienta, caracteristicile atenuarii vor fi
demonstrate in stadiul de productie.
8.4. Pentru alergeni, specificatiile si metodele de control pentru materialele
sursa vor fi descrise cat mai detaliat posibil. Descrierea trebuie sa includa
detalii cu privire la colectare, pretratament si depozitare.
8.5. Pentru produsele medicamentoase derivate din sange sau plasma umane,
originea si criteriile si procedurile de colectare, transport si depozitare ale
materialului sursa vor fi descrise si documentate.
Vor fi folosite pool-uri de materiale bine definite.
9. Pentru produsele radiofarmaceutice, materiile prime includ materialele
tinta ale iradierii.
D. Masuri specifice cu privire la prevenirea transmiterii encefalopatiilor
spongiforme animale
10. Propunatorul trebuie sa demonstreze ca produsul medicamentos este
fabricat in concordanta cu hotararile Consiliului stiintific al Agentiei
Nationale a Medicamentului nr. 10/2000, 23/2001 si 25/2001, referitoare la
reducerea riscului transmiterii agentilor encefalopatiilor spongiforme animale
prin produse medicamentoase.
E. Teste de control efectuate in stadiile intermediare ale procesului de
fabricatie
11. Datele si documentele care insotesc o cerere de autorizare de punere pe
piata, conform Sectiunii A cap. 11 art. 9 pct. 1 lit. h) si i) si pct. 2 lit.
a), trebuie sa includa detalii cu privire la testele de control ale produsului
care pot fi executate intr-un stadiu intermediar al procesului de fabricatie,
in vederea asigurarii consistentei caracteristicilor tehnice ale procesului de
productie.
Aceste teste sunt esentiale pentru verificarea conformitatii produsului
medicamentos cu formula atunci cand, in mod exceptional, un propunator propune
o metoda analitica de testare a produsului finit care nu include dozarea
tuturor substantelor active (sau a tuturor constituentilor excipientului care
se supun acelorasi cerinte ca si substantele active).
Acelasi lucru este valabil si in cazul in care controlul de calitate al
produselor finite depinde de teste de control interfazice, mai ales daca
produsul medicamentos este definit in mod esential prin metoda de preparare.
12. Pentru produse medicamentoase biologice, ca de exemplu produse
medicamentoase imunologice si produse medicamentoase derivate din sange sau
plasma umane, procedurile si criteriile de acceptabilitate publicate sub forma
de recomandari ale Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) (Cerinte pentru
substante biologice) vor servi ca ghiduri pentru toate formele de control ale
stadiilor de productie care nu sunt specificate in Farmacopeea Europeana, sau,
atunci cand este cazul, in alte farmacopei de circulatie internationala.
Pentru vaccinuri inactivate sau detoxifiate, inactivarea sau detoxifierea
vor fi verificate in cursul fiecarui ciclu de productie, in afara de cazul cand
aceasta forma de control depinde de un test pentru care disponibilitatea
animalelor susceptibile este limitata. In acest caz, testul va fi executat pana
cand consistenta productiei si corelarea cu controalele interfazice adecvate a
fost stabilita si ca urmare este compensat prin aceste controale interfazice.
13. Pentru produsele alergenice modificate sau adsorbite, produsele vor fi
caracterizate cantitativ si calitativ intr-un stadiu intermediar, cat mai spre
sfarsitul procesului de fabricatie.
F. Teste de control asupra produsului finit
14. Pentru controlul produsului finit, o serie dintr-un produs medicamentos
include toate unitatile unei forme farmaceutice care sunt facute din aceeasi
cantitate initiala de material si au suferit aceeasi serie de operatii de
fabricatie si/sau sterilizare sau, in cazul unui proces de productie continuu,
toate unitatile fabricate intr-o perioada de timp data.
Cererea pentru autorizarea de punere pe piata va prezenta lista acelor
teste care sunt executate in mod obisnuit pe fiecare serie de produs finit.
Frecventa testelor care nu sunt executate in mod obisnuit va fi precizata. Vor
fi indicate limitele la eliberarea seriilor.
Datele si documentele care insotesc o cerere de autorizare de punere pe
piata, conform Sectiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. h) si i) si pct. 2 lit.
a), trebuie sa includa detalii cu privire la testele de control asupra
produsului finit. Ele vor fi inaintate conform urmatoarelor cerinte:
Prevederile monografiilor pentru forme farmaceutice, imunoseruri, vaccinuri
si preparate radiofarmaceutice din Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeana
sau din alta farmacopee de circulatie internationala, sunt aplicabile tuturor
produselor definite de acestea. Pentru toate controalele produselor biologice
medicamentoase cum ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse
medicamentoase derivate din sange sau plasma umane care nu sunt precizate in
Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeana sau in alta farmacopee de circulatie
internationala, procedurile si criteriile de acceptabilitate publicate sub
forma de recomandari OMS (Cerinte pentru substante biologice) vor fi utilizate
ca ghiduri.
Daca sunt folosite proceduri de testare si limite altele decat cele
mentionate in monografiile din Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeana sau in
alta farmacopee de circulatie internationala, vor trebui aduse dovezi ca
produsul finit va indeplini, daca va fi testat in conformitate cu aceste
monografii, cerintele de calitate ale farmacopeei pentru forma farmaceutica in
cauza.
14.1. Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite teste ale caracteristicilor generale ale produsului vor fi
intotdeauna incluse printre testele asupra produsului finit. Aceste teste vor
face referire, ori de cate ori este posibil, la controlul maselor medii si
deviatiilor maxime, la teste mecanice, fizice si microbiologice, caracteristici
organoleptice, caracteristici fizice cum ar fi densitate, pH, indice de
refractie etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici, standardele si
limitele de toleranta vor fi specificate de catre propunator pentru fiecare caz
particular.
Conditiile de testare, atunci cand este cazul, echipamentele/aparatele
utilizate si standardele vor fi descrise in detalii precise atunci cand nu sunt
specificate in Farmacopeea Romana, Farmacopeea Europeana sau in alta farmacopee
de circulatie internationala; aceleasi reguli se vor aplica si in cazul cand
metodele prescrise de asemenea farmacopei nu sunt aplicabile.
In plus, formele farmaceutice solide administrate oral vor fi supuse, daca
este cazul, unor studii in vitro asupra eliberarii si vitezei de dizolvare a
substantei sau substantelor active; aceste studii vor fi executate de asemenea
in cazul in care administrarea se face pe alte cai, daca Agentia Nationala a
Medicamentului considera necesar acest lucru.
14.2. Identificarea si dozarea substantelor active
Identificarea si dozarea substantelor active vor fi efectuate fie pe o
mostra reprezentativa medie din serie, fie pe un numar de unitati dozate
analizate individual.
In afara de cazul cand exista justificarea necesara, devierea maxima
acceptabila in continutul de substanta activa a produsului finit nu trebuie sa
depaseasca +/- 5% la momentul fabricatiei.
Pe baza testelor de stabilitate, producatorul trebuie sa propuna si sa
justifice limitele tolerantei maxime acceptabile in continutul de substanta
activa a produsului finit pana la sfarsitul duratei prevazute de valabilitate a
produsului.
In anumite cazuri exceptionale de amestecuri deosebit de complexe, unde
dozarea substantelor active care sunt foarte numeroase sau prezente in
cantitati foarte mici ar necesita investigatii complicate, dificil de efectuat
pe fiecare serie, dozarea uneia sau mai multor substante active in produsul
finit poate fi omisa, cu conditia expresa ca asemenea determinari cantitative
sa fie facute in stadii intermediare ale procesului de productie. Aceasta
derogare nu poate fi extinsa la caracterizarea substantelor in cauza. Aceasta
tehnica simplificata va fi suplimentata printr-o metoda de evaluare cantitativa
care sa permita Agentiei Nationale a Medicamentului sa verifice conformitatea
produsului medicamentos cu specificatiile sale dupa ce a fost pus pe piata.
O dozare cantitativa in vivo sau in vitro este obligatorie atunci cand
metodele fizico-chimice nu pot furniza informatiile adecvate cu privire la
calitatea produsului. O asemenea dozare cantitativa va include, ori de cate ori
va fi posibil, materiale de referinta si analize statistice care sa permita
calcularea limitelor de incredere. In cazul in care aceste teste nu pot fi
efectuate pe produsul finit, ele vor putea fi efectuate intr-un stadiu
intermediar, cat mai spre sfarsitul procesului de fabricatie.
In cazul in care detaliile date la pct. B arata ca o supradozare
semnificativa a unei substante active este folosita la fabricarea unui produs
medicamentos, descrierea testelor de control asupra produsului finit vor
include, cand este cazul, investigarea chimica si, unde va fi necesar,
toxico-farmacologica a transformarilor pe care le-a suferit substanta si
eventual caracterizarea si/sau dozarea cantitativa a produsilor de degradare.
14.3. Identificarea si dozarea constituentilor excipientului
Atat cat va fi necesar, excipientul sau excipientii vor fi supusi cel putin
la teste de identificare.
Procedura de testare propusa pentru identificarea colorantilor trebuie sa
permita verificarea faptului ca asemenea substante sunt continute de lista
anexata Directivei 78/25/CEE, transpusa in Romania prin Hotararea Consiliului
stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 19/2000, modificata prin
Hotararea Consiliului stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr.
15/2002.
Un test pentru limita superioara si inferioara va fi obligatoriu in ceea ce
priveste agentii conservanti, ca si un test pentru limita superioara pentru
oricare alt constituent al excipientului care poate influenta in mod advers
functiile organismului: un test pentru limita superioara si inferioara va fi
obligatoriu in cazul excipientilor care pot afecta biodisponibilitatea
substantei active, in afara de cazul cand biodisponibilitatea este garantata de
alte teste.
14.4. Teste de siguranta
a) In afara de testele farmaco-toxicologice trimise odata cu cererea de
autorizare de punere pe piata, detaliile testelor de siguranta, cum ar fi
sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea si toleranta locala pe
animale vor fi incluse in specificatiile analitice ori de cate ori aceste teste
trebuie efectuate in mod obisnuit pentru verificarea calitatii produsului.
b) Pentru toate controalele asupra produselor medicamentoase biologice, cum
ar fi produse medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate
din sange sau plasma umane care nu sunt prevazute in Farmacopeea Europeana sau,
atunci cand este cazul, in alte farmacopei de circulatie internationala, vor fi
utilizate ca ghiduri procedurile si criteriile de acceptabilitate publicate sub
forma de recomandari OMS (Cerinte pentru substante biologice).
c) Pentru produse radiofarmaceutice, vor fi descrise puritatea
radionuclidica, puritatea radiochimica si activitatea specifica. Pentru
continutul de radioactivitate, devierea de la precizarile de pe eticheta nu
trebuie sa depaseasca +/- 10% .
Pentru generatoare, sunt necesare detaliile testarii pentru radionuclizii
mama si fiica. Pentru eluati de generator, vor fi furnizate testele pentru
radionuclizii mama si pentru alte componente ale sistemului generator.
Pentru kit-uri, specificatiile produsului finit trebuie sa includa teste de
performanta ale produselor dupa radiomarcare. Vor trebui incluse controalele
corespunzatoare ale puritatii radiochimice si radionuclidice a compusului
radiomarcat. Orice material esential pentru radiomarcare va fi identificat si
dozat.
G. Teste de stabilitate
15. Specificatiile si documentele care insotesc cererea de autorizare de
punere pe piata conform sectiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. g) si h) vor fi
intocmite conformitate cu urmatoarele cerinte:
Va fi furnizata o descriere a investigatiilor prin care au fost determinate
perioada de valabilitate, conditiile de depozitare recomandate si
specificatiile pentru sfarsitul perioadei de valabilitate.
In cazul in care un produs finit poate da nastere la produsi de degradare,
propunatorul trebuie sa declare acest lucru si sa indice metodele de caracterizare
si procedurile de testare.
Concluziile vor contine rezultatele analizelor, justificand perioada de
valabilitate propusa in conditiile de depozitare recomandate si specificatiile
produsului finit la sfarsitul perioadei de valabilitate in aceste conditii de
depozitare.
Va fi indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de degradare la
sfarsitul perioadei de valabilitate.
Un studiu al interactiunii dintre produs si ambalajul primar va fi furnizat
ori de cate ori se considera ca exista riscul unei asemenea interactiuni, mai
ales in ceea ce priveste preparatele injectabile sau aerosolii de uz intern.
16. In cazul produselor medicamentoase biologice, cum ar fi produse
medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sange sau
plasma umane, pentru care testele de stabilitate nu pot fi efectuate asupra
produsului finit, sunt acceptabile testele indicatoare ale stabilitatii
efectuate intr-un stadiu intermediar, cat mai spre sfarsitul procesului de
fabricatie. In plus, va trebui facuta o evaluare a stabilitatii produsului
finit folosindu-se alte teste secundare.
17. Pentru produsele radiofarmaceutice, informatiile despre stabilitate vor
fi furnizate pentru generatoarele de radionuclizi, kit-urile de radionuclizi si
produsele radiomarcate. Stabilitatea in timpul utilizarii produselor
radiofarmaceutice multi-doze va fi documentata.
PARTEA a 3-a
TESTE TOXICOLOGICE SI FARMACOLOGICE
I. Introducere
1. Specificatiile si documentele care insotesc cererea de autorizare de
punere pe piata conform sectiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) si pct. 2
lit. a) vor fi intocmite in conformitate cu urmatoarele cerinte:
Efectuarea testelor de siguranta trebuie sa se efectueze in conformitate cu
Regulile de buna practica de laborator definite de Hotararea Consiliului
stiintific al Agentiei Nationale a Medicamentului nr. 7/1999.
Testele toxicologice si farmacologice trebuie sa indice:
a) toxicitatea potentiala a produsului si orice efect nedorit sau periculos
care poate surveni in conditiile propuse de utilizare pe fiintele umane;
acestea trebuie evaluate in raport cu starea patologica in cauza;
b) proprietatile farmacologice ale produsului, in raport atat cantitativ
cat si calitativ cu utilizarea propusa pe fiintele umane. Toate rezultatele
trebuie sa fie sigure si cu aplicabilitate generala. Ori de cate ori va fi
necesar, vor fi folosite proceduri matematice si statistice in elaborarea
metodelor experimentale si in evaluarea rezultatelor.
In plus este necesar sa fie furnizate personalului clinic informatii despre
potentialul terapeutic al produsului.
2. In cazul in care un produs medicamentos este prevazut pentru utilizare
topica, trebuie investigata absorbtia sistemica, luandu-se in considerare
utilizarea produsului pe pielea lezata si absorbtia prin alte suprafete
relevante. Numai daca se dovedeste ca absorbtia sistemica in aceste conditii
este neglijabila pot fi omise testele de toxicitate sistemica la doze repetate,
testele de toxicitate fetala si studiile functiilor de reproducere.
Daca, totusi, absorbtia sistemica este demonstrata prin experimentare
terapeutica, vor fi efectuate pe animale testele de toxicitate, inclusiv,
atunci cand este necesar, testele de toxicitate fetala.
In toate cazurile, testele de toleranta locala dupa aplicare repetata vor
fi efectuate cu deosebita atentie si vor include examinari histologice;
posibilitatea sensibilizarii va fi cercetata si orice potential carcinogenic va
fi investigat in cazurile prevazute de pct. II lit. E.
3. Pentru produsele medicamentoase biologice, cum ar fi produse
medicamentoase imunologice sau produse medicamentoase derivate din sange sau
plasma umane, cerintele acestei parti pot sa necesite sa fie adaptate
produselor individuale; ca urmare, programul de testare efectuat va fi
justificat de catre propunator.
La stabilirea programului de testare, vor fi luate in considerare
urmatoarele:
- toate testele care necesita administrarea repetata a produsului vor fi
concepute pentru a lua in calcul posibila inductie de anticorpi si interferenta
cu acestia;
- examinarea functiei reproductive, a toxicitatii embrio-fetale si
perinatale, a potentialului mutagenic si potentialului carcinogenic va fi luata
in considerare; in cazul in care anumiti componenti, altii decat substanta sau
substantele active sunt incriminati, validarea inlaturarii lor poate sa
inlocuiasca studiul.
4. Pentru produsele radiofarmaceutice, se apreciaza ca toxicitatea poate fi
asociata unei doze de radiatie. In diagnostic, aceasta este o consecinta a
utilizarii produselor radiofarmaceutice; in terapie, aceasta este proprietatea
dorita. Evaluarea sigurantei si eficacitatii produselor radiofarmaceutice va
defini, prin urmare, cerinte pentru unele aspecte privitoare la produsele
medicamentoase si dozimetria radiatiei. Expunerea organelor/tesuturilor la
radiatie va fi documentata. Estimarile dozei de radiatie absorbita vor fi
calculate conform unui sistem specific, recunoscut international, pe o cale de
administrare specifica.
5. In cazul unui excipient utilizat pentru prima data in domeniul
farmaceutic vor fi investigate toxicologia si proprietatile farmacocinetice.
6. In cazul in care exista posibilitatea unei degradari semnificative in
timpul depozitarii produsului medicamentos, trebuie luata in considerare
toxicologia produsilor de degradare.
II. EFECTUAREA TESTELOR
A. Toxicitatea
1. Toxicitatea dupa doza unica
Un test acut este un studiu cantitativ si calitativ al reactiilor toxice
care pot rezulta dintr-o singura administrare a substantei sau substantelor
active continute in produsul medicamentos, in proportiile si starea
fizico-chimica in care sunt prezente in produsul finit real.
Testul de toxicitate acuta trebuie efectuat pe doua sau mai multe specii de
mamifere de origine cunoscuta, in afara de cazul in care o singura specie poate
fi justificata. Cel putin doua cai de administrare vor fi folosite in mod
normal, una fiind identica cu, sau similara, celei propuse in cazul utilizarii
pe fiintele umane si cealalta asigurand expunerea sistemica la substanta.
Acest studiu va acoperi semnele observate, incluzand reactiile locale.
Perioada in care animalele pe care se efectueaza testele vor fi tinute sub
observatie va fi fixata de catre investigator astfel incat sa fie relevanta din
punct de vedere al distrugerii sau refacerii tesuturilor sau organelor, de
obicei pe o perioada de 14 zile dar nu mai putin de 7 zile, dar in asa fel
incat animalele sa nu fie expuse unor suferinte prelungite.
Animalele care mor in timpul perioadei de tinere sub observatie trebuie sa
fie autopsiate, ca si toate animalele care supravietuiesc pana la sfarsitul
perioadei de tinere sub observatie. Trebuie luate in considerare examinari
histopatologice asupra oricarui organ care manifesta transformari macroscopice
la autopsie. Trebuie obtinuta o cantitate maxima de informatii de la animalele
folosite in cadrul studiului.
Testele de toxicitate dupa doza unica trebuie sa fie efectuate in asa fel
incat semnele toxicitatii acute sa fie relevate si modul in care a survenit
moartea sa fie stabilit atat cat este posibil si rezonabil. La speciile
potrivite, o evaluare cantitativa a dozei letale aproximative si informatii cu
privire la relatia doza-efect trebuie obtinute, dar nu se cere un inalt nivel
de precizie.
Aceste studii pot da anumite indicatii cu privire la efectele probabile ale
unei supradoze acute la om si pot fi utile in conceptia studiilor de toxicitate
care ar necesita o dozare repetata pe speciile animale potrivite.
In cazul unor substante active in combinatie, studiul trebuie efectuat in
asa fel incat sa se verifice daca are loc marirea toxicitatii sau daca apar
alte efecte toxice.
2. Toxicitatea dupa doze repetate (toxicitate sub-acuta sau cronica)
Testele de toxicitate dupa doze repetate sunt concepute sa puna in evidenta
orice transformari fiziologice sau anatomo-patologice induse de administrarea
repetata a substantei active sau a combinatiei de substante active examinate si
sa determine cum se raporteaza aceste transformari la dozaj.
In general, este de preferat sa fie efectuate doua teste: unul pe termen
scurt, cu o durata de doua pana la patru saptamani, iar celalalt pe termen
lung. Durata celui de-al doilea va depinde de conditiile de uz clinic. Scopul
sau va fi de a determina prin experimentare, marja de dozaj non-toxica a
produsului si, in mod normal, trebuie sa dureze de la trei la sase luni.
In ceea ce priveste produsele medicamentoase care urmeaza sa fie administrate
o singura data la om, va fi efectuat un test unic cu durata intre doua si patru
saptamani.
Daca totusi, avand in vedere durata propusa de utilizare la fiintele umane,
investigatorul considera necesar sa efectueze experimente cu durata mai mica sau
mai mare, acesta va trebui sa precizeze motivele care au determinat acesta
decizie.
Trebuie de asemenea motivat dozajul ales.
Testele de toxicitate dupa doze repetate vor fi efectuate pe doua specii de
mamifere care trebuie sa nu fie rozatoare. Alegerea caii sau cailor de
administrare folosite va depinde de utilizarea terapeutica prevazuta si
posibilitatile de absorptie sistemica. Metoda si frecventa dozajului vor trebui
de asemenea clar precizate.
Doza maxima va fi aleasa astfel incat sa puna in evidenta efectele
daunatoare.
Dozele mai mici vor permite apoi sa fie determinata toleranta animalului la
produs.
Ori de cate ori va fi posibil, si intotdeauna in cazul experimentelor pe
rozatoare mici, conceptia procedurilor de experimentare si control trebuie sa
fie pe potriva importantei problemei de rezolvat si trebuie sa permita
determinarea limitelor fiduciale.
Evaluarea efectelor toxice se va baza pe observarea comportamentului,
cresterii, testelor hematologice si biochimice, mai ales cele referitoare la
mecanismul excretor, si, de asemenea, pe rapoartele de autopsie si datele
histologice insotitoare. Alegerea si amploarea fiecarui grup de teste va
depinde de specia de animal folosit si de stadiul cunostintelor tehnice la acel
moment.
In cazul unor combinatii noi de substante cunoscute care au fost
investigate conform prevederilor, testele cronice pe termen lung, cu exceptia
cazurilor in care testele de toxicitate acuta si sub-acuta au demonstrat
potentializarea sau aparitia altor efecte toxice, pot fi modificate convenabil
de catre investigator care va trebui sa expuna motivele acestor modificari.
B. Examinarea functiei de reproducere
Daca rezultatele altor teste dau orice indicatie care ar sugera producerea
de efecte daunatoare asupra progeniturii sau afectarea functiei de reproducere
masculine sau feminine, aceasta va fi cercetata prin testele corespunzatoare.
C. Toxicitate embrio-fetala si perinatala
Aceasta investigare include o demonstrare a efectelor toxice si mai ales
teratogenice observate in timpul conceptiei atunci cand produsul medicamentos
in curs de investigare a fost administrat femelei in timpul gestatiei.
Desi pana in prezent aceste teste au avut numai o valoare de predictie
limitata in ceea ce priveste aplicarea rezultatelor la fiintele umane, sunt
considerate furnizoare de informatii importante acolo unde rezultatele arata
efecte cum ar fi resorbtia si alte anomalii.
Omiterea acestor teste, fie din cauza ca produsul medicamentos nu va fi folosit
in mod normal de femei gravide sau din alte motive, trebuie justificata
corespunzator.
Studiile de toxicitate embrio-fetala vor fi in mod normal efectuate pe doua
specii de mamifere, dintre care una trebuie sa nu fie rozatoare. Studii peri-
si post-natale trebuie efectuate asupra a cel putin una din specii. Acolo unde
metabolismul unui produs medicamentos la o anumita specie este cunoscut ca
fiind similar celui uman, este de dorit ca acea specie sa fie inclusa. De
asemenea, este de dorit ca una dintre specii sa fie aceeasi ca in cazul
testelor de toxicitate dupa doze repetate.
Detaliile testului (numar de animale, cantitati administrate, periodizarea
administrarii si criteriile pentru evaluarea rezultatelor) vor depinde de
stadiul cunostintelor tehnice din momentul cand va fi pregatita documentatia si
de nivelul de semnificatie statistica pe care trebuie sa il atinga rezultatul.
D. Potential mutagenic
Scopul studiului potentialului mutagenic este de a pune in evidenta
schimbarile pe care o substanta le poate cauza in materialul genetic al
indivizilor sau celulelor si care au ca efect diferenta permanenta si ereditara
a succesorilor fata de predecesorii lor. Acest studiu este obligatoriu pentru
fiecare substanta noua.
Numarul si tipul rezultatelor si criteriilor de evaluare vor depinde de
stadiul cunostintelor tehnice de la momentul cand este pregatita documentatia.
E. Potential carcinogenic
Testele in vederea determinarii efectelor carcinogenice vor fi cerute in
mod normal:
a) in cazul substantelor care prezinta analogii chimice importante cu
compusi carcinogenici sau cocarcinogenici cunoscuti;
b) in cazul substantelor care au produs transformari susceptibile in timpul
testelor toxicologice pe termen lung;
c) in cazul substantelor care au produs transformari susceptibile in timpul
testelor de potential mutagenic sau al altor teste de carcinogenitate pe termen
scurt.
Astfel de teste pot fi de asemenea cerute in cazul substantelor care
urmeaza a fi incluse in produse medicamentoase care vor fi probabil
administrate regulat pe o perioada lunga din viata pacientului.
La determinarea detaliilor testelor va fi luat in considerare stadiul
cunostintelor tehnice din momentul in care este pregatita documentatia.
F. Farmacodinamia
Acest titlu acopera variatiile cauzate de produsul medicamentos in
functiile sistemelor fiziologice, fie ca aceste functii sunt normale sau
modificate experimental.
Studiul va urma doua abordari distincte.
Mai intai, vor fi descrise in mod adecvat actiunile pe care se bazeaza
recomandarea folosirii in practica terapeutica. Rezultatele vor fi exprimate in
termeni cantitativi (folosind de exemplu curbe doza-efect, curbe timp-efect
etc.) si, ori de cate ori va fi posibil, vor fi comparate cu informatii
referitoare la o substanta cu activitate cunoscuta. In cazul in care este
declarata o actiune terapeutica mai puternica pentru o substanta, diferenta va
fi demonstrata si expusa ca fiind semnificativa din punct de vedere statistic.
In continuare, investigatorul va furniza o caracterizare farmacologica
generala a substantei, facand referire in mod special la reactiile adverse. In
general, vor fi investigate functiile principale ale sistemelor fiziologice.
Profunzimea acestei investigatii trebuie crescuta cu cat dozele potential
producatoare de reactii adverse se apropie de cele care produc efectul
principal pentru care substanta este propusa.
Tehnicile experimentale, in afara cazului cand sunt proceduri standard,
trebuie descrise suficient de detaliat incat sa poata fi reproduse, iar
investigatorul trebuie sa le stabileasca validitatea. Rezultatele experimentale
trebuie precizate clar si, atunci cand este relevanta pentru test, trebuie
citata semnificatia lor statistica.
Orice modificare cantitativa a raspunsurilor rezultate din administrarea
repetata a substantei va fi investigata daca nu exista motive temeinice care sa
sustina contrariul.
Teste pe combinatii de substante active pot fi impuse fie de premize
farmacologice, fie de indicatii ale efectului terapeutic.
In primul caz, studiul farmacodinamic trebuie sa demonstreze acele
interactiuni care pot da valoare combinatiei pentru uzul terapeutic.
In al doilea caz, acolo unde justificarea stiintifica pentru combinatie
este cautata prin experimentare terapeutica, investigatia va trebui sa
determine daca efectele asteptate de la combinatie pot fi demonstrate pe
animale, si importanta oricaror efecte colaterale va fi cel putin investigata.
Daca o combinatie include o substanta activa noua, aceasta trebuie ca mai
intai sa fi fost studiata pe larg.
G. Farmacocinetica
Farmacocinetica reprezinta studiul evolutiei substantei active in organism
si acopera studiul absorptiei, distributiei, biotransformarii si excretiei
substantei.
Studiul acestor diferite faze poate fi efectuat atat prin metode fizice,
chimice si biologice, cat si prin observarea activitatii farmacodinamice reale
a substantei insesi.
Informatiile cu privire la distributie si eliminare (de exemplu
biotransformare si excretie) vor fi necesare in toate cazurile in care asemenea
informatii sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni si in
cazul substantelor chimioterapeutice (antibiotice etc.) si al substantelor a
caror utilizare depinde de efectele lor non-farmacodinamice (de exemplu
numerosi agenti de diagnostic etc.).
Este necesara investigarea farmacocinetica a substantelor farmacologic
active.
In cazul unor combinatii noi de substante cunoscute care au fost investigate
conform prevederilor prezentelor reglementari, studiile farmacocinetice pot sa
nu fie necesare, daca testele de toxicitate si experimentarea terapeutica
justifica aceasta omisiune.
H. Toleranta locala
Scopul studiilor de toleranta locala este de a stabili daca produsele
medicamentoase (atat substantele active cat si excipientii) sunt tolerate in
regiuni ale corpului care pot intra in contact cu produsul medicamentos ca
urmare a administrarii in uz clinic. Strategia de testare va fi in asa fel
aleasa incat orice efecte mecanice ale actiunilor de administrare sau
activitatilor pur fizico-chimice ale produsului sa fie diferentiate de cele
toxicologice si farmacodinamice.
I. Utilizare medicala bine stabilita
Pentru a demonstra, conform sectiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct.
(ii) a faptului ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o
utilizare medicala bine stabilita, cu un nivel acceptabil de siguranta, se vor
aplica urmatoarele reguli specifice:
a) Factorii care trebuie luati in considerare pentru a stabili o
"utilizare medicala bine stabilita" a componentelor produselor
medicamentoase sunt perioada de timp in care substanta a fost utilizata,
aspectele cantitative ale utilizarii substantei, gradul de interes stiintific
in utilizarea substantei (reflectat in literatura stiintifica publicata) si
coerenta evaluarilor stiintifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade
diferite de timp pentru stabilirea existentei unei "utilizari medicale
bine stabilite" la diferite substante. Cu toate acestea, perioada de timp
ceruta pentru stabilirea existentei "utilizarii medicale bine
stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie sa nu fie
inferioara unui deceniu de la prima utilizare sistematica si documentata a
acelei substante ca produs medicamentos in Comunitatea Europeana.
b) Documentatia trimisa de propunator trebuie sa acopere toate aspectele
evaluarii sigurantei si trebuie sa includa sau sa faca referire la o trecere in
revista a literaturii relevante, luand in considerare studiile pre- si
post-marketing si literatura stiintifica publicata cu privire la experienta
rezultata din studiile epidemiologice si in mod special de studiile
epidemiologice comparative. Toata documentatia, atat favorabila cat si
nefavorabila, trebuie sa fie comunicata.
c) O atentie deosebita trebuie acordata oricarei informatii care lipseste
si trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de siguranta
este considerata valabila desi unele studii lipsesc.
d) Raportul expertului trebuie sa explice relevanta oricaror informatii
prezentate cu privire la un produs diferit de produsul care se intentioneaza sa
fie pus pe piata. Trebuie sa se decida daca produsul studiat poate fi
considerat similar cu produsul caruia urmeaza sa i se acorde autorizatia de
punere pe piata desi exista diferente.
e) Experienta post-marketing cu alte produse continand aceiasi componenti
este de o importanta deosebita si propunatorii trebuie sa acorde o atentie
speciala acestei probleme.
PARTEA a 4-a
DOCUMENTATIE CLINICA
Specificatiile si documentele care insotesc cererile de autorizare de
punere pe piata conform sectiunii A cap. II art. 9 pct. 1 lit. i) si pct. 2
lit. a) vor fi inaintate in concordanta cu prevederile de mai jos.
Un studiu clinic reprezinta orice studiu sistematic al produselor
medicamentoase pe subiecti umani, pacienti sau voluntari, pentru a descoperi
sau verifica efectele si/sau a identifica orice reactie adversa la produsele
investigationale si/sau a studia absorbtia, distributia, metabolismul si
excretia lor pentru a stabili eficacitatea si siguranta produselor.
Evaluarea cererii de autorizare de punere pe piata se va baza pe studii
clinice care vor include studii de farmacologie clinica concepute sa determine
eficacitatea si siguranta produsului in conditii normale de utilizare, conform
indicatiilor terapeutice de utilizare la fiintele umane. Avantajele terapeutice
trebuie sa depaseasca riscurile potentiale.
A. Cerinte generale
Datele clinice care trebuie furnizate conform sectiunii A cap. II art. 9
pct. 1 lit. i) si pct. 2 lit. a) trebuie sa permita formarea unei opinii
suficient de bine fondate si valide din punct de vedere stiintific asupra
satisfacerii de catre produsul medicamentos a criteriilor care reglementeaza
acordarea autorizatiei de punere pe piata. In acelasi timp, o cerinta esentiala
este ca rezultatele studiilor clinice, atat cele favorabile cat si cele
nefavorabile, sa fie comunicate.
Studiile clinice trebuie sa fie intotdeauna precedate de teste
farmacologice si toxicologice adecvate, efectuate pe animale conform cerintelor
partii a 3-a. Investigatorul trebuie sa aiba cunostinta de concluziile trase
din studiile farmacologice si toxicologice, prin urmare propunatorul trebuie
sa-i furnizeze cel putin brosura investigatorului, constand in toate
informatiile relevante cunoscute inaintea inceperii studiului clinic incluzand
informatii chimice, farmaceutice si biologice, informatii toxicologice,
farmacocinetice si farmacodinamice pe animale si rezultatele studiilor clinice
anterioare, cu datele adecvate care sa justifice tipul, puterea si durata
studiului propus; rapoartele farmacologice si toxicologice complete vor fi
furnizate la cerere. Pentru materiale de origine umana sau animala, se vor lua
toate masurile necesare pentru a fi asigurata impiedicarea transmiterii
agentilor infectiosi anterior inceperii studiului clinic.
B. Desfasurarea testelor
1. Reguli de buna practica in studiul clinic [Good Clinical Practices
(GCP)]
1.1. Toate fazele investigatiei clinice, inclusiv studiile de
biodisponibilitate si bioechivalenta vor fi concepute, implementate si
raportate conform regulilor GCP.
1.2. Toate studiile clinice vor fi efectuate conform principiilor etice
definite in actuala versiune revizuita a Declaratiei de la Helsinki. In
principiu, va fi obtinut si documentat consimtamantul informat si dat de
bunavoie al fiecarui subiect al studiului clinic.
Protocolul studiului clinic (inclusiv conceptia statistica), cererea de
aprobare si documentatia vor fi transmise de catre sponsor si/sau investigator
in vederea unei opinii din partea comitetului de etica corespunzator. Studiile
nu pot sa inceapa inaintea obtinerii in scris a opiniei acestui comitet.
1.3. Sunt necesare proceduri prestabilite, scrise in mod sistematic, de
organizare, desfasurare, colectare de date, documentare si verificare a
studiilor clinice.
1.4. In cazul produselor radiofarmaceutice, studiile clinice vor fi
efectuate sub responsabilitatea unui medic autorizat sa foloseasca radionuclizi
in scopuri medicale.
2. Arhivarea
Detinatorul autorizatiei de punere pe piata va face demersurile necesare in
vederea arhivarii documentatiei.
a) Investigatorul va face demersurile necesare pentru retinerea codurilor
de identificare ale pacientilor pentru cel putin 15 ani dupa incheierea sau
intreruperea studiului clinic.
b) Dosarele pacientilor ca si informatiile provenite din alte surse vor fi
pastrate pe durata maxima autorizata de spital, institut sau cabinet privat.
c) Sponsorul sau alt detinator de informatii va retine orice alta
documentatie care are legatura cu studiul atata timp cat produsul este
autorizat. Aceste proceduri vor include:
- protocolul continand scopul, obiectivele, conceptia statistica si
metodologia studiului, conditiile in care este efectuat si condus si detaliile
despre produsul investigat, produsul medicamentos de referinta si/sau ale
produsului placebo folosit;
- proceduri standard de operare;
- toate opiniile scrise asupra protocolului si procedurilor;
- brosura investigatorului;
- formularele de raport de caz pentru fiecare subiect al studiului;
- raportul final;
- certificatul sau certificatele de audit, daca sunt disponibile.
d) Raportul final va fi retinut de catre sponsor sau proprietarul in drept,
timp de cinci ani dupa ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.
Orice schimbare de proprietate a informatiilor va fi documentata.
Toate informatiile si documentele vor fi puse la dispozitia autoritatilor
competente la cererea acestora.
C. Prezentarea rezultatelor
1. Datele fiecarui studiu clinic trebuie sa contina suficiente detalii
pentru a permite o judecata obiectiva:
- protocolul incluzand scopul, obiectivele si conceptia statistica si
metodologia studiului, conditiile in care este efectuat si condus si detalii
privind produsul investigat;
- certificatul sau certificatele de audit, daca sunt disponibile;
- lista investigatorilor, cu numele, adresa, functia, calificarea si
indatoririle clinice ale fiecarui investigator, statul in care a avut loc
studiul si ansamblul informatiilor cu privire la fiecare pacient in parte,
inclusiv formularele de raportare a cazului pentru fiecare subiect al
studiului;
- raportul final semnat de investigator si, pentru studiile multicentrice,
de catre toti investigatorii sau de investigatorul coordonator (principal).
2. Datele studiilor clinice la care se face referire mai sus vor fi trimise
Agentiei Nationale a Medicamentului. Totusi, in acord cu Agentia Nationala a
Medicamentului, propunatorul poate sa omita o parte din aceste informatii.
Documentatia completa va trebui furnizata daca va fi ceruta in mod special.
3. Observatiile clinice vor fi rezumate pentru fiecare studiu clinic
indicand:
a) numarul si sexul pacientilor tratati;
b) selectia si distributia in functie de varsta a grupului de pacienti
investigati si testele comparative;
c) numarul de pacienti retrasi prematur din studiu si motivele retragerii;
d) in cazul in care au fost efectuate studii clinice in conditiile de mai
sus, daca grupul de control:
- nu a primit nici un tratament;
- a primit placebo;
- a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;
- a primit un alt tratament decat terapia cu produse medicamentoase.
e) frecventa reactiilor adverse observate;
f) detalii cu privire la pacientii care pot prezenta risc crescut, de
exemplu persoane in varsta, copii, femei in timpul sarcinii sau menstruatiei
sau a caror stare fiziologica sau patologica necesita atentie speciala;
g) parametrii sau criteriile de evaluare a eficacitatii si rezultatele in
termenii acestor parametri;
h) o evaluare statistica a rezultatelor cand aceasta este ceruta de
protocolul studiului si sunt implicati factori variabili.
4. Investigatorul va exprima, in concluziile sale asupra datelor
experimentale, o opinie asupra sigurantei produsului in conditii normale de
utilizare, asupra tolerantei, eficacitatii si a oricaror informatii referitoare
la indicatii, contraindicatii, doze si durata medie a tratamentului ca si
asupra oricaror precautii speciale care trebuie luate in timpul tratamentului
si simptome clinice ale supradozajului. In raportarea rezultatelor unui studiu
multicentric, investigatorul principal va exprima in concluziile sale, o opinie
asupra sigurantei si eficacitatii produsului medicamentos investigat in numele
tuturor centrelor.
5. In plus, investigatorul va raporta intotdeauna observatiile sale
privind:
a) orice semn de obisnuinta, dependenta sau dificultate in dezobisnuirea
pacientilor de produsul medicamentos;
b) orice interactiune care a fost observata cu alte produse medicamentoase
administrate concomitent;
c) criteriile de excludere a subiectilor din studii;
d) decese care s-au produs in timpul studiului sau in perioada urmatoare
acestuia.
6. Datele referitoare la o noua combinatie de substante medicamentoase
trebuie sa fie identice cu acelea cerute pentru produse medicamentoase noi si
trebuie dovedite siguranta si eficacitatea combinatiei.
7. Omisiunea partiala sau totala a datelor trebuie explicata. Daca apar
rezultate neasteptate in timpul desfasurarii studiului, trebuie efectuate si
verificate noi teste toxicologice si farmacologice.
Daca produsul medicamentos este conceput pentru administrare pe termen
lung, trebuie prezentate date despre orice modificare a actiunii farmacologice
ca urmare a administrarii repetate, ca si stabilirea dozajului pentru termen
lung.
D. Farmacologia clinica
1. Farmacodinamie
Actiunea farmacologica corelata cu eficacitatea trebuie sa fie demonstrata
si va include:
- relatia doza-raspuns si durata ei in timp;
- justificarea dozajului si conditiilor de administrare;
- modul de actiune, daca este posibil.
Va fi, de asemenea, descrisa actiunea farmacodinamica care nu are legatura
cu eficacitatea.
Demonstrarea efectelor farmacodinamice asupra fiintelor umane nu va fi
suficienta prin ea insasi pentru a justifica concluziile cu privire la orice
efect terapeutic potential particular.
2. Farmacocinetica
Vor fi descrise urmatoarele caracteristici farmacocinetice:
- absorbtia (viteza si marimea);
- distributia;
- metabolismul;
- excretia.
Vor fi descrise aspectele semnificative clinic incluzand implicarea datelor
cinetice pentru regimul de dozaj in special in cazul pacientilor cu risc cat si
diferentele intre om si speciile animale folosite in studiile preclinice.
3. Interactiuni
Daca este normal ca produsul medicamentos sa fie administrat concomitent cu
alte produse medicamentoase vor fi prezentate date ale testelor de administrare
comuna efectuate pentru a demonstra posibilele modificari ale actiunii
farmacologice.
Daca exista interactiuni farmacodinamice/farmacocinetice intre substanta si
alte produse medicamentoase sau substante ca alcool, cafeina, tutun sau
nicotina, posibil sa fie luate concomitent sau daca asemenea interactiuni sunt
posibile, ele trebuie sa fie descrise si discutate, in mod deosebit din punctul
de vedere al relevantei clinice si relatiei cu declararea interactiunilor in
rezumatul caracteristicilor produsului.
E. Biodisponibilitatea/bioechivalenta
Evaluarea biodisponibilitatii trebuie sa fie efectuata in toate cazurile in
care este necesar, de exemplu cand doza terapeutica este apropiata de doza
toxica sau cand testele anterioare au relevat anomalii care pot fi corelate cu
proprietatile farmacodinamice, asa cum este absorbtia variabila.
In plus, va fi efectuata o evaluare a biodisponibilitatii cand este necesar
sa se demonstreze bioechivalenta produselor medicamentoase la care se face
referire la sectiunea A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a).
F. Eficacitatea si siguranta clinica
1. In general, studiile clinice vor fi efectuate ca "studii clinice
controlate" si, daca este posibil, randomizate; orice alt model va fi
justificat. Tratamentul grupurilor de control va fi diferit de la caz la caz si
va depinde de consideratii etice; astfel va fi, in unele cazuri, mult mai
pertinent sa se compare eficacitatea unui nou produs medicamentos cu aceea a
unui produs medicamentos deja utilizat in terapeutica si care are valoarea
terapeutica demonstrata decat cu efectul unui produs placebo.
In masura in care este posibil, si in mod special, in cazul studiilor in
care efectul produsului nu poate fi masurat in mod obiectiv, trebuie luate
masuri pentru a fi evitat subiectivismul, incluzand metode de randomizare si
lucru in sistem "orb".
2. Protocolul studiului trebuie sa includa o descriere detaliata a
metodelor statistice care trebuie folosite, numarul si motivele includerii
subiectilor (inclusiv calcularea puterii studiului), nivelul de semnificatie
care trebuie folosit si descrierea unitatii statistice. Trebuie luate masuri
pentru a evita subiectivismul si, in mod deosebit, vor fi documentate metodele
de randomizare. Includerea unui numar mare de subiecti intr-un studiu nu poate
fi o alternativa adecvata pentru un studiu controlat in mod adecvat.
3. Declaratii clinice cu privire la eficacitatea si siguranta produselor
medicamentoase in conditii normale de utilizare care nu sunt demonstrate
stiintific nu pot fi acceptate ca dovezi valabile.
4. Valoarea datelor privind eficacitatea si siguranta produselor
medicamentoase in conditii normale de utilizare va fi mult crescuta daca
asemenea date provin de la diferiti investigatori competenti care lucreaza in
mod independent.
5. Pentru vaccinuri si seruri, starea imunologica si varsta populatiei
studiului si epidemiologia locala sunt de importanta critica, de aceea vor fi
monitorizate in timpul studiilor si vor fi descrise in intregime.
Pentru vaccinuri vii atenuate, studiile clinice vor fi concepute in asa fel
incat sa puna in evidenta transmiterea potentiala a agentului de imunizare de
la subiectii vaccinati la cei nevaccinati. Daca transmiterea este posibila,
trebuie studiata stabilitatea genotipica si fenotipica a agentului imunizant.
Pentru vaccinuri si alergeni, studiile de urmarire vor include teste
imunologice adecvate si, cand este cazul, dozarea anticorpilor.
6. Pertinenta diferitelor studii in ceea ce priveste evaluarea sigurantei
si valabilitatea metodelor de evaluare vor fi discutate in raportul expertului.
7. Toate reactiile adverse, inclusiv valorile de laborator anormale vor fi
prezentate si discutate individual, cu deosebire:
- in termenii experientei reactiilor adverse generale si
- in functie de natura, gravitatea si cauzalitatea efectelor.
8. Luand in considerare reactiile adverse, va fi facuta o evaluare critica
a sigurantei relative, in relatie cu:
- boala care este tratata;
- alte abordari terapeutice;
- caracteristici particulare in subgrupuri de pacienti;
- datele preclinice de toxicologie si farmacologie.
9. Vor fi facute recomandari in privinta conditiilor de utilizare, cu
intentia de a reduce incidenta reactiilor adverse.
G. Documentatie pentru cererile de autorizare in circumstante exceptionale
In cazul in care, cu privire la indicatiile terapeutice, propunatorul poate
demonstra ca nu a avut posibilitatea sa furnizeze date suficiente cu privire la
eficacitatea si siguranta produsului in conditii normale de utilizare deoarece:
- cazurile in care este indicat produsul respectiv se intalnesc foarte rar,
astfel incat nu pot fi furnizate dovezi cuprinzatoare, sau
- in stadiul actual de cunoastere stiintifica, nu pot fi furnizate
informatii cuprinzatoare, sau
- ar fi contrar principiilor general acceptate ale eticii medicale sa se
colecteze asemenea informatii,
autorizatia de punere pe piata poate fi acordata in urmatoarele conditii:
a) propunatorul va completa rezultatele care vor constitui baza reevaluarii
profilului risc/beneficiu, in cadrul unor programe identificate de studii,
intr-o perioada de timp specificata de autoritatea competenta;
b) produsul medicamentos respectiv poate fi eliberat numai pe prescriptie
medicala si va fi administrat numai in anumite cazuri si numai sub stricta supraveghere
medicala, posibil in spital si, in cazul produselor radiofarmaceutice, de o
persoana autorizata;
c) prospectul pentru pacient si orice informatie medicala va atrage atentia
medicilor asupra faptului ca datele disponibile cu privire la produsul
medicamentos respectiv sunt inca inadecvate in anumite privinte specificate.
H. Experienta post-marketing
1. Daca produsul medicamentos este deja autorizat in alte tari, se vor
prezenta informatii cu privire la reactiile adverse ale produsului medicamentos
in cauza si a produselor medicamentoase care contin aceeasi/aceleasi
substanta/substante activa/active, in legatura cu rata de utilizare, daca este
posibil. Vor fi incluse informatii din studii relevante din intreaga lume in
legatura cu siguranta produsului medicamentos.
In acest context, o reactie adversa este definita ca o reactie daunatoare
si neintentionata si care se produce la doze normale de utilizare la om pentru
prevenirea, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru modificarea
functiilor fiziologice.
2. In cazul vaccinurilor deja autorizate in alte tari, trebuie transmise,
daca sunt disponibile, informatii privind monitorizarea subiectilor vaccinati,
pentru a evalua prevalenta bolii respective prin comparatie cu subiectii
nevaccinati.
3. Pentru alergeni, va fi identificat raspunsul in perioadele de expunere
crescuta la antigen.
I. Utilizarea medicala bine stabilita
Pentru a demonstra, conform sectiunii A cap. II art. 9 pct. 2 lit. a pct.
(ii) ca, componentul sau componentii unui produs medicamentos au o utilizare
medicala bine stabilita, cu eficacitate recunoscuta, se vor aplica urmatoarele
reguli specifice:
a) Factorii care trebuie luati in considerare pentru a stabili o
"utilizare medicala bine stabilita" a componentilor produselor
medicamentoase sunt perioada de timp in care substanta a fost utilizata,
aspectele cantitative ale utilizarii substantei, gradul de interes stiintific
in utilizarea substantei (reflectat in literatura stiintifica publicata) si
coerenta evaluarilor stiintifice. Din aceasta cauza pot fi necesare perioade
diferite de timp pentru stabilirea existentei unei "utilizari medicale
bine stabilite" la diferite substante. Cu toate acestea, perioada de timp
ceruta pentru stabilirea existentei "utilizarii medicale bine
stabilite" a unui component al unui produs medicamentos trebuie sa nu fie
inferioara unui deceniu de la prima utilizare sistematica si documentata a
acelei substante ca produs medicamentos in Comunitatea Europeana.
b) Documentatia trimisa de propunator trebuie sa acopere toate aspectele
evaluarii eficacitatii si trebuie sa includa sau sa faca referire la o trecere
in revista a literaturii relevante, luand in considerare studiile pre- si
post-marketing si literatura stiintifica publicata cu privire la experienta
rezultata din studiile epidemiologice si in mod special de studiile
epidemiologice comparative. Toata documentatia, atat favorabila cat si
nefavorabila, trebuie sa fie comunicata.
c) O atentie deosebita trebuie acordata oricarei informatii care lipseste
si trebuie justificat faptul ca demonstrarea unui nivel acceptabil de
eficacitate este considerata valabila desi unele studii lipsesc.
d) Raportul expertului trebuie sa explice relevanta oricaror informatii prezentate
cu privire la un produs diferit de produsul care se intentioneaza sa fie pus pe
piata. Trebuie sa se decida daca produsul studiat poate fi considerat similar
cu produsul caruia urmeaza sa i se acorde autorizatia de punere pe piata desi
exista diferente.
e) Experienta post-marketing cu alte produse continand aceiasi componenti
este de o importanta deosebita si propunatorii trebuie sa acorde o atentie
speciala acestei probleme.
Sectiunea D
NORME PRIVIND DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA SAU REAUTORIZAREA
PRODUSELOR MEDICAMENTOASE DE UZ UMAN
CAP. 1
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE CARE
CONTIN ENTITATI CHIMICE NOI
Partea I. Rezumatul dosarului
I.A. Date administrative
I.A.1. Denumirea produsului, incluzand si Denumirea Comuna Internationala
(DCI) a substantei/substantelor active
I.A.2. Forma farmaceutica (incluzand calea de administrare), concentratia
si modul de prezentare
I.A.3. Numele si adresa:
a) producatorului de produs finit (incluzand o descriere a etapelor pe care
le realizeaza)
b) detinatorului autorizatiei de punere pe piata
c) propunatorului, daca e diferit de detinatorul autorizatiei de punere pe
piata
d) persoanei responsabile pentru punerea pe piata a produsului in Romania
I.A.4. Continutul si numarul volumelor prezentate in vederea sustinerii
cererii de autorizare
I.A.5. Cererea de autorizare de punere pe piata
I.A.6. Copie a autorizatiei de punere pe piata din tara de origine sau din
alte 2 tari din Uniunea Europeana (UE) sau o tara membra a Conferintei
Internationale pentru Armonizare [International Conference on Harmonisation
(ICH)] si copie a autorizatiei de fabricatie pentru tarile membre ale Ariei
Economice Europene (AEE), a certificatului GMP in cazul tarilor membre ale
Schemei de Colaborare pentru Inspectiile Farmaceutice [Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)] sau ICH, altele decat cele din AEE sau
a certificatului GMP insotit de un raport de inspectie nu mai vechi de 2 ani
emis de un inspector dintr-o tara membra PIC/S sau ICH pentru locul de
productie mentionat in cerere sau certificatul produsului medicamentos in
format OMS
I.B.1. Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1. Denumirea comerciala a produsului medicamentos
I.B.1.2. Compozitia calitativa si cantitativa a produsului finit, DCI-ul
sau denumirea chimica pentru substantele active
I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzand si calea de administrare)
I.B.1.4. Date clinice
I.B.1.4.1. Indicatii terapeutice
I.B.1.4.2. Doze si mod de administrare pentru adulti si unde este cazul
pentru copii si/sau varstnici
I.B.1.4.3. Contraindicatii
I.B.1.4.4. Atentionari si precautii speciale
I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
I.B.1.4.6. Sarcina si alaptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje
I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa si gravitatea)
I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, masuri de urgenta, antidoturi)
I.B.1.5. Proprietati farmacologice
I.B.1.5.1. Proprietati farmacodinamice
I.B.1.5.2. Proprietati farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranta
I.B.1.6. Proprietati farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipientilor
I.B.1.6.2. Incompatibilitati (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, dupa diluare sau
preparare sau dupa prima deschidere a flaconului)
I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru pastrare
I.B.1.6.5. Natura si continutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in
vederea administrarii si manipularea sa
I.B.1.7. Detinatorul autorizatiei de punere pe piata
I.B.1.8. Numarul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9. Data autorizarii sau a ultimei reautorizari
I.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar si secundar
(pentru fiecare marime de ambalaj)
I.B.3. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aprobat in tarile
membre ale UE sau SUA, Canada, dupa caz
NOTA:
Pentru produsele straine, prospectul si RCP-ul trebuie prezentate in limba
romana in 2 exemplare, precum si in limba engleza sau franceza, pe hartie si pe
suport magnetic (fisier in format Microsoft Word97).
I.C. Rapoartele expertilor
I.C.1. Raportul expertului pentru documentatia chimico-farmaceutica si
biologica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentatia chimico-farmaceutica si
biologica.
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Compozitia produsului
2. Dezvoltarea farmaceutica
3. Stereoizomerism
4. Metoda de preparare
5. Validarea procesului tehnologic
6. Controlul substantelor active care figureaza in farmacopei
7. Controlul substantelor active care nu figureaza in farmacopei
8. Excipienti
9. Materialul de ambalare (ambalajul primar)
10. Testarea produsilor intermediari
11. Testarea produsului finit
12. Stabilitatea substantei active
13. Stabilitatea produsului finit
14. Alte informatii
15. Lista de referinte
16. Informatii asupra calificarii si experientei expertului (CV care sa demonstreze
pregatirea si experienta in domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
I.C.2. Raportul expertului privind documentatia toxicologica si
farmacologica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentatia toxicologica si farmacologica
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Farmacodinamie
2. Farmacocinetica
3. Toxicitate
4. Concluzii
5. Lista de referinte
6. Informatii asupra calificarii si experientei expertului (CV care sa
demonstreze pregatirea si experienta in domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
I.C.3. Raportul expertului privind documentatia clinica
A. Introducere
- Profilul produsului
- Raportul expertului
- Anexe la raportul expertului
B. Raportul expertului pentru documentatia clinica
C. Aspecte generale
D. Evaluarea critica
1. Farmacologie clinica
2. Farmacodinamie
3. Farmacocinetica
4. Studii clinice
5. Experienta post-marketing
6. Alte informatii
7. Concluzii
8. Lista de referinte
9. Informatii asupra calificarii si experientei expertului (CV care sa
demonstreze pregatirea si experienta in domeniul medicamentului)
E. Formatele tabelare
Partea a II-a. Documentatia chimica, farmaceutica si biologica
II.A. Compozitie
II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative si cantitative
complete
II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului,
compozitia calitativa, sistem de inchidere, sistem de deschidere)
II.A.3. Formula produsului utilizat in studiile clinice
II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica
- Explicarea alegerii formulei
- Explicarea alegerii procesului de fabricatie
- Comentarii asupra: substantei active, excipientilor, produsului finit
- Eventuala utilizare a supradozarii
- Explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei
componentelor de catre container, posibilitatea cedarii unor componente din
materialul de ambalare
- Aspecte specifice pentru forme lichide si semi-lichide
- Aspecte specifice pentru forme critice
- Aspecte specifice pentru alte forme dozate
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricatie incluzand detalii asupra marimii seriei
II.B.2. Procesul tehnologic
- metoda de fabricatie
- lista echipamentelor
- controlul interfazic
- scheme de fabricatie
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (cand este folosita o metoda
nestandardizata de fabricatie)
Validare prospectiva (minimum 3 serii)
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substante active (declararea producatorilor)
II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina
- Discutarea diferentelor, daca exista, intre nivelele de impuritati din
seriile utilizate in studiile pre-clinice, clinice si seriile de productie
II.C.1.1.1. Substanta activa descrisa in farmacopee
- Existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeana
- Prezentarea parametrilor suplimentari (daca este cazul)
II.C.1.1.2 Substanta activa nedescrisa in farmacopee
- Existenta Dosarului Substantei Active [Drug Master File (DMF)] sau date
stiintifice despre substanta activa
- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
II.C.1.2. Date stiintifice (cu exceptia substantelor active cu certificat
de conformitate de la Farmacopeea Europeana)
- nomenclatura
- descriere
- fabricatie
- controlul de calitate in timpul fabricatiei
- dezvoltarea chimica
- impuritati
- validarea metodelor de analiza
- studii de stabilitate
- buletine de analiza
II.C.2. Excipienti (cu mentionarea producatorilor)
II.C.2.1. Specificatii si teste de rutina
- excipienti descrisi in farmacopee sau
- excipienti nedescrisi in farmacopee
- caracteristici fizice
- teste de identificare
- teste de puritate cu limite pentru impuritati definite
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
II.C.2.2. Date stiintifice - pentru excipienti folositi pentru prima data
la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
Declararea producatorului (obligatorie pentru ambalaje din material plastic
pentru preparate oftalmice si injectabile)
II.C.3.1. Specificatii si teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
- schita containerului
- specificatii de calitate
- proceduri de testare
II.C.3.2. Date stiintifice
- certificat de conformitate pentru materialul de executie a containerului
- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)
Buletine de analiza
II.D. Controlul produsilor intermediari (daca este cazul)
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificatii si teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificatiile produsului si testele la eliberare
Parametri de calitate referitori la:
- forma farmaceutica
- compozitia chimica
- substanta activa (identificare, dozare)
- excipienti
- conservant (identificare, dozare)
- edulcorant (identificare)
- colorant (identificare)
- alti excipienti (identificare)
- puritate chimica
- produsi inruditi
- produsi de degradare
- siguranta produsului
- sterilitate
- contaminare microbiana
- endotoxine bacteriene
- impuritati pirogene
- toleranta locala
Limite de admisibilitate
- conform prevederilor farmacopeelor
- conform unor prevederi speciale
Metodologie de control
- principiul metodei
- formula de calcul
- echipamentul folosit
- spectru anexat, dupa caz
- cromatograma de referinta anexata, dupa caz
Validarea analitica
- protocol experimental
- rezultate
- spectre, cromatograme de referinta
- interpretarea rezultatelor
Buletine de analiza
Analiza seriilor
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii substantei active
- seriile testate
- numar
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- in conditii de stress
- in conditii accelerate
- in timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificatia de calitate
- procedeele analitice de testare
- tipul de metoda
- validarea
- rezultatele testelor
- concluziile producatorului
- conditii de depozitare pentru perioada de retestare
- termen de retestare propus
- studii de stabilitate in curs de desfasurare
- producatorul substantei active
- locul de productie
- varianta/variantele de sinteza
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit
- seriile testate
- numar
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- in conditii accelerate
- in timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificatia de calitate
- caracteristici studiate
- fizice, chimice, microbiologice
- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau
dispozitivului de inchidere cu produsul)
- procedeele analitice de testare
- descriere
- validare
- rezultatele testelor
- concluziile producatorului
- conditii de depozitare pentru perioada de valabilitate
- termen de valabilitate propus
- studii de stabilitate in curs de desfasurare
- locul de productie pentru produsul finit
- studii de stabilitate pentru solutia reconstituita (daca este cazul)
- metodologie de testare
- studii de stabilitate dupa prima deschidere a flaconului (daca este
cazul)
- metodologie de testare
II.G. Studii de biodisponibilitate
Caracteristici fizico-chimice corelate cu efectul biodisponibilitatii.
Urmatoarele puncte referitoare la substantele active, indiferent daca sunt
sau nu cuprinse in farmacopei, trebuie sa fie prezentate ca o parte din
descrierea generala a substantei active, daca acestea influenteaza
biodisponibilitatea produsului si anume:
- forma cristalina
- coeficientul de solubilitate
- marimea particulelor, cand este cazul dupa pulverizare
- starea de solvatare
- coeficientul de repartitie apa/ulei
Pot fi cerute valorile de pH si pKa daca se considera ca aceste informatii
sunt necesare.
Primele patru puncte nu se aplica la substantele folosite in solutie.
II.H. Alte informatii
Interactiuni
- pentru substanta activa
- interactiuni cu alte produse medicamentoase, cu alimente sau alcool
II.I. Evaluarea riscului asupra mediului/Ecotoxicitatea (aceasta cerinta se
aplica in mod particular substantelor active noi si vaccinurilor cu virusuri
vii)
Partea a III-a. Documentatia toxicologica si farmacologica
Documentatia toxicologica
III.A. Toxicitatea
III.A.1. Toxicitatea dupa doza unica
Se refera la totalitatea studiilor calitative si cantitative care
evidentiaza fenomenele toxice si caracterizeaza aparitia lor in timp dupa
administrarea unei substante sau combinatii de substante in doza unica.
Studiile de toxicitate dupa doza unica trebuie conduse astfel incat semnele
de toxicitate acuta sa fie relevante si sa fie determinat modul in care a
survenit moartea animalelor. Trebuie efectuata o evaluare cantitativa a dozei
letale aproximative si se va determina relatia doza-efect pe specii adecvate.
Nu este neaparat necesar un nivel inalt de precizie in evaluarea cantitativa
(de exemplu DL50). Cand conditiile o impun, se poate aprecia doza maxima
tolerata (DMT).
Un nivel maxim de informatii relevante trebuie obtinut utilizand cel mai
mic numar posibil de animale.
- Date despre produsul testat
- substanta activa
- produs finit
- excipienti: un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie
testat ca o substanta activa noua
- asocieri de substante active: studii pentru fiecare substanta activa
separat si pentru asocierea de substante active in aceeasi proportie ca in
produsul finit
- produsi de degradare
- Animalele de experienta
- cel putin doua specii de mamifere, de preferat rozatoare (soarece,
sobolan, hamster)
- ambele sexe, in numar egal
- trebuie consemnate: varsta, sexul, greutatea si provenienta
animalelor, intervalul de acomodare, prezenta/absenta unor aspecte patologice
specifice, vaccinari sau alte proceduri medicale, conditiile de cazare si de
mediu, tipul de hrana si modul in care se asigura accesul animalelor la
aceasta, consumul de apa
- Administrarea
a) Calea de administrare
- cel putin doua cai de administrare, de preferat cele propuse pentru
administrarea la om; cel putin una dintre acestea trebuie sa asigure
patrunderea completa a substantei nemodificate in circulatia sistemica
- in cazul in care, calea propusa pentru administrarea la om este cea
intravenoasa, aceasta poate fi singura cale testata la animal
b) Conditiile de administrare
- calea si tehnica administrarii
- vehiculul sau adjuvantul
- metoda de preparare a suspensiei in cazul produsilor insolubili
- concentratia solutiei utilizate
- volumul administrat
- pH-ul si osmolaritatea formularii administrate (cat mai apropiate de
fiziologic)
- viteza injectarii (ml/min), pH-ul si temperatura solutiei, pentru calea
intravenoasa
- eventual ora administrarii
c) Dozele
- alese astfel incat tabloul toxicitatii sa fie relevant
- la rozatoare, trebuie obtinuta o estimare cantitativa a dozei letale si a
relatiei doza-efect
- Observarea animalelor
- cel putin 14 zile, la intervale de timp regulate
- trebuie consemnate: toate semnele de toxicitate, momentul primei lor
aparitii, severitatea, durata si progresia acestora; mortalitatea (momentul
instalarii si cauza), pentru fiecare animal in parte
- Autopsia
- examen macroscopic: toate animalele supravietuitoare si toate
animalele moarte pe parcursul perioadei de observatie
- examen histopatologic: ficatul, rinichiul si toate organele care
prezinta modificari macroscopice; exceptie fac acele modificari care pot fi
explicate stiintific pe baza experientelor anterioare la specia respectiva
- Prezentarea datelor
- prezentarea in detaliu a calculelor efectuate (inclusiv descrierea
metodei)
- descrierea efectelor toxice (incluzand evaluarea morbiditatii) pentru
fiecare specie, cale de administrare si doza
- concluziile rezultate din evaluarea datelor
- justificarea abaterilor de la acest protocol
III.A.2. Toxicitatea dupa doze repetate
Se refera la totalitatea studiilor care evidentiaza modificarile
fiziologice si/sau fiziopatologice induse de administrarea repetata a unei
substante active sau a unei combinatii de substante active si stabilesc in ce
masura aceste modificari sunt legate de administrarea substantei testate.
Se recomanda efectuarea a doua teste: unul de scurta durata (2 sau 4
saptamani) si altul de lunga durata. Durata celui din urma depinde de
conditiile administrarii clinice. Scopul sau este determinarea experimentala a
dozei non-toxice (doza maxima tolerata).
- Substanta testata si administrarea sa
a) Calitatea substantei:
- profilul impuritatilor (daca exista diferente semnificative cantitative
si calitative fata de produsul finit, trebuie stabilit experimental profilul
toxicologic al acestora)
- caracteristicile fizice (exemplu: marimea particulei) si stabilitatea
substantei
- numarul lotului/loturilor testat/testate
- stabilitatea substantei in hrana sau in apa de baut (cand este cazul)
- un excipient nou, utilizat pentru prima data, trebuie testat dupa
aceleasi criterii ca si o substanta activa noua.
b) Durata:
- trebuie corelata cu durata preconizata a expunerii umane; sunt
recomandate urmatoarele perioade de administrare:
______________________________________________________________________________
| Durata preconizata pentru | Durata recomandata pentru studiul
|
| administrarea clinica | de toxicitate dupa doze repetate
|
|______________________________________|_______________________________________|
| una sau mai multe doze intr-o zi | 2 saptamani
|
|______________________________________|_______________________________________|
| doze repetate pana la 7 zile | 4 saptamani
|
|______________________________________|_______________________________________|
| doze repetate pana la 30 de zile | 3 luni
|
|______________________________________|_______________________________________|
| doze repetate > 30 de zile | 6 luni |
|______________________________________|_______________________________________|
- daca durata expunerii umane este de lunga durata (de exemplu administrari
repetate, discontinuu, care insumeaza o durata a expunerii totale de o luna
intr-o perioada de un an sau cand retinerea substantei in organism dupa o doza
unica este prelungita), durata studiului de toxicitate dupa doze repetate
trebuie sa fie de 6 luni
- cand sunt necesare studii cu o durata de 3 sau 6 luni, poate fi efectuat
un studiu de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 saptamani pentru stabilirea
domeniului dozelor pentru studiul de lunga durata
c) Calea de administrare:
- calea preconizata pentru administrarea la om; cand nu este posibil, pot
fi luate in considerare alte cai de administrare
- cantitatea de substanta absorbita de la locul administrarii trebuie
cunoscuta din studiile farmacocinetice
- administrarea in hrana sau in apa de baut presupune ajustarea periodica a
cantitatii de substanta incorporata pentru compensarea cresterii animalelor
- pot include si evaluarea toxicitatii locale la locul administrarii
d) Frecventa administrarilor:
- 7 zile pe saptamana; orice abatere trebuie justificata
- cand viteza de eliminare este mica, se accepta o administrare mai putin
frecventa; dimpotriva, o viteza de eliminare rapida, poate impune administrarea
produsului in mai multe prize zilnice
e) Dozele:
Tratamentul trebuie sa includa obligatoriu trei doze:
- doza mare: selectata astfel incat sa determine toxicitate la nivelul
organului-tinta sau, in lipsa acestuia, sa induca efecte toxice nespecifice;
uneori aceasta doza este limitata prin volumul maxim administrabil
In cazul unui studiu cu o durata de 3 sau 6 luni, aceasta doza trebuie sa
rezulte din testul de toxicitate sub-acuta de 2 sau 4 saptamani.
- doza mica: selectata astfel incat sa produca efect farmacodinamic sau
efectul terapeutic dorit sau sa determine nivele sanguine comparabile cu cele
care se estimeaza ca produc aceste efecte la om
- o doza intermediara (de exemplu media geometrica a celor doua)
- lot/loturi martor adecvat/adecvate; dupa caz, lot martor pozitiv
f) "Pro-drug"
- daca produsul testat este un "pro-drug", trebuie demonstrata
(pe specia studiata) conversia sa la o substanta activa
- Animalele de experienta
a) Alegerea si caracterizarea speciilor
- speciile trebuie alese pe baza similaritatii cu omul din punct de vedere
al farmacocineticii produsului; daca exista diferente semnificative din punct
de vedere al metabolizarii, acestea trebuie avute in vedere la evaluarea
rezultatelor
- efectul farmacodinamic al substantei trebuie demonstrat (daca este
posibil) la cel putin o specie
- alegerea speciilor trebuie justificata
b) Sexul
- numar egal de masculi si femele
c) Marimea loturilor
Marimea loturilor tratate trebuie aleasa astfel incat:
- sa asigure evidentierea efectelor toxicologice importante induse de
tratament
- sa permita sacrificari intermediare, fara alterarea rezultatelor analizei
statistice finale
- sa permita pastrarea in viata dupa oprirea tratamentului a unui numar
semnificativ de animale pentru evaluarea reversibilitatii modificarilor toxice
induse de administrarea produsului
d) Numarul de specii
- cel putin 2 specii, din care una nerozatoare
- Conditiile de gazduire
- masurile luate pentru asigurarea unui habitat corespunzator, unor
conditii de mediu controlate si a unei hrane standardizate
- Observatii
a) Pre-tratament
- parametrii de control morfologici, biochimici si fiziologici
b) Monitorizarea in timpul studiului
- monitorizarea generala (loturi tratate si martor): comportamentul,
consumul de hrana, greutatea corporala, determinari hematologice si biochimice
(serice si urinare), examen oftalmologic, ECG; la rozatoare, examenul
oftalmologic sau ECG pot fi efectuate pe un numar redus de animale din fiecare
lot
- frecventa monitorizarii: corelata cu manifestarile de toxicitate si
caracteristicile farmacocinetice ale substantei
c) Monitorizarea finala
- observatiile finale trebuie sa fie cat mai complete
- examen anatomopatologic macroscopic: toate animalele
- examenul histopatologic:
Tesuturile si organele care trebuie examinate histologic: leziuni
macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv ganglioni limfatici
regionali); frotiu de sange (in caz de anemie, timus marit, adenopatie);
ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur sau vertebra
(inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima; tiroida;
esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara; pancreas;
splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule; ovare; uter;
creier (sectiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva spinarii.
- rozatoare:
- doza mare si lotul martor: toate organele si tesuturile cuprinse in lista
de mai sus
- dozele mica si intermediara: numai acele tesuturi si organe cu modificari
macroscopice
- nerozatoare: toate tesuturile si organele cuprinse in lista de mai sus,
la toate animalele de la toate dozele
Daca nu se practica examen histopatologic, trebuie, totusi, preparate
blocuri de parafina sau frotiuri care vor fi pastrate cel putin 5 ani de la
data autorizarii, pentru a putea fi examinate la cerere.
- Imuno-interferentele
- trebuie acordata o atentie deosebita interferentelor substantelor
testate cu sistemul imun, care pot determina reactii adverse nedorite
- examinarea macro- si microscopica a splinei, timusului si unor
ganglioni limfatici, la sfarsitul studiului de toxicitate
- daca sunt evidentiate unele efecte la nivelul sistemului imun, sunt
necesare studii suplimentare in acest sens
- Concluziile studiului
III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
Se refera la totalitatea studiilor care evalueaza expunerea animalelor
adulte (F0) si etapele dezvoltarii, din momentul conceptiei pana la maturitatea
sexuala (F1). Pentru a detecta atat efectele imediate ale expunerii animalelor
la produsul testat, cat si pe cele latente, observatiile trebuie efectuate pe
parcursul unui ciclu complet de viata, adica din momentul conceptiei in prima
generatie (F0) pana la momentul conceptiei in generatia urmatoare (F1). In mod conventional,
aceasta secventa este impartita in urmatoarele etape:
A. anterior imperecherii - conceptie (functia de reproducere a animalelor
adulte, masculi si femele; dezvoltarea si maturarea gametilor; comportamentul
la imperechere; fertilitatea)
B. conceptie - implantare (functia de reproducere a femelelor adulte;
dezvoltarea produsului de conceptie anterior implantarii; implantarea)
C. implantare - inchiderea palatului dur (functia de reproducere a
femelelor adulte; dezvoltarea embrionara; formarea principalelor organe)
D. inchiderea palatului dur - sfarsitul gestatiei (functia de reproducere a
femelelor adulte; cresterea si dezvoltarea fetala; cresterea si dezvoltarea
organelor)
E. nastere - intarcare (functia de reproducere a femelelor adulte;
adaptarea nou-nascutilor la viata extrauterina; cresterea si dezvoltarea puilor
inainte de intarcare)
F. intarcare - maturitate sexuala (cresterea si dezvoltarea post-intarcare;
adaptarea la viata independenta; atingerea maturitatii sexuale)
Studiile trebuie sa acopere toate etapele procesului de reproducere.
Animalele utilizate trebuie sa fie bine caracterizate din punct de vedere
al starii de sanatate, fertilitatii, fecunditatii, prevalentei malformatiilor,
mortii embriofetale. Animalele trebuie sa fie comparabile ca varsta, greutate
si paritate. Se recomanda utilizarea unor animale tinere, adulte, precum si
femele virgine.
Studiile trebuie efectuate pe mamifere. Se prefera utilizarea aceleiasi
specii (si linii) ca si in alte studii de toxicitate. Cel mai frecvent este
utilizat sobolanul. Numai pentru studiile de embriotoxicitate se impune o a
doua specie de mamifere, nerozatoare, preferat fiind iepurele.
Alegerea modelelor de studiu trebuie justificata.
III.B.1. Recomandari generale
a) Dozele:
- doza mare: aleasa pe baza rezultatelor studiilor anterioare de toxicitate
(toxicitate dupa doza unica sau doze repetate), farmacocinetica si/sau
farmacodinamie
- cand aceste date sunt insuficiente, se recomanda efectuarea unui studiu
preliminar.
b) Calea de administrare:
- calea/caile de administrare preconizata/preconizate pentru administrarea
la om
- se accepta o singura cale, daca profilul cinetic este similar pentru
diferite cai de administrare
c) Frecventa administrarilor:
- o data pe zi
- in cazuri particulare, administrarea poate fi mai frecventa sau mai rara,
in functie de farmacocinetica produsului
d) Loturile martor:
- lot martor tratat cu vehicul, in acelasi volum
- lot martor netratat - in cazul in care vehiculul determina efecte sau
modifica actiunea substantei testate.
III.B.2. Fertilitatea si dezvoltarea embrionara precoce pana in momentul
implantarii - Evaluarea etapelor A si B ale procesului de reproducere:
- femele: efectele asupra ciclului estral, transportului tubar, dezvoltarii
embrionare in perioada pre-implantare, implantarii
- masculi: detectarea unor efecte functionale - libidou, maturarea
epididimala a spermei - care nu pot fi detectate prin examenul histologic al
organelor de reproducere in cadrul studiilor de toxicitate dupa doze repetate
a) Parametrii evaluati:
- maturarea gametilor
- comportamentul la imperechere
- fertilitatea
- etapele precoce (anterior implantarii) ale dezvoltarii embrionului
- implantarea
b) Alegerea speciei:
- cel putin o specie, preferabil sobolanul
c) Numarul de animale:
- numarul de animale pe sex si pe lot trebuie ales astfel incat sa permita
interpretarea statistica a datelor (sa poata fi evaluat un numar de 16 - 20
feti/lot, atat la sobolan, cat si la iepure)
- raportul de imperechere femele:masculi = 1:1
d) Durata administrarii: decurge din datele oferite de studiile de
toxicitate dupa doze repetate cu durata de cel putin o luna:
- daca aceste studii nu au relevat efecte toxice la nivelul organelor de
reproducere, administrarea trebuie facuta astfel:
- femele: cu 2 saptamani inainte de imperechere si continuat cel putin
pana la implantare
- masculi: cu 4 saptamani inainte de imperechere si continuat pana la
incheierea acesteia (dupa confirmarea sarcinii)
- daca aceste studii au evidentiat efecte asupra greutatii sau histologiei
organelor de reproducere la femele si/sau masculi sau daca rezultatele examinarii
sunt neconcludente sau lipsesc date, trebuie efectuat un studiu mult mai
cuprinzator
e) Sacrificare finala:
- femele:
- ziua 13 - 15 de gestatie: evaluarea fertilitatii (numar de
implantari; numar de rezorbtii)
- ziua 20 - 21 de gestatie: evaluarea avorturilor tardive, moartea
fetala, malformatii structurale
- masculi:
- in oricare moment dupa imperechere (numai dupa confirmarea sarcinii)
f) Observatii:
In timpul studiului:
- semnele de toxicitate si mortalitatea, cel putin zilnic
- greutatea corporala, de 2 ori pe saptamana
- consumul de hrana, cel putin o data pe saptamana
- frotiu vaginal, zilnic, cel putin in perioada de imperechere
- alte observatii considerate relevante
La sfarsitul studiului:
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificari macroscopice; de
asemenea, organele corespunzatoare de la lotul martor
- examen histopatologic al testiculelor, epididimului, ovarelor si
uterului, la toate animalele adulte
- numar de spermatozoizi si viabilitatea lor
- numar de implantari; numar de rezorbtii
- numar de feti vii si morti
III.B.3. Dezvoltarea pre- si postnatala incluzand si functia de reproducere
a mamelor - Evaluarea etapelor C - E ale procesului de reproducere (din
momentul implantarii pana la intarcare). Deoarece manifestarile induse pot
apare tardiv, observatiile pot fi continuate pana la atingerea maturitatii
sexuale (etapele C - F)
a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele negestante
- moartea produsului de conceptie in perioada pre- si postnatala
- influentarea cresterii si dezvoltarii
- deficitele functionale ale nou-nascutilor incluzand: comportamentul,
maturizarea (pubertatea) si functia de reproducere (F1).
b) Alegerea speciei:
- cel putin o specie, preferabil sobolanul
c) Numarul de animale:
- numarul de animale pe sex si pe lot trebuie ales astfel incat sa permita
interpretarea statistica a datelor (sa poata fi evaluat un numar de 16 - 20
feti/lot, atat la sobolan, cat si la iepure)
d) Perioada de administrare:
- femele gestante: din momentul implantarii pana la sfarsitul perioadei de
lactatie
e) Procedura experimentala:
- femelele nasc pe cale naturala si isi cresc puii pana la intarcare, cand
un mascul si o femela (F1) proveniti de la fiecare pereche de parinti (F0) sunt
selectati pentru a creste supravegheat pana la varsta adulta si sunt evaluati
din punct de vedere al functiei de reproducere
f) Observatii:
In timpul studiului:
- semnele de toxicitate si mortalitatea, zilnic
- greutatea corporala, cel putin de 2 ori pe saptamana
- consumul de hrana, cel putin o data pe saptamana, cel putin pana la
nastere
- durata gestatiei
- parturitia
- alte observatii considerate relevante
La terminarea studiului (mame si, daca este aplicabil, nou-nascuti):
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificari macroscopice; de
asemenea, organele corespunzatoare de la lotul martor
- numar de implantari
- malformatii
- numar nou-nascuti vii
- numar nou-nascuti morti
- greutatea la nastere
- supravietuirea, cresterea si greutatea corporala pre- si post-intarcare,
maturizarea si fertilitatea (F1)
- dezvoltarea fizica (F1):
- pre-intarcare: greutatea corporala, cresterea parului, eruptia
incisivilor
- post-intarcare: deschiderea vaginului, formarea santului balanopreputial
asociat cu cresterea nivelului testosteronului, testiculele nefiind inca
coborate in scrot
- functiile si reflexele conditionate
- comportamentul
III.B.4. Dezvoltarea embriofetala - Evaluarea etapelor C - D ale
procesului de reproducere
a) Obiectiv: evaluarea efectelor adverse
- exacerbarea toxicitatii comparativ cu femelele martor negestante
- moartea embriofetala
- alterarea cresterii
- modificari structurale
b) Alegerea speciilor:
- doua specii:
- una rozatoare, preferabil sobolanul
- una nerozatoare, preferabil iepurele
- utilizarea unei singure specii trebuie justificata
c) Numarul de animale:
- numarul de animale pe sex si pe lot trebuie ales astfel incat sa permita
interpretarea statistica a datelor (sa poata fi evaluat un numar de 16 - 20
feti/lot, atat la sobolan, cat si la iepure)
d) Perioada de administrare:
- din momentul implantarii (ziua 6 - 7) pana la inchiderea palatului dur
(ziua 15 - 16)
e) Procedura experimentala:
- femelele trebuie sacrificate si examinate cu aproximativ o zi anterior
parturitiei fiziologice
- toti fetii trebuie examinati din punct de vedere al viabilitatii si malformatiilor
- la sobolan, 50% din fetii de la aceeasi mama sunt examinati pentru
malformatiile tesuturilor moi si, respectiv 50% pentru malformatiile scheletale
- la iepure, 100% din fetii de la aceeasi mama trebuie examinati pentru
malformatiile tesuturilor moi si scheletale
f) Observatii:
In timpul studiului:
- semnele de toxicitate si mortalitatea, zilnic
- greutatea corporala, cel putin de 2 ori pe saptamana
- consumul de hrana, cel putin o data pe saptamana, cel putin pana la nastere
- alte observatii considerate relevante
La terminarea studiului:
- examen anatomopatologic macroscopic al tuturor animalelor adulte
- examen histopatologic al organelor cu modificari macroscopice; de
asemenea, organele corespunzatoare de la lotul martor
- numar de rezorbtii
- numar de feti vii/morti
- greutatea fetala individuala
- malformatii fetale
- evaluarea macroscopica a placentei
III.B.5. Variante de studiu
- Modelul cu un studiu (rozatoare)
Combinarea perioadelor de tratament pentru studiul de fertilitate si
studiul pre- si postnatal reprezinta evaluarea etapelor A - F ale procesului de
reproducere. Daca un astfel de studiu, care include examinari fetale,
evidentiaza rezultate clar negative la un nivel suficient de inalt de expunere,
nu mai sunt necesare alte studii de toxicitate asupra procesului de reproducere
la rozatoare. Examinarile fetale pentru anomalii structurale pot fi, totusi,
completate cu unul sau mai multe studii de toxicitate asupra dezvoltarii
embriofetale.
Se impune un studiu privind efectele embriofetale la o a doua specie.
- Modelul cu doua studii (rozatoare):
Acesta cuprinde doua segmente: (1) studiu de fertilitate si (2) studiu
privind dezvoltarea pre- si postnatala, daca acesta include si examinarile
fetale.
Alternativ, femelele tratate in cadrul studiului de fertilitate pot
continua tratamentul pana la inchiderea palatului dur si fetii vor fi examinati
conform procedurilor de la studiul de dezvoltare embriofetala. Acesta, combinat
cu studiul pre- si postnatal, evidentiaza toate aspectele cerute, dar
utilizeaza un numar de animale considerabil mai mic.
Este necesar un studiu de toxicitate asupra dezvoltarii embriofetale la o a
doua specie.
Analiza statistica
Cea mai importanta parte a acestei analize o reprezinta stabilirea relatiei
dintre diferitele variabile si distributia lor, deoarece acestea determina
tipul de teste statistice cu ajutorul carora sunt comparate loturile. De
obicei, aceasta distributie nu este normala. Alegerea testelor statistice
trebuie justificata.
Prezentarea datelor
- prezentarea in forma tabelara a valorilor individuale si pe loturi
- prezentarea in forma tabelara a rezultatelor privind malformatiile
fetale; datele trebuie sa fie clare, sa identifice femelele care au prezentat
feti cu anomalii, fetii malformati si modificarile observate la fiecare dintre
acestia
- clasificarea malformatiilor pe tipuri de anomalii
III.C. Potentialul genotoxic
Se refera la totalitatea testelor in vitro si in vivo care permite
detectarea compusilor care induc deteriorari genetice in mod direct sau
indirect, prin diverse mecanisme.
Evaluarea cuprinzatoare a potentialului genotoxic este obligatorie.
Pentru a detecta cu acuratete toti agentii genotoxici relevanti este
necesara efectuarea unei baterii standard de teste in vitro si in vivo
complementare.
III.C.1. Consideratii generale privind bateria standard de teste de
genotoxicitate:
a) Evaluarea inducerii mutatiilor la bacterii
Acest test poate detecta modificari genetice relevante, precum si
majoritatea carcinogenelor genotoxice pentru rozatoare. Testele utilizeaza
cateva linii bacteriene bine caracterizate. Testele se efectueaza cu si fara
activare metabolica.
b) Evaluarea inducerii deteriorarii ADN-ului pe celule de mamifere. Sunt
utilizate urmatoarele sisteme celulare:
- Sisteme care detecteaza defecte cromozomiale grosiere (test in vitro
pentru aberatiile cromozomiale structurale si numerice). Cuantificarea
aberatiilor se face prin examinarea microscopica a cromozomilor in metafaza.
Testele se efectueaza cu si fara activare metabolica.
- Sisteme care detecteaza mutatiile genice primare (celule de limfom L5178Z
de soarece si celule de limfoblastom TK6 uman pentru locus-ul tk; celule CHO,
V79 sau L5178Y pentru locus-ul hprt; celule AS52 pentru locus-ul gpt); testele
se efectueaza cu si fara activare metabolica.
- Sisteme care detecteaza mutatiile genice si efectele clastrogene (testul
inducerii mutatiilor la locus-ul tk pe celule limfomatoase de soarece).
Aceste sisteme sunt considerate interschimbabile atunci cand sunt utilizate
impreuna cu alte teste de genotoxicitate in cadrul bateriei standard.
c) Teste in vivo
- permit detectarea unor agenti genotoxici care nu au fost relevati in
vitro
- furnizeaza informatii despre unii factori (absorbtia, distributia,
metabolizarea si excretia) care pot influenta activitatea genotoxica a
compusului testat
- utilizeaza celule hematopoietice de rozatoare (analiza aberatiilor
cromozomiale pe celule de maduva osoasa; analiza celulelor micronucleate din
maduva osoasa sau eritrocite din sangele periferic; testul letalitatii
dominante)
III.C.2. Bateria standard de teste de genotoxicitate:
1. Test in vitro pentru mutatii genice induse la bacterii
2. Test in vitro pentru evaluarea inducerii aberatiilor cromozomiale pe
celule de mamifere sau un test in vitro pentru evaluarea mutatiilor pe locus-ul
tk pe celule limfomatoase de soarece
3. Test in vivo pentru evaluarea aberatiilor cromozomiale utilizand celule
hematopoietice de rozatoare.
Efectuarea cu acuratete stiintifica a trei teste cuprinse in bateria
standard conduce la urmatoarele doua situatii:
- rezultat negativ: argumente suficiente pentru demonstrarea absentei
activitatii genotoxice;
- rezultat pozitiv: in functie de indicatia terapeutica a compusului sunt
necesare testari suplimentare extensive.
Bateria standard este obligatorie. Teste alternative validate pot substitui
testele obligatorii doar in situatii extreme, cand unul sau mai multe teste din
bateria standard nu pot fi efectuate din motive tehnice.
III.C.3. Modificari acceptate ale bateriei standard de teste de
genotoxicitate:
a) Limitele testelor in vitro pe bacterii
Circumstante in care testele pe bacterii nu releva informatii adecvate sau
suficiente pentru evaluarea genotoxicitatii:
- compusi cu toxicitate excesiva pentru bacterii (unele antibiotice)
- compusi suspectati sau cunoscuti ca interfera cu sistemul de replicare al
celulelor de mamifere (de exemplu: inhibitorii topoizomerazei, analogii
nucleozidelor, inhibitorii metabolismului ADN-ului)
In aceste cazuri, trebuie efectuate doua teste in vitro pe celule de
mamifere, utilizand doua tipuri diferite de celule sau se au in vedere doua
obiective finale diferite (mutatii genice si aberatii cromozomiale).
b) Compusi a caror structura chimica sugereaza activitate genotoxica
Acesti compusi sunt, de obicei, detectati prin cele trei teste mentionate
in bateria standard. Totusi, compusii a caror structura sugereaza potential
genotoxic, dar au prezentat rezultate negative la testele din bateria standard,
necesita testare suplimentara. Alegerea testelor suplimentare sau modificarea
protocolului unui/unor test/teste depinde de structura chimica, reactivitatea
cunoscuta si datele privind metabolizarea compusului.
c) Limitele testelor in vivo
Compusi pentru care testele in vivo nu sunt relevante: compusii care nu se
absorb (dovedit de studiile de toxicocinetica sau farmacocinetica) si, deci, nu
ajung in circulatia sistemica si nu se distribuie in tesuturile-tinta pentru
testele de genotoxicitate in vivo (exemplu: substante de contrast, antiacide
care contin aluminiu, produse dermatologice cu administrare topica). In
cazurile in care nici modificarea caii de administrare nu determina o expunere
suficienta a tesutului-tinta, evaluarea potentialului genotoxic se poate baza
numai pe testele in vitro.
d) Teste suplimentare de genotoxicitate in relatie cu potentialul
carcinogen
- Dovezi pentru raspunsul tumoral
Teste de genotoxicitate suplimentare pentru compusii cu rezultate negative
la bateria standard de teste de genotoxicitate, dar cu rezultat pozitiv la
testarea in vivo a potentialului carcinogen, fara o evidentiere clara a
mecanismului non-genotoxic. Se indica:
- modificarea conditiilor de activare metabolica la testele in vitro;
- masurarea defectelor genetice in vivo la nivelul tesuturilor-tinta pentru
inducerea tumorilor.
- Clase de compusi cu structura chimica noua
(o clasa noua din punct de vedere al structurii chimice)
Daca nu sunt planificate studii de carcinogenitate in vivo la rozatoare,
trebuie efectuate teste de genotoxicitate suplimentare.
III.C.4. Raportul risc/beneficiu
Cand un produs medicamentos a fost demonstrat ca genotoxic, aceasta indica
potentialul acestei substante de a prezenta un risc genetic pentru om si, in
acelasi timp, un posibil risc tumorigen.
Evaluarea raportului risc/beneficiu pentru un compus genotoxic trebuie sa
tina cont atat de rezultatele testelor de genotoxicitate, dar si de o serie de
factori: farmacocinetica, metabolizarea si profilul toxicologic general al
produsului; indicatia terapeutica; nivelul expunerii umane; varsta si status-ul
reproductiv al bolnavului; potentialul risc al produselor alternative
disponibile pentru indicatia terapeutica respectiva.
III.D. Potentialul carcinogen
- Studiile de carcinogenitate trebuie prezentate in urmatoarele
circumstante:
- produsul medicamentos va fi administrat cu regularitate pe o perioada
lunga de timp (continuu timp de 6 luni sau intermitent dar frecvent, astfel
incat expunerea sa fie similara)
- structura chimica sugereaza potentialul carcinogen
- risc carcinogen legat de substanta, rezultat din:
- clasa terapeutica (exemplu: clasa terapeutica in care unele
produse medicamentoase au potential carcinogen)
- profilul sau toxicologic sau timpul de injumatatire lung (ca
substanta netransformata sau ca metaboliti)
- rezultate pozitive la testele de genotoxicitate si/sau testele de
carcinogenitate de scurta durata
- Studiile de carcinogenitate nu sunt necesare cand:
- substanta testata va fi administrata la bolnavi cu o speranta de
supravietuire mai scurta decat timpul necesar ca o substanta chimica sa induca
efecte carcinogene la om
- substante insolubile care nu se absorb
a) Alegerea speciilor si tulpinilor animale
- 2 specii animale
- trebuie evitate speciile si tulpinile animale cu incidenta crescuta a
tumorilor spontane
- trebuie alese specii si tulpini animale cunoscute ca sensibile la unul
sau mai multe carcinogene cunoscute
- profilul de metabolizare a substantei la speciile utilizate trebuie sa
fie similar cu profilul metabolic la om
- trebuie folosit un lot martor pentru inregistrarea incidentei tumorilor
spontane
- uneori, este necesar un lot martor pozitiv
b) Calea de administrare
- calea de administrare propusa pentru administrarea clinica (cand este
posibil)
c) Frecventa administrarii:
- zilnic
d) Dozele:
- trei doze:
- doza mare: produce efecte toxice minime (exemplu: scadere ponderala cu
10% sau incetinirea cresterii) sau toxicitate minima la nivelul organului-tinta
(demonstrata prin modificari fiziopatologice si, in final, anatomopatologice);
cand doza toxica este un multiplu foarte mare al dozei terapeutice, se alege o
doza echivalenta cu de aproximativ 100 de ori doza terapeutica la om (cand este
tehnic posibil)
- doza mica: echivalenta cu de 2 - 3 ori doza terapeutica maxima la om sau
doza care produce efecte farmacologice la animal
- doza intermediara: media geometrica a celor doua
e) Varsta initiala a animalelor:
- studiul trebuie sa inceapa cat mai repede dupa intarcare
f) Durata studiilor:
- 24 de luni la sobolan si 18 luni la soarece sau hamster
- cand rata de supravietuire este mare, studiile pot fi extinse la 30 de
luni la sobolan si 24 de luni la soarece sau pe durata medie a vietii (de
exemplu pana la 20% supravietuire la martor)
g) Marimea loturilor:
- minim 50 de animale de acelasi sex pe lot, pentru fiecare cale de
administrare
h) Compozitia hranei:
- standardizata
i) Obiective suplimentare:
- date privind absorbtia, distributia, metabolizarea, acumularea sau
inductia enzimatica; evaluarea acestora nu trebuie sa prejudicieze obiectivul
principal al studiului
j) Alte date:
- eliminarea variabilitatii legate de factorul "mediu"
- repartizarea aleatorie pe loturi; schema de randomizare trebuie precizata
k) Observatii finale
- Autopsia:
- toate animalele moarte pe parcursul studiului sau sacrificate din
cauza degradarii starii generale
- toate animalele supravietuitoare
- examen anatomopatologic macroscopic complet
- examen hematologic si biochimic
- Examen histopatologic
- evaluarea carcinogenitatii:
- Urmatoarele tesuturi si organe de la toate animalele de la doza
mare: leziuni macroscopice de dimensiuni mari; mase tumorale (inclusiv
ganglioni limfatici regionali); frotiu de sange (in caz de anemie, timus marit,
adenopatie); ganglioni limfatici; glande mamare; glande salivare; stern, femur
sau vertebra (inclusiv maduva osoasa); hipofiza; timus; trahee; plamani; inima;
tiroida; esofag; stomac; intestin subtire; colon; ficat; vezica biliara;
pancreas; splina; rinichi; glande suprarenale; vezica urinara; testicule;
ovare; uter; creier (sectiuni transversale la trei nivele); ochi; maduva
spinarii.
Daca rezultatele indica aparitia tumorilor la nivelul unuia sau mai multor
tesuturi sau organe, acele tesuturi si organe trebuie examinate si la loturile
tratate cu dozele mica si intermediara, chiar in absenta leziunilor
macroscopice.
- Tesuturi si organe de la toate animalele care au prezentat leziuni
macroscopice indiferent de tipul acestora
- Tesuturile si organele mentionate mai sus de la toate animalele
moarte pe parcursul studiului
- evaluarea toxicitatii
l) Raportarea rezultatelor
- sistematizate pentru fiecare lot (tratat si martor), in functie de sex
- numar de animale examinate si rezultatele examenului macroscopic
individual
- numar (si procent) de animale cu tumori (tipul de tesut, malign/benign)
- distributia frecventei tumorilor de acelasi tip sau de tipuri diferite
pentru fiecare animal
- distributia frecventei tumorilor maligne pentru fiecare animal
- cand tumorile nu pot fi enumerate, trebuie folosite urmatoarele date care
sa ateste multiplicarea tumorala:
- timpul pana la fiecare deces
- timpul pana la aparitia masei tumorale si progresia sa (eventual,
examen histopatologic)
m) Analiza datelor
- Evaluarea raspunsurilor:
- incidenta totala a tumorilor la animalele testate
- incidenta tumorilor care implica acelasi tesut specific
- incidenta tumorilor considerate maligne
- perioada de latenta a dezvoltarii tumorii
- evaluarea relatiei doza-efect
- compararea cu lotul martor
- Descrierea procedurile statistice
- Evaluarea finala:
- cresterea incidentei sau reducerea perioadei de latenta a dezvoltarii
tumorilor maligne
- cresterea incidentei tumorilor benigne
- inducerea tumorilor la locul injectarii (cand este cazul)
Studiile de carcinogenitate de scurta durata
Aceste studii nu pot inlocui studiile de carcinogenitate efectuate conform
protocolului de mai sus in vederea evaluarii potentialului carcinogen al unei
substante:
- studiile de scurta durata, pozitive, impun studii pe termen lung
- studiile de scurta durata, negative, nu exclud studiile de lunga durata
III.E. Toleranta locala
Toleranta locala trebuie evaluata anterior primei expuneri umane.
Trebuie determinata:
- toleranta la locul (locurile) care vin in contact cu produsul
medicamentos ca rezultat al metodei de administrare
- toleranta la locul (locurile) care ajung in contact cu produsul
medicamentos in mod accidental, ca urmare a unei expuneri nedorite la produs
Locul de administrare poate fi organul sau tesutul care intentioneaza sa
fie tinta terapeutica (tegumentul pentru produsele dermatologice, ochiul pentru
produsele oftalmologice) sau poate fi indepartat de tinta terapeutica a
produsului (sistemele transdermice, administrarea i.v.).
Testele de toleranta locala pot fi parte a altor studii de toxicitate, daca
administrarea produsului medicamentos se face in conditii adecvate.
a) Alegerea speciilor
- depinde de produsul investigat si de modelul de studiu ales
- o singura specie pentru fiecare tip de test
b) Frecventa si durata administrarii:
- depind de conditiile de administrare in clinica
- durata nu trebuie sa depaseasca 4 saptamani
- toleranta locala dupa administrare accidentala poate fi testata prin
studii dupa doza unica.
c) Produsul testat:
- va fi testata formularea dezvoltata pentru utilizarea la om
- lotul martor va primi vehicul/excipienti
- loturi martor pozitiv (substante de referinta), cand este cazul
d) Alegerea dozelor
- trebuie testata exact concentratia substantei active care va fi utilizata
in clinica
- dozele pot fi ajustate prin varierea frecventei administrarilor
e) Calea de administrare
- de preferat, calea de administrare propusa la om
- testarea mai multor cai la acelasi animal este permisa daca nu se
influenteaza reciproc si toleranta sistemica o permite
- administrarea contralaterala a produsului martor este acceptata daca
aceasta nu compromite acuratetea studiului
f) Evaluarea rezultatelor
- justificarea alegerii modelului de studiu
- evaluarea importantei clinice a modificarilor aparute
- evaluarea reversibilitatii leziunilor induse
- Toleranta oculara
Produse medicamentoase care se intentioneaza a fi administrate la nivelul
ochiului:
a) Test de toleranta oculara in administrare unica (inclusiv evaluarea
proprietatilor anestezice)
- pe iepure
- un ochi tratat, iar cel contralateral va servi drept martor
- examinarea zonelor adiacente: pleoapele, conjunctiva, membrana
nictitanta, corneea, irisul
- durata observatiei: cel putin pana la 72 de ore post-administrare
- concluzia se va baza pe evaluarea reactiilor observate
- avantajele spalarii ochiului cu ser fiziologic dupa administrarea
produsului testat va fi inclusa in evaluare, daca este relevanta
b) Test de toleranta oculara in administrare repetata
- pe iepure
- administrare zilnica timp de 4 saptamani
- alegerea modelului de studiu se va baza pe rezultatele testului in
administrare unica
- examen histopatologic (dupa caz)
Produse care nu se intentioneaza a fi administrate la nivelul ochiului, dar
pentru care se estimeaza o expunere la acest nivel in cursul utilizarii clinice
(de exemplu lotiuni si geluri pentru tratamentul tegumentului fetei, sampoane
medicinale etc.):
- Test de toleranta oculara in administrare unica
- Toleranta cutanata
- produse cu administrare topica
- produse aplicate pe tegument in vederea obtinerii efectelor sistemice
- vehiculi noi
Trebuie utilizata formularea care se intentioneaza a fi administrata
clinic.
Utilizarea sau nu a pansamentelor ocluzive depinde de modul de utilizare in
clinica.
a) Toleranta cutanata in administrare unica:
- la iepure, pe tegument epilat intact si pe tegument epilat si lezat prin
abraziune; deoarece abraziunea poate induce hipersensibilitate, utilizarea sa
trebuie evaluata de la caz la caz.
- lot martor: vehicul
- evaluare: eritemul, edemul, descuamarea, formarea crustelor si orice alte
leziuni la nivelul tegumentului tratat
- durata observatiei depinde de modificarile constatate la 24 si 48 de ore
post-administrare: daca aceste modificari persista, perioada de observatie
poate fi prelungita pana la 8 zile dupa administrare
b) Toleranta cutanata in administrare repetata:
- la iepure, pe tegument epilat intact si tegument epilat lezat prin
abraziune
- durata administrarii: cel mult 4 saptamani
- lot martor: vehicul
- evaluare: ca la punctul anterior
- examenul histologic: dupa caz
- utilizarea altor specii animale trebuie validata adecvat
c) Potentialul sensibilizant:
- la cobai, utilizand modele de studiu validate
d) Fototoxicitatea si fotosensibilizarea:
- se efectueaza daca exista date privind fotoinstabilitatea produsului in
conditiile preconizate pentru utilizarea clinica sau exista motive de a suspecta
ca produsul prezinta o problema in acest sens (structura similara cu unii
agenti fototoxici/fotosensibilizanti cunoscuti)
- modele experimentale validate
- testarea trebuie efectuata dupa evaluarea fotostabilitatii si a
spectrului de absorbtie UV ale substantei
- Toleranta parenterala (intravenoasa, intraarteriala, intramusculara,
intratecala, subcutanata si paravenoasa)
a) Specia
- alegerea speciilor animale trebuie justificata
b) Locul administrarii
- in functie de calea de administrare: vena auriculara, vena cozii; artera
centrala a urechii la iepure, arterele femurale sau alte artere adecvate in
functie de specie; muschii dorsali sau femurali; tesutul subcutanat al
peretelui toracic lateral sau alte regiuni adecvate; tesutul paravenos din
vecinatatea unei vene mentionate mai sus
c) Frecventa administrarii
- doza unica
- in anumite situatii, administrari repetate (7 zile)
- compararea cu lotul martor (vehicul), cand este necesar
d) Volumul si viteza injectarii
- se ajusteaza in functie de specie
e) Observatii
- doza unica:
- examinari repetate pana la 48 - 96 de ore post-administrare
- in final, examen macroscopic al locului injectarii si tesuturilor
adiacente, urmat de examen histopatologic, daca este cazul
- observarea reversibilitatii modificarilor aparute si investigatii
suplimentare pot fi cerute dupa caz
- doze repetate: se respecta procedura mentionata la experimentul in doza
unica, aplicata dupa ultima administrare
- Toleranta rectala
- Toleranta
a) Specia:
- alegerea speciei trebuie justificata
- cel mai adesea se utilizeaza iepurele sau cainele
b) Volumul aplicat:
- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim
aplicabil pentru specia aleasa
c) Frecventa administrarii:
- 1 - 2 administrari pe zi, timp de cel putin 7 zile, in acord cu
utilizarea clinica
d) Observatii:
- regiunea anala si sfincterul anal, semnele clinice (semne de durere, stat
pe sezut), fecalele (mucus, sange)
- dupa ultima administrare: sacrificare, examen macro- si microscopic al
mucoasei rectale
- Potentialul sensibilizant:
- la cobai
- teste validate
- Toleranta vaginala
- Toleranta:
a) Specia:
- alegerea speciei trebuie justificata
- cel mai adesea se utilizeaza sobolanul, iepurele sau cainele
b) Volumul aplicat:
- volumul dozei terapeutice preconizat al formei galenice sau volumul maxim
aplicabil pentru specia aleasa
c) Frecventa administrarii:
- 1 - 2 administrari pe zi, timp de cel putin 7 zile, in acord cu
utilizarea clinica
d) Observatii:
- regiunea vaginala, semnele clinice (semne de durere, stat pe sezut),
secretia vaginala (sange, mucus)
- dupa ultima administrare: sacrificare, examen macroscopic al tractului
vaginal si organelor de reproducere
- examenul histopatologic, dupa caz
- investigatii suplimentare (efectul asupra mucusului cervical, actiunea
spermicida), dupa caz
- Potentialul sensibilizant:
- la cobai
- teste validate
Documentatia farmacologica
III.F. Farmacodinamie
III.F.1. Efectele farmacodinamice privind indicatiile terapeutice propuse
Vor fi prezentate detaliat efectele farmacologice principale, legate de
indicatia terapeutica si efectele farmacologice secundare, nedorite.
Se vor face comparatii cantitative si calitative cu produse avand aceleasi
efecte (cu evaluare statistica a rezultatelor) sau cu datele din literatura.
Se va calcula DE50.
III.F.2. Farmacodinamia generala
Efectele asupra principalelor aparate si sisteme: SNC, SNV, aparat
cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal, sange, organe
hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese metabolice.
III.F.3. Interactiuni medicamentoase
III.G. Farmacocinetica
- Evaluarea nivelelor substantei active si metabolitilor sai, precum si a
cineticii sale in sange, organe si tesuturi.
- Stabilirea relatiei intre toxicitatea la nivelul organului-tinta si
concentratiile substantei in sange, alte lichide ale organismului, organe si
tesuturi.
- Evaluarea posibilei inductii enzimatice sau acumularii substantei dupa
administrarea dozelor repetate.
- Alegerea, pe baza similaritatii farmacocinetice cu omul, a speciilor
animale pentru studiile toxicologice.
III.G.1. Farmacocinetica
a) Substanta testata:
- proprietati fizico-chimice, date privind stabilitatea substantei
- pentru substantele marcate radioactiv: pozitia la care s-a efectuat
marcarea si activitatea specifica a materialului radioactiv
b) Metode de determinare:
- fizice, chimice, biologice
- alegerea metodei trebuie justificata
- validarea metodei (specificitate, precizie, acuratete)
c) Speciile:
- speciile animale utilizate in mod curent in laboratoarele de farmacologie
si toxicologie
- un studiu preliminar de farmacocinetica, pe un numar mic de subiecti
umani, poate oferi date importante pentru alegerea speciilor pentru studiile de
farmacocinetica dupa doze repetate
d) Administrarea:
- dozele si caile de administrare trebuie sa fie, pe cat posibil, cele
preconizate pentru om
e) Prezentarea rezultatelor:
- absorbtia (fractia absorbita, parametrii farmacocinetici)
- distributia in principalele organe si tesuturi
- timpul de injumatatire plasmatica
- legarea de proteinele plasmatice
- caracterizarea profilului metabolitilor in excretii (urina, fecale etc.)
si, cand este posibil, identificarea metabolitilor principali
- calea/caile de eliminare a substantei/substantelor active si
metabolitilor (inclusiv aprecieri cantitative)
- daca epurarea biliara este o cale de eliminare principala, trebuie
investigata recircularea enterohepatica
- investigarea posibilei inductii enzimatice; daca aceasta exista,
evaluarea importantei sale in contextul indicatiei terapeutice propuse
III.G.2. Distributia in tesuturi si organe
Studiile care evalueaza distributia in tesuturi si organe sunt o componenta
importanta a studiilor de farmacocinetica non-clinica.
- Studii de distributie tisulara dupa doza unica
Aceste studii sunt obligatorii.
Pentru majoritatea produselor, studiile de distributie tisulara dupa doza
unica, sensibile si specifice, sunt suficiente, oferind o evaluare adecvata a
distributiei in tesuturi si organe, precum si a potentialului de acumulare.
- Studii de distributie tisulara dupa doze repetate
a) Cand sunt necesare:
- Studiile de distributie dupa doza unica au sugerat ca timpul de
injumatatire al substantei (si/sau metabolitilor) in tesuturi si organe
depaseste semnificativ timpul de injumatatire plasmatica al fazei de eliminare
si este de 2 ori mai mare decat intervalul dintre doua doze.
- Nivelele substantei (si/sau metabolitilor) in faza de platou plasmatic,
determinate in studiile de farmacocinetica sau toxicocinetica dupa doze
repetate, sunt semnificativ mai mari decat cele presupuse din studiile de
farmacocinetica dupa doza unica.
- Modificarile histopatologice observate, reprezentand punctele critice
pentru evaluarea sigurantei, nu au putut fi estimate din studiile de toxicitate
de scurta durata, distributie dupa doza unica si farmacologice.
- Produsul medicamentos se distribuie specific la un anumit organ/tesut-tinta.
b) Modelul de studiu:
- metodele de determinare: utilizarea compusului marcat radioactiv sau
metode alternative, sensibile si specifice
- dozele si speciile trebuie alese in functie de circumstanta care a condus
la decizia efectuarii studiului
- durata administrarii: pana la atingerea platoului plasmatic - cel putin o
saptamana; cel mult 3 saptamani
- consideratii privind masurarea substantei active netransformate si/sau
metabolitilor in organele si tesuturile unde acumularea este extensiva
III.G.3. Toxicocinetica
- Obiectiv principal:
Descrierea expunerii sistemice atinsa de animale si relatia sa cu doza si
durata administrarii.
- Obiective secundare:
a) stabilirea relatiei intre expunerea atinsa si semnele toxicologice
observate si evaluarea semnificatiei acestor semne pentru siguranta in
administrarea clinica
b) sustinerea alegerii speciilor si a schemei de administrare in studiile
de toxicitate non-clinica
c) sa ofere informatii care, corelate cu semnele de toxicitate, sa
contribuie la conturarea studiilor de toxicitate non-clinica ulterioare
Aceste obiective sunt atinse prin calcularea unuia sau mai multor parametri
farmacocinetici pe baza masuratorilor directe efectuate la momente de timp adecvate
pe parcursul studiului.
In mod obisnuit, sunt masurate concentratiile plasmatice (sanguine sau
serice) ale substantei netransformate si/sau metabolitului/metabolitilor.
Parametrii farmacocinetici determinati curent sunt: aria de sub curba concentratie-timp
(ASC), concentratia plasmatica maxima (Cmax) si concentratia plasmatica la un
anumit moment de timp dupa administrarea dozei (Ct).
Aceste date pot fi obtinute de la animalele incluse intr-un studiu de
toxicitate, de la animalele din sub-lotul satelit unui studiu de toxicitate sau
din studii separate.
a) Principii generale
- Cuantificarea expunerii
- concentratiile plasmatice (sanguine sau serice) si ASC pentru
substanta activa netransformata si/sau metaboliti
- concentratiile tisulare
- in anumite circumstante, efectele farmacodinamice si toxicitatea pot
oferi informatii care sa sustina expunerea sistemica si sa inlocuiasca, astfel,
parametrii farmacocinetici
- Monitorizarea toxicocinetica trebuie sa stabileasca nivelul expunerii
atins in timpul studiului si sa ofere date privind posibila nelinearitate a
expunerii.
b) Justificarea alegerii schemei de recoltare a probelor biologice
- timpii de recoltare a probelor biologice trebuie sa fie atat de frecventi
cat este necesar, dar astfel stabiliti incat sa nu induca stress suplimentar
animalelor
- schema de recoltare trebuie justificata in legatura cu relevanta sa
pentru estimarea expunerii
c) Dozele:
- doza mica: doza lipsita de efecte toxice; expunerea animalelor trebuie sa
fie egala sau sa depaseasca cu putin nivelul maxim de expunere asteptat (sau
cunoscut) la om; acest lucru nu este totdeauna obtinut; in acest caz, doza mica
este aleasa pe considerente toxicologice
- doza intermediara: expunerea trebuie sa reprezinte un multiplu adecvat
(sau submultiplu) al expunerii la doza mica (mare), in functie de obiectivele
studiului de toxicitate
- doza mare: adesea, determinata pe considerente toxicologice
- cand absorbtia unui compus limiteaza expunerea la acesta si/sau la
metabolit/metaboliti, cea mai mica doza care produce maximum de expunere
trebuie acceptata drept doza mare
- atentie deosebita trebuie acordata interpretarii rezultatelor
toxicologice cand cinetica la dozele alese este neliniara
d) Numarul de animale/lot:
- adecvat ales pentru a oferi date relevante pentru evaluarea riscului
- determinarile toxicocinetice pot fi efectuate pe toate animalele sau pe
un numar reprezentativ de animale din studiul de toxicitate respectiv sau pe
loturi satelite
- in mod obisnuit, se fac determinari la ambele sexe
e) Factorii care pot influenta evaluarea datelor:
- diferentele intre specii din punct de vedere al legarii de proteinele
plasmatice, acumularii in tesuturi si organe, proprietatilor receptorilor,
profilului metabolic
- activitatea farmacologica si profilul toxicologic al metabolitilor,
antigenitatea produselor obtinute prin biotehnologie
f) Calea de administrare
g) Determinarea metabolitilor:
- produsul administrat este un pro-drug
- metabolizarea conduce la unul sau mai multi metaboliti activi
- compusul se metabolizeaza extensiv, iar masurarea concentratiilor
plasmatice/tisulare ale metabolitului principal este singura modalitate de
estimare a expunerii
h) Evaluarea statistica a datelor:
- din cauza variabilitatii mari intra- si inter-individuale si a numarului
mic de animale incluse in studiile toxicocinetice, nu se impune un inalt nivel
de precizie
- se pot calcula media, mediana si coeficientul de variatie
- transformarea logaritmica a datelor trebuie argumentata
i) Metoda analitica de dozare a substantei active si/sau metabolitilor
- metoda trebuie validata din punct de vedere al specificitatii, sensibilitatii
(limita de cuantificare), linearitatii, acuratetei, preciziei
- daca substanta este un racemic, trebuie justificata alegerea analitului
(racemic sau enantiomeri)
j) Studiile de toxicitate care pot cuprinde evaluarea toxicocinetica
- toxicitatea dupa doza unica: aceste studii sunt efectuate, adesea, in
fazele precoce ale cercetarii produsului si, deci, nu este posibila
monitorizarea toxicocinetica
- toxicitatea dupa doze repetate
- toxicitatea asupra procesului de reproducere
- potentialul genotoxic: pentru studiile in vivo cu rezultate negative este
utila demonstrarea expunerii sistemice la specia utilizata sau caracterizarea
expunerii la nivelul tesutului-tinta
- potentialul carcinogen
Partea a IV-a. Documentatia clinica
Documentatia clinica trebuie sa prezinte efectele terapeutice, mecanismul
de actiune, farmacocinetica si reactiile adverse ale unui produs medicamentos.
Toate cercetarile la om trebuie sa respecte principiile de etica ale
medicinei umane.
Evaluarea unei cereri de autorizare de punere pe piata se bazeaza pe
studiile clinice efectuate in scopul determinarii eficacitatii si sigurantei
produsului medicamentos in conditii normale de utilizare, pentru
indicatia/indicatiile terapeutica/terapeutice pentru care a fost utilizat la
om.
Avantajele terapeutice trebuie sa fie superioare riscurilor potentiale.
Un studiu clinic este orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu
intentia de a descoperi sau verifica efectele farmacologice ale unui produs
investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs
si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului
investigat in scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.
Toate fazele investigatiei clinice, incluzand si studiile de
bioechivalenta, vor fi elaborate, implementate si raportate in conformitate cu
"Regulile de buna practica in studiul clinic si Normele de aplicare".
IV.A. Farmacologie clinica
IV.A.1. Farmacodinamie
Actiunea farmacodinamica corelata cu eficacitatea va fi demonstrata prin:
- relatia doza-efect si variatia in timp
- justificarea dozei si a conditiilor de administrare
- mecanismul de actiune, daca este posibil
Va fi evaluata actiunea farmacodinamica nelegata de eficacitate.
Pentru fiecare studiu vor fi prezentate urmatoarele date:
- rezumatul
- protocolul studiului clinic
- rezultatele, incluzand:
- caracteristicile populatiei studiate
- rezultatele relevante pentru eficacitate
- rezultatele clinice si paraclinice relevante pentru siguranta in
administrare
- evaluarea rezultatelor
- concluziile
- bibliografia (daca este cazul)
- tabele recapitulative
IV.A.2. Farmacocinetica
- Caracteristicile farmacocinetice studiate:
a) Absorbtia
Trebuie caracterizate viteza si marimea absorbtiei substantei/substantelor
active.
Trebuie determinati, cel putin urmatorii parametri farmacocinetici:
- concentratia plasmatica maxima (Cmax)
- timpul de atingere a acesteia (Tmax)
- aria de sub curba concentratie-timp (ASC)
b) Distributia
- legarea de proteinele plasmatice (procentul si caracteristicile legarii)
- distributia in lichidele biologice accesibile investigatiilor (LCR,
lichid sinovial)
- concentratiile tisulare (desi dificil de masurat, in anumite cazuri sunt
necesare pentru elucidarea unor probleme legate de eficacitate sau siguranta)
c) Eliminarea
- metabolizarea
- excretia (de exemplu: eliminarea urinara cumulativa, clearance-ul renal,
timpul de injumatatire al eliminarii)
d) Interactiunile farmacocinetice
- Consideratii generale privind metodologia:
a) Schema de administrare
- studii uni-doza
- studii multi-doza
b) Subiectii
- studii initiale efectuate pe un numar limitat de voluntari sanatosi
adulti, in conditii bine definite si controlate; cand administrarea substantei
presupune un risc major pentru voluntarii sanatosi (exemplu: citostatice) studiul
este efectuat pe pacienti cu afectiunea pentru care se considera ca este
indicat produsul testat
- studii ulterioare pe pacienti cu afectiunea pentru care se presupune ca
este indicat produsul testat
- studii pe grupuri speciale de pacienti (varstnici, insuficienta
renala/hepatica)
c) Metodologia
- schema de recoltare a probelor biologice (sange, urina)
- stabilitatea substantei in timpul recoltarii si pastrarii probelor
- metodele analitice validate
- interpretarea datelor - metodele matematice utilizate
- prezentarea si evaluarea rezultatelor
Pentru fiecare studiu trebuie prezentate urmatoarele date:
- rezumatul
- protocolul studiului clinic
- rezultatele
- concluziile
- bibliografia (daca este cazul)
- tabele recapitulative
IV.A.3. Interactiuni
Sunt considerate "interactiuni" modificarile farmacodinamice
si/sau farmacocinetice ale unui produs medicamentos cauzate de administrarea
concomitenta a altui produs medicamentos sau de unii factori alimentari sau
sociali (exemplu: tutun, alcool).
a) interactiuni relevante clinic (deosebirea interactiunilor detectabile
clinic de interactiunile relevante clinic)
O interactiune este "relevanta clinic" in urmatoarele situatii:
- cand modifica activitatea terapeutica si/sau toxicitatea produsului
medicamentos studiat in asa masura incat sa implice modificarea dozei sau
interventia medicala
- cand doua produse medicamentoase care interactioneaza sunt administrate
concomitent pentru aceeasi indicatie terapeutica
b) interactiuni farmacodinamice
c) interactiuni farmacocinetice
- absorbtie
- distributie
- eliminare:
- metabolizare
- excretie renala
- excretie hepatica/biliara
IV.B. Experienta clinica
Documentatia trebuie sa prezinte intreaga experienta clinica, inclusiv
studiile nefinalizate.
IV.B.1. Studii clinice
Raportul fiecarui studiu clinic trebuie sa contina urmatoarele parti:
- rezumatul
- prezentarea detaliata a principalelor puncte ale cercetarii sau protocol
complet
- rezultatele finale, incluzand:
- caracteristicile populatiei studiate
- rezultatele privitor la eficacitate:
- monitorizarea clinica si biologica
- principalii parametri de eficacitate
- alti parametri
- rezultatele clinice si biologice privitor la siguranta in administrare
- evaluarea statistica a rezultatelor
- prezentarea datelor individuale in forma tabelara, inclusiv rezultatele
monitorizarii clinice si paraclinice (formularul de raportare a cazului)
- discutarea rezultatelor
- concluziile
Anexele:
- protocolul studiului clinic (daca nu a fost inclus anterior)
- foile de observatie individuale
- toate rezultatele individuale
- bibliografia
IV.B.2. Experienta post-autorizare (daca exista)
- reactiile adverse, monitorizarea evenimentelor, rapoarte
- numarul de pacienti expusi
IV.B.3. Experienta publicata si cea nepublicata (alta decat cea de la
punctul 1)
- scurta informare asupra studiilor aflate in desfasurare si, respectiv,
studiile incomplete (incluzand motivul pentru care studiile nu au fost
completate cu toate detaliile)
- orice alte informatii importante
IV.B.4. Alte date
Consideratiile generale privind structura si continutul raportului unui
studiu clinic sunt urmatoarele:
1. Informatii prezentate pe prima pagina ("pagina de titlu")
- titlul studiului
- denumirea produsului medicamentos investigat
- indicatia terapeutica studiata
- numele sponsorului
- identificarea protocolului (cod sau numar)
- faza studiului clinic
- data inceperii studiului (inrolarea primului subiect)
- data intreruperii premature a studiului (daca este cazul)
- data terminarii studiului (ultimul subiect care termina studiul)
- numele si afiliatia investigatorului principal/monitorului din partea
sponsorului
- declaratia pentru certificarea respectarii GCP, inclusiv arhivarea
documentelor
2. Rezumat (maximum 3 pagini)
3. Cuprins
4. Abreviatii si definitii
5. Consideratii etice
6. Informatii despre investigator/investigatori si date administrative
7. Introducere
8. Obiective
9. Protocol
- prezentarea generala a tipului si proiectului studiului
- comentarea alegerii modelului de studiu, inclusiv alegerea loturilor
martor
- selectia subiectilor: criterii de includere/excludere/retragere
- tratament (produsele administrate):
- produsele medicamentoase: calea de administrare, doza si schema de
administrare
- identificarea produselor (formulare, concentratie, serie)
- randomizarea
- selectia dozei si momentul administrarii pentru fiecare subiect
- sistemul "orb"
- tratamente anterioare sau concomitente
- complianta
- parametrii de eficacitate si siguranta
- asigurarea calitatii
- metodele statistice
- modificarile survenite
10. Pacientii:
- repartizarea pe loturi
- deviatii de la protocol
11. Evaluarea eficacitatii:
- prezentarea datelor care trebuie analizate
- caracteristici demografice
- masurarea compliantei la tratament
- rezultatele privind eficacitatea:
- analiza eficacitatii
- interpretarea statistica
- prezentarea rezultatelor individuale in forma tabelara
- doza, concentratia si relatia doza-efect
- interactiunile medicamentoase si medicament-boala
- concluzii privind eficacitatea
12. Evaluarea sigurantei:
- marimea expunerii
- evenimente adverse:
- decese, alte evenimente adverse grave si alte evenimente adverse
semnificative
- evaluarea determinarilor de laborator
- semne vitale, aspecte psihice, alte informatii relevante pentru siguranta
- concluzii privind siguranta
13. Discutii si concluzii finale
14. Tabele, figuri, grafice
15. Lista de referinte
Anexe:
- Informatii despre studiu:
- protocol si amendamente
- formular de raportare a cazului (model)
- aprobarea Comisiei de Etica
- formularul cu informatii pentru pacient si formularul de consimtamant
informat
- lista investigatorilor si informatii privind calificarea acestora
- semnatura investigatorului principal/coordonatorului de
studiu/monitorului
- schema de randomizare si codurile (pentru pacienti, tratament)
- certificatele de audit
- documentatia privind metoda statistica
- documentatia privind metodele standardizarii inter-laboratoare si procedurile
de asigurare a calitatii
- date publicate pe baza rezultatelor studiului
- Informatii despre pacienti (listate):
- bolnavi care au intrerupt studiul
- abateri de la protocol
- subiecti exclusi din analiza datelor de eficacitate
- date demografice
- rezultatele individuale privind eficacitatea
- evenimente adverse (date individuale prezentate in forma tabelara)
- determinari de laborator (date individuale prezentate in forma tabelara)
- Formularul de raportare a cazului:
- formularul de raportare a cazului pentru decese, alte evenimente
adverse grave si excluderea din studiu pe aceasta baza
- alte formulare de raportare a cazului
CAP. 2
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE
Partea I - Rezumatul dosarului
I.A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.B.1 Rezumatul caracteristicilor produsului
I.B.1.1. Denumirea produsului
I.B.1.2. Compozitia cantitativa si calitativa a produsului finit, DCI-ul
sau denumirea chimica pentru substantele active si excipienti
Pentru radionuclizi se prezinta detalii privind sursa lor, adica daca se
foloseste material de fisiune sau de iradiere (tinta).
Radioactivitatea trebuie exprimata in becquereli (pot fi adaugate si alte
unitati) la o anumita data si la o anumita ora, cand este cazul. Daca este
declarat un timp de calibrare, trebuie declarat si fusul orar folosit (de
exemplu GMT/CET).
I.B.1.3. Forma farmaceutica (incluzand si calea de administrare)
I.B.1.4. Date clinice
I.B.1.4.1. Indicatii terapeutice
I.B.1.4.2. Doze si mod de administrare pentru adulti si, unde este cazul,
pentru copii si/sau varstnici
I.B.1.4.3. Contraindicatii
I.B.1.4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare (manipularea
produselor radiofarmaceutice se face numai de catre persoane autorizate si cu
respectarea reglementarilor legale in domeniu)
I.B.1.4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase sau alte
interactiuni
I.B.1.4.6. Sarcina si alaptarea
I.B.1.4.7. Efecte asupra indemanarii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje
I.B.1.4.8. Reactii adverse (frecventa si gravitatea)
I.B.1.4.9. Supradozaj (semne, simptome, masuri de urgenta, antidoturi)
I.B.1.5. Proprietati farmacologice
I.B.1.5.1. Proprietati farmacodinamice
I.B.1.5.2. Proprietati farmacocinetice
I.B.1.5.3. Date preclinice de siguranta
I.B.1.5.4. Dozimetria radiatiilor; se prezinta datele referitoare la dozele
de radiatii absorbite (in mGy/MBq) in acord cu schemele Dozimetriei Medicale a
Radiatiei Interne (MIRD). Echivalentul dozei absorbite (EDE) - in mSv/MBq - se
calculeaza utilizand factori curenti de greutate conform prevederilor Comisiei
Internationale pentru Protectie Radiologica (ICRP 60)
I.B.1.6. Particularitati farmaceutice
I.B.1.6.1. Lista excipientilor
I.B.1.6.2. Incompatibilitati (majore)
I.B.1.6.3. Perioada de valabilitate (produs finit, dupa diluare sau reconstituire
sau dupa prima deschidere a flaconului)
I.B.1.6.4. Precautii speciale pentru pastrare
I.B.1.6.5. Natura si continutul ambalajului
I.B.1.6.6. Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in
vederea administrarii si manipularea sa
I.B.1.7. Detinatorului autorizatiei de punere pe piata
I.B.1.8. Numarul din registrul produselor medicamentoase
I.B.1.9. Data autorizarii sau a ultimei reautorizari
I.B.1.10. Data revizuirii textului
I.B.2. Prospectul pentru pacient, macheta de ambalaj primar si secundar
(pentru fiecare marime de ambalaj)
I.B.3. RCP-urile aprobate in tarile UE, SVA, Canada
NOTA:
Pentru produsele straine prospectul si RCP, trebuie prezentate in limba
romana in 3 exemplare precum si in limba engleza sau franceza, pe hartie si pe
suport magnetic (fisier in format Microsoft Word 97).
I.C. Rapoartele expertilor
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a - Documentatia chimica, farmaceutica si biologica
II.A. Compozitie
II.A.1. Compozitia produsului finit: date calitative si cantitative
complete
Pentru radionuclizi se prezinta detalii privind sursa lor, adica daca se
foloseste material de fisiune sau de iradiere (tinta).
Radioactivitatea trebuie exprimata in becquereli (pot fi adaugate si alte
unitati) la o anumita data si la o anumita ora, cand este cazul. Daca este
declarat un timp de calibrare, trebuie declarat si fusul orar folosit (de
exemplu GMT/CET).
Unde este cazul, trebuie declarata proportia de izotopi inactivi in
purtator (activitatea specifica, fara purtator sau cu purtator adaugat).
Pentru kit-urile radiofarmaceutice trebuie declarat orice compus adaugat
(de exemplu clorura stanoasa pentru reducerea pertechnetatului din eluatul de
la un generator de technetiu 99mTc) si trebuie descrisa manipularea de baza
pentru radiomarcare. Trebuie sa existe specificatiile necesare mediului de
radiomarcare (de exemplu puritate, pH).
II.A.2. Recipiente (descriere: natura materialelor recipientului,
compozitia calitativa, sistem de inchidere, sistem de deschidere)
Dupa radiomarcare trebuie luata in considerare si validata, daca este
cazul, compatibilitatea produsului cu flacoanele si dopurile. Se descrie
ecranarea speciala a radiatiilor.
II.A.3. Formula produsului utilizat in experimentul clinic
II.A.4. Dezvoltarea farmaceutica
- explicarea alegerii formularii si compozitiei
- explicarea alegerii procesului de fabricatie
- comentarii asupra: substantei active, excipientilor, produsului finit
- eventuala utilizare a supradozarii
- explicarea alegerii materialelor de ambalare: posibilitatea sorbtiei
componentelor de catre container, posibilitatea cedarii unor componente din
materialul de ambalare
- aspecte specifice pentru forme lichide si semi-lichide
- aspecte specifice pentru forme critice
- procedura de radiomarcare a kit-urilor radiofarmaceutice sa fie
corespunzatoare si demonstrata prin utilizarea limitelor extreme de volum si
activitate ale solutiilor de marcare recomandate; trebuie demonstrata
stabilitatea radiomarcarii; se acorda atentie puritatii chimice si radiochimice
si studiilor de biodistributie; specificatiile pentru materialul radioactiv
necesar pentru radiomarcarea kit-urilor trebuie sa fie precizate
- aspecte specifice pentru alte forme dozate: in cazul generatoarelor
trebuie sa se demonstreze ca instructiunile de lucru sunt corespunzatoare si
trebuie discutata alegerea adecvata a eluantilor reprezentativi
II.B. Metoda de preparare
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substante active (declararea producatorului)
II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina
- discutarea diferentelor, daca exista, intre nivelele de impuritati din seriile
utilizate in studiile pre-clinice, clinice si seriile de productie
II.C.1.1.1. Substanta activa descrisa in farmacopee
- existenta certificatului de conformitate cu Farmacopeea Europeana
- prezentarea parametrilor suplimentari (daca este cazul)
II.C.1.1.2. Substanta activa nedescrisa in farmacopee
- existenta Dosarului Substantei Active [Drug Master File (DMF)] sau date
stiintifice despre substanta activa
- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate (inclusiv limitele pentru impuritatile definite, totale
sau unice si limite pentru o singura impuritate nedefinita sau limite pentru
totalul impuritatilor nedefinite; impuritatile potentiale si efective trebuie
luate in considerare nu numai prin efectul direct asupra pacientului, dar si
prin posibila lor influenta asupra puritatii radiochimice si/sau a
biodistributiei produsului)
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
- pentru radionuclizi trebuie descrise metodele de control si specificatiile
pentru materialul tinta de iradiere
- pentru radionuclizi trebuie precizate: natura radionuclidului; daca
este fara purtator sau cu purtator adaugat; activitatea specifica; impuritatile
radionuclidice
II.C.1.2. Date stiintifice (cu exceptia substantelor active cu certificat
de conformitate de la Farmacopeea Europeana)
- nomenclatura (DCI, nume chimice, alte nume, cod de laborator; pentru
radionuclizi se folosesc conventiile de nomenclatura standard pentru
identificarea izotopilor)
- descriere (forma fizica, formula de structura, inclusiv date
conformationale pentru macromolecule: pentru kit-uri radiofarmaceutice se
prezinta formulele structurale ale ligandului inainte si dupa radiomarcare,
unde este posibil, formula moleculara, masa moleculara relativa, chiralitatea)
- fabricatie
- numele si adresa sursei de fabricatie (pentru radionuclizi trebuie
inclusa sursa oricaror materiale si locuri tinta de iradiere)
- calea de sinteza sau fabricatie
- descrierea procesului
- catalizatori
- etape de purificare
- controlul de calitate in timpul fabricatiei
- materii prime
- in cazul radionuclizilor trebuie incluse materialele tinta de iradiere
- testele de control ale produsilor intermediari (unde este cazul)
- dezvoltarea chimica (pentru radionuclizi)
- dovedirea structurii chimice (calea de sinteza, intermediarii cheie,
analiza elementara, spectrometrie de masa, RMN, IR, UV si altele)
- potentialul izomerism
- caracterizarea fizico-chimica (solubilitate, caracteristici fizice,
polimorfism, pKa, pH si altele)
- caracterizarea completa a materialului primar de referinta
- validarea analitica si comentarii privind alegerea testelor de rutina
si a standardelor (de exemplu standarde de lucru)
- transformari nucleare, inclusiv transformari nedorite care se pot
produce in conditiile de iradiere utilizate datorita impuritatilor izotopice
prezente in materialul tinta
- conditii de iradiere, inclusiv efectul variatiilor asupra reactiilor
nucleare
- procese de separare (descriere si validare)
- impuritati
- impuritati potentiale provenite de la calea de sinteza
- impuritati potentiale aparute in timpul procesului de productie si de
purificare
- pentru produsele radiofarmaceutice trebuie discutate impuritatile
radionuclidice si radiochimice; de asemenea trebuie discutata potentiala
scurgere a radionuclidului mama in sistemele de generatoare
- validarea metodelor de analiza
- studii de stabilitate
- buletine de analiza
II.C.2. Excipienti (cu mentionarea producatorilor)
II.C.2.1. Specificatii si teste de rutina
- excipienti descrisi in farmacopee sau
- excipienti nedescrisi in farmacopee
- caracteristici fizice
- teste de identificare
- teste de puritate cu limite pentru impuritati definite totale sau
unice si impuritati nedefinite unice sau totale
- teste fizice
- teste chimice
- alte teste
- dozari si/sau alte evaluari (unde este cazul)
II.C.2.2. Date stiintifice - pentru excipienti folositi pentru prima data
la fabricarea produselor medicamentoase
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
- declararea producatorului (obligatorie pentru ambalaje din material
plastic pentru preparate injectabile)
II.C.3.1. Specificatii si teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului (denumire, descriere, dimensiuni)
- schita containerului
- specificatii de calitate
- proceduri de testare
II.C.3.2. Date stiintifice
- certificat de conformitate pentru materialul de executie a containerului
- compozitia materialului (cu eventuali aditivi)
- descrierea ecranarii speciale a radiatiilor
Buletine de analiza
II.D. Controlul produsilor intermediari (daca este cazul)
Trebuie facuta distinctie intre controalele din timpul procesului
tehnologic si testele de control asupra produsilor intermediari.
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificatii si teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificatiile produsului si testele la eliberare
a) Parametri de calitate referitori la:
- forma farmaceutica
- compozitia chimica
- substanta activa (identificare, dozare)
- pentru radionuclizi se cere inclusiv activitatea specifica
- excipienti
- conservant, stabilizant (identificare, dozare)
- alti excipienti (identificare)
- puritate chimica, radiochimica si radionuclidica
- impuritatile radionuclidice care pot fi prezente si schimbarea
nivelelor acestor impuritati in timpul perioadei de valabilitate a produsului
- prezenta radionuclizilor mama si fiica in eluatele generatoarelor
- test de urmarire a formarii kit-urilor radiofarmaceutice dupa
radiomarcare
- produsi inruditi
- produsi de degradare
- siguranta produsului
- sterilitate
- contaminare microbiana
- endotoxine bacteriene
- impuritati pirogene
- toleranta locala
Trebuie declarate care sunt testele de control efectuate inainte de
eliberarea produsului radiofarmaceutic pentru utilizare si care sunt testele
care sunt finalizate dupa eliberarea produsului; ultimele trebuie justificate.
b) Limite de admisibilitate
- conform prevederilor farmacopeelor
- conform unor prevederi speciale
c) Metodologie de control
- principiul metodei
- formula de calcul
- echipamentul folosit
- spectrul anexat
- cromatograma de referinta anexata
d) Validarea analitica
- protocol experimental
- rezultate
- spectre, cromatograme de referinta
- interpretarea rezultatelor
Buletine de analiza
Analiza seriilor
- serii testate (data de fabricatie, loc de fabricatie, marimea seriei si
utilizarea seriilor)
- rezultate obtinute
- materiale de referinta (rezultate analitice)
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii substantei active
- model de dezintegrare radioactiva
- pentru generatoare trebuie discutata influenta imbatranirii si frecventa
elutiilor asupra calitatii eluatului
- seriile testate
- numar
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- in conditii de stres
- in conditii accelerate
- in timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificatia de calitate
- procedeele analitice de testare
- tipul de metoda: dozarea si determinarea produsilor de degradare
- validarea
- rezultatele testelor
- concluziile producatorului
- conditii de depozitare pentru perioada de retestare
- termen de retestare propus
- studii de stabilitate in curs de desfasurare
- producatorul substantei active
- locul de productie
- varianta/variantele de sinteza
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit
- seriile testate
- numar
- tip (industrial, pilot, experimental)
- ambalaj
- metodologia de testare
- in conditii accelerate
- in timp real
- testarea fotostabilitatii
- specificatia de calitate
- caracteristici studiate
- fizice, chimice, microbiologice
- caracteristicile ambalajului (interactiuni ale recipientului sau
dispozitivului de inchidere cu produsul)
- procedeele analitice de testare
- descriere
- validare
- rezultatele testelor
- concluziile producatorului
- conditii de depozitare pentru perioada de valabilitate
- termen de valabilitate propus
- locul de productie pentru produsul finit
- studii de stabilitate pentru solutia reconstituita (in cazul kit-urilor
radiofarmaceutice trebuie dovedita stabilitatea produsului radiomarcat, luand
in considerare produsii de degradare radiochimica si radionuclidica si
realizarea biodistributiei; pentru stabilirea perioadei de valabilitate maxime
a produsului radiomarcat reconstituit se testeaza utilizarea volumului si a
continutului minim si maxim a radionuclidului din mediul de reconstituire)
- metodologie de testare
- studii de stabilitate dupa prima deschidere a flaconului (daca este
cazul)
- metodologie de testare
II.G. Studii de biodisponibilitate
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.H. Alte informatii
- Date legate de evaluarea riscului de mediu pentru produsele radioactive
si pentru cele care contin sau constau din organisme modificate genetic
- Informatii neacoperite de partile anterioare referitoare la testele
analitice utilizate pentru dezvoltarea farmaceutica a produsului, studii
privind metabolismul si biodisponibilitatea etc. De asemenea, se prezinta
datele privind productia, data de calibrare si data de utilizare; trebuie
comentata relatia dintre aceste date si influenta asupra specificatiei
produsului (de exemplu in cazul puritatii radionuclidice). Se prezinta
calibrarea detectorului de radionuclizi si sursele primare de referinta cu care
sunt calibrate detectoarele.
- Interactiuni
- pentru substanta activa
- interactiuni cu alte medicamente sau cu alimente, alcool
Partea a III-a - Documentatie toxicologica si farmacologica
Documentatia toxicologica
III.A. Toxicitatea dupa doza unica/doza repetata
Se aplica prevederile de la cap. I.
Durata studiilor trebuie corelata cu perioada utilizarii clinice a
produsului radiofarmaceutic [de exemplu pentru o administrare unica la om (o
singura zi), durata studiului de toxicitate trebuie sa fie de 2 saptamani, dar
observarea efectelor adverse poate continua pentru o perioada de timp mai
indelungata].
III.B. Toxicitatea asupra procesului de reproducere
In general, studiile de toxicitate asupra procesului de reproducere se pot
limita, in mod justificat, la evaluarea efectelor asupra fertilitatii.
Desi produsele radiofarmaceutice nu sunt recomandate, in mod obisnuit,
femeilor potential gravide, in anumite situatii sunt necesare studii complete
privind toxicitatea asupra procesului de reproducere (de exemplu: un produs
radiofarmaceutic destinat administrarilor repetate la femei aflate in perioada
fertila). Aceste studii trebuie efectuate conform prevederilor de la cap. I.
III.C. Potentialul genotoxic
Se aplica prevederile de la cap. I pentru un echivalent neradioactiv al
produsului cercetat.
III.D. Potentialul carcinogen
Se aplica prevederile de la cap. I.
In cazul in care studiile de carcinogenitate nu au fost efectuate, acest
fapt trebuie precizat cu claritate in rezumatul caracteristicilor produsului.
Documentatia farmacologica
III.F. Farmacodinamia
In cazul produselor radiofarmaceutice se estimeaza absenta efectelor
farmacodinamice masurabile, fapt care poate fi dedus din testele de toxicitate.
Totusi, trebuie efectuate studii non-clinice (preclinice) care sa confirme
absenta efectelor farmacologice asupra principalelor aparate si sisteme (SNC,
SNV, aparat cardiovascular, aparat respirator, aparat digestiv, aparat renal,
sange, organe hematopoietice, muschi striati, muschi netezi, procese
metabolice).
III.G. Farmacocinetica
Trebuie prezentate informatii privind distributia, eliminarea si parametrii
farmacocinetici principali ai substantelor radiomarcate. De asemenea, trebuie
furnizate datele relevante privind absorbtia si biotransformarea substantelor
radiomarcate (cand este cazul).
Studiile trebuie efectuate in acord cu prevederile de la cap. I.
Partea a IV-a - Documentatia clinica
Se aplica prevederile de la cap. I, cu urmatoarele precizari:
Produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic difera de produsele
radiofarmaceutice terapeutice. Implicit, documentatia clinica pentru aceste
produse va prezenta anumite particularitati, si anume:
- produsele radiofarmaceutice de uz diagnostic sunt parte a unui sistem
diagnostic in care alti factori (aparatura, schema de timp etc.) au un rol
important, care trebuie prezentat
- produsele radiofarmaceutice terapeutice vor fi evaluate clinic conform
prevederilor pentru un produs medicamentos (neradioactiv) care contine o
entitate chimica noua
IV.A. Farmacologia clinica
Aceste studii vor fi efectuate, daca este posibil, pe pacienti.
IV.A.1. Farmacodinamia
Este de asteptat ca majoritatea produselor radiofarmaceutice sa nu prezinte
actiune farmacologica.
Monitorizarea subiectilor trebuie sa se faca pe o perioada lunga de timp,
care sa permita evidentierea si evaluarea tuturor posibilelor efecte la nivelul
principalelor aparate si sisteme. Trebuie raportate toate evenimentele adverse,
consemnandu-se natura si frecventa acestora.
IV.A.2. Farmacocinetica
Studiile trebuie efectuate astfel incat sa releve datele necesare pentru
calcularea dozelor de radiatii, precum si datele privind stabilitatea in vivo a
radionuclidului/complexului purtator.
IV.B. Experienta clinica
Studiile clinice trebuie sa demonstreze siguranta in administrare si
valoarea produsului radiofarmaceutic ca agent de diagnostic sau terapeutic.
Pentru demonstrarea eficacitatii este recomandata compararea cu alte produse
radiofarmaceutice sau cu anumite proceduri relevante. In particular, produsele
radiofarmaceutice de uz diagnostic pot necesita compararea cu anumite tehnici
alternative.
CAP. 3
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR BIOLOGICE DE UZ UMAN
Partea I - Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a - Documentatia chimica, farmaceutica si biologica
II.A. Compozitie
II.A.1. Compozitia produsului biologic
- enumerarea tuturor substantelor incluse in compozitia produsului
- precizarea cantitatii lor exprimate in unitati de masura specifice sau
formula procentuala
- rolul fiecarui component
- standarde in functie de care se caracterizeaza aceste componente
II.B. Metoda de preparare
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C. Productia si controlul materiilor prime
1. Identificarea materiei prime
a) Materie de origine umana (sange sau plasma) se anexeaza Dosarul Plasmei
redactat conform recomandarilor OMS si Consiliului Europei (de exemplu,
identificarea centrelor de colectare a sangelui, chestionar medical aplicat
inaintea donarii, criterii de includere/excludere de la donare, metoda de
colectare, volumul stocurilor, transportul si conditiile de depozitare inainte
de fractionare, testarea donarilor individuale si pentru stocuri de plasma,
trusele utilizate pentru testare si caracteristicile de performanta ale
acestora, sistemul de inregistrare si securizare in situatii de urgenta (de
inregistrare si de feed-back)
b) Descrierea tulpinii bacteriene/virale (nume, origine, istoric, teste de
identificare, caracterizarea lotului de samanta primar, secundar)
c) In cazul produselor obtinute prin tehnologie recombinanta: strategia de
izolare a genei de interes, nume, origine, structura vectorului si
introducerea, fuziunea si clonarea in celula gazda, expresie genetica, numar de
copii, stabilitatea genetica in timpul productiei si al stocarii etc.
d) In cazul produselor alergenice pentru diagnostic sau tratament se vor
furniza date privind colectarea, pretratarea si stocarea pentru fiecare
alergen. Daca materia prima este de origine animala se va face referire la
specia de animal, varsta, date privind starea de sanatate, metode de colectare
etc.
2. Identificarea reactivilor biologici introdusi in fluxul tehnologic
(natura si locul in schema de productie, numele furnizorului, daca e cazul,
parametrii de calitate etc.)
3. Procesul de fabricatie al substantei active (proces de fermentare si de
obtinere a recoltei, metode de purificare) - schema fluxului tehnologic,
descriere detaliata, controale interfazice, descriere sumara a echipamentului
utilizat si intretinerea acestuia
4. Excipientii (caracterizarea lor)
5. Pentru orice substanta activa de origine umana sau animala sau in a
carei fabricatie intervin materiale de origine umana sau animala (de exemplu
produse obtinute prin inginerie genetica pe culturi celulare, vaccinuri etc.)
sau care folosesc drept excipienti asemenea materiale (de exemplu serum albumina
umana) in documentatie se vor prezenta date referitoare la siguranta virala
6. In particular pentru hemoderivate vor exista studii de validare a
inactivarii virale si anume justificarea reducerii la scara in etapele
procesului de fabricatie (comparatia parametrilor in cazul producerii la scara
industriala cu rezultatele obtinute in laborator), deviatiile rezultate din
conditiile de operare ca de exemplu: modificari in compozitiile probei datorate
inoculului viral, prezentarea protocolului studiului de validare (virus sau
model viral utilizat, coeficientul de reducere virala stabilit pentru fiecare
etapa, metoda de titrare virala si de calcul statistic etc.)
7. Documentatie privind ambalajul (tip de material, specificatii de
calitate etc.)
II.D. Controlul produsilor intermediari (daca este cazul)
II.E. Controlul produsului finit - descrierea metodelor de control si
analiza loturilor (specificatii, rezultate, comparatii cu materialul de
referinta)
II.F. Testarea stabilitatii (metodologia de testare, proceduri analitice de
testare, rezultate, concluzii)
Pentru hemoderivate, dosarul se va suplimenta cu:
1. Protocolul de control al lotului prin care se face autorizarea in
Romania de la Departamentul de control de calitate al producatorului. Astfel de
controale se vor depune pentru toate loturile importate in Romania.
2. Certificatul de control al stocului de plasma folosit ca materie prima
pentru obtinerea produsului finit controlat.
3. Certificatul de control pentru lotul adus la control eliberat de
autoritatea nationala de control pentru tara de origine.
Partea a III-a - Documentatie toxicologica si farmacologica
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a IV-a - Documentatia clinica
Se aplica prevederile de la cap. I.
CAP. 4
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR FITOTERAPEUTICE
Partea I - Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a - Documentatia chimica, farmaceutica si biologica
II.A. Compozitia
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricatie (incluzand detalii asupra marimii seriei)
II.B.2. Procesul de fabricatie (incluzand metoda de fabricatie, lista
echipamentelor, controlul interfazic, schema de fabricatie)
Daca componenta/componentele activa/active este/sunt preparat/preparate
fitoterapeutic/fitoterapeutice, descrierea procesului de fabricatie si
controlul ei/lor de calitate sunt incluse la punctul C.
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (cand se foloseste o metoda de
fabricatie nestandardizata sau cand metoda utilizata include etape critice care
pot influenta specificatiile produsului finit)
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Componenta/(ele) activa/(e)
II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta/componentele activa/active descrisa/descrise in
farmacopee (parametrii din monografie si eventuali parametrii suplimentari)
II.C.1.1.2. Componenta/componentele activa/active nedescrisa/nedescrise in
farmacopee
- caracteristici
- teste de identificare
- teste de puritate
- fizice
- chimice
- contaminare potentiala cu microorganisme, produsi de metabolism ai
microorganismelor, pesticide, metale toxice, radioactivitate, agenti de
fumigatie, etc.
- alte teste
- determinare/determinari cantitativa/cantitative a/ale
componentei/componentelor active si/sau a/ale constituentului/constituentilor
din componenta/componentele activa/active cu activitate terapeutica cunoscuta
sau/si alte determinari specifice justificate
- pentru preparatele fitoterapeutice se solicita monografia produsului
vegetal.
II.C.1.2. Date stiintifice
II.C.1.2.1. Nomenclatura
- In cazul produsului/produselor vegetal/vegetale ca si
componenta/componente activa/active:
- denumirea stiintifica a plantei, cu numele autorului clasificarii,
varietatea si chemotipul
- denumirea populara a plantei (cand este cazul)
- partea de planta folosita
- numele produsului vegetal (stiintific si popular).
- In cazul altor preparate fitoterapeutice ca si componente active
(tincturi, extracte):
- consistenta (extract)
- denumirea produsului vegetal din care se prepara
- starea in care se foloseste materia prima, proaspata sau uscata; se
mentioneaza cea proaspata
- solventul folosit la extractie (extracte)
- raportul materia prima folosita (de regula produs vegetal)/produs
finit (extract, tinctura)
- DCI (cand este cazul)
- Cod de laborator
- Alte nume
II.C.1.2.2. Descriere
- forma fizica
- principalii constituenti, pe baza ultimelor date stiintifice, ai
componentei/componentelor activ/active; cand acestea sunt preparate fitofarmaceutice,
extracte, tincturi si produsele vegetale din care se obtin
- formula de structura (incluzand date de conformatie in cazul
macromoleculelor)
- formula moleculara
- masa moleculara relativa
- chiralitate
II.C.1.2.3. Fabricatie
- furnizorul de plante medicinale
- provenienta plantelor medicinale, din cultura sau din flora spontana
- originea geografica a produsului vegetal
- marimea lotului, data recoltarii
- numele si adresa/adresele fabricantului de preparat/preparate
fitofarmaceutic/fitofarmaceutice
- calea de obtinere
- descrierea procesului
- solventi, reactivi, catalizatori
- etape
- schema procesului de obtinere
II.C.1.2.4. Controlul de calitate in timpul fabricatiei
- materii prime
- controlul produsilor intermediari (cand este cazul)
II.C.1.2.5. Dezvoltare (pentru componenta/componentele activa/active de
origine vegetala)
II.C.1.2.5.1. Produse vegetale, preparate fitofarmaceutice tip pulberi
- descrierea
- macroscopic
- microscopic
- alte teste
- compozitie si cercetari analitice pentru constituenti si caracteristicile
fizice ale acestora
- cercetari ale constituentilor toxici cunoscuti din produsele vegetale
si/sau din posibile falsificari (substituiri, inlocuiri), impurificari
- dezvoltare analitica si validare, comentarii asupra alegerii testelor de
rutina si specificatiilor
II.C.1.2.5.2. Preparate fitoterapeutice tip extracte, tincturi
- profil chimic analitic (calitativ si cantitativ)
- punerea in evidenta a unor constituenti toxici provenind din produsele
vegetale si/sau din falsificari (substituiri) ale acestora
- dezvoltare analitica si validare, comentarii asupra alegerii testelor de
rutina si a specificatiilor
II.C.1.2.6. Impuritati
- potentiale impuritati provenind de la obtinerea produsului vegetal:
cultivare, recoltare/recoltare din flora spontana, pastrare
- potentiale impuritati provenind din procedeul de obtinere si purificare,
de exemplu solventi reziduali
- contaminare potentiala cu microorganisme si produse de metabolism ale
acestora, pesticide, agenti de fumigatie, metale grele, radioactivitate etc.
- potentiala falsificare si posibili inlocuitori ai produsului/produselor
vegetale
II.C.1.2.7. Analize de lot
- loturi testate (data fabricatiei, locul de fabricatie, marimea lotului si
intrebuintarea loturilor inclusiv loturile folosite in experimentele preclinice
si clinice)
- rezultatele obtinute
II.C.2. Excipienti
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalajul primar)
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.D. Controlul produsilor intermediari (daca este cazul)
II.E. Controlul produsului finit
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilitatii
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.G. Alte informatii
Aceasta parte cuprinde informatii care nu apar in partile anterioare, de
exemplu testele analitice folosite pentru dezvoltarea farmaceutica a
produsului, studii cu privire la metabolism si biodisponibilitate etc.
OBSERVATIE:
Normele se aplica, partial sau in totalitate, in functie de complexitatea
produsului.
Partea a III-a - Documentatia toxicologica si farmacologica
Documentatia toxicologica
Documentatia prezentata de catre propunator trebuie sa acopere toate
aspectele privind siguranta non-clinica (preclinica) a produsului. (se aplica
prevederile cap. I partea a III-a, pct. III.A, III.B, III.C, III.D si III.E).
Pentru produsele fitoterapeutice pe baza de plante cu utilizare terapeutica
traditionala cunoscuta si dovedita (date relevante din literatura de
specialitate) se impune prezentarea cel putin a urmatoarelor studii
toxicologice:
- toxicitatea asupra procesului de reproducere
- potentialul genotoxic
- potentialul carcinogen
Documentatia farmacologica
Se aplica prevederile cap. I partea a III-a, punctele III.F si III.G.
Partea a IV-a - Documentatia clinica
Date bibliografice din literatura stiintifica sau studii clinice
controlate.
CAP. 5
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR HOMEOPATE
Partea I - Rezumatul dosarului
I.A. Date administrative
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.B. Rezumatul caracteristicilor produsului, prospect (cand este cazul),
eticheta
Se aplica prevederile de la cap. I.
I.C. Rapoartele expertilor
- justificarea caracterelor homeopate ale suselor utilizate si folosirea
lor traditionala in indicatia revendicata (cand este cazul)
- inocuitatea produsului homeopat mai ales din punct de vedere al dilutiei
fiecareia dintre componente
- calea de administrare pentru produse homeopate injectabile
Partea a II-a - Documentatia chimico-farmaceutica si biologica
II.A. Compozitie
II.A.1. Compozitia produsului homeopat
- Componenta
- Cantitate
- Functia in formulare
- Referinta privind calitatea
II.A.2. Recipiente
II.A.3. Formula/formulele folosita/folosite in studiile clinice
II.A.4. Dezvoltare farmaceutica
- explicarea alegerii compozitiei
- explicarea alegerii recipientelor
- explicarea alegerii procesului tehnologic
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricatie (cu detalii cu privire la marimea seriei)
II.B.2. Procesul de fabricatie (incluzand controlul in timpul procesului)
- metoda de fabricatie
- prepararea dilutiei/dilutiilor
- prepararea produsului finit
- impregnarea (daca se foloseste)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Componente active (suse)
- Componenta activa de origine vegetala
II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisa in farmacopee
- parametri si limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa in farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare, alte
teste, dozare/dozari, daca este cazul
In cazul utilizarii plantei in stare proaspata controlul de rutina in
totalitate este greu de realizat din cauza conservabilitatii materiei prime; in
acest caz se efectueaza identificarea plantei dupa caracteristicile sale
botanice.
II.C.1.2. Date stiintifice
- nomenclatura
- dezvoltare analitica, validarea metodelor
- comentarii cu privire la alegerea testelor de rutina si a prevederilor
- impuritati
- rezidii fitosanitare
- controlul seriilor
- Componenta activa de origine animala
II.C.1.1. Specificatii si control de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisa in farmacopee
- parametri si limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa in farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare, alte
teste, dozare/dozari, daca este cazul
II.C.1.2. Date stiintifice
- nomenclatura
- obtinerea produsului animal (sursa, prelevare si preparare)
- numele si adresa furnizorului
- originea geografica
- varsta
- starea de sanatate a animalului
- dezvoltare analitica, validare si comentarii asupra alegerii testelor de
rutina si prevederilor
- impuritati
- cercetarea elementelor straine: minerale, vegetale sau animale altele
decat partea definita
- controlul seriilor
- Componenta activa de origine minerala sau definita chimic
II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina
II.C.1.1.1. Componenta activa descrisa in farmacopee
- parametri si limite conform farmacopeei
- parametri suplimentari
II.C.1.1.2. Componenta activa nedescrisa in farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare, alte
teste, dozare/dozari, daca este cazul
II.C.1.2. Date stiintifice
- nomenclatura
- descriere
- obtinerea substantei chimice sau a produsului de origine chimica
- dezvoltare:
- punerea in evidenta a structurii chimice
- validarea metodelor; comentarii asupra alegerii testelor de rutina si
materiilor de referinta
- impuritati:
- potential legate de fabricatie
- metode de determinare
- validarea metodelor
- buletine de analiza
In cazul unei materii prime de origine minerala, datele stiintifice vor fi
prezentate dupa planul de mai sus, adaptand rubricile la particularitatile
materiei prime.
II.C.2. Excipienti folositi la prepararea susei
II.C.2.1. Specificatii si teste de rutina
- Excipienti descrisi in farmacopee
- Excipienti nedescrisi in farmacopee
- monografie cu: denumire, definitie, caracteristici, identificare,
alte teste, dozare/dozari, daca este cazul.
II.C.2.2. Date stiintifice daca este necesar
- Metoda de preparare a susei
Nu se aplica in cazul in care susa homeopata este identica cu componenta
activa (de regula pentru susele de origine chimica).
- Producatorul susei
- numele si adresa
- certificat GMP sau autorizatie de functionare pentru producatorii
romani
- Formula de preparare
- Componenta
- Cantitatea
- Functia in formulare
- Referinta privind calitatea (inclusiv date despre marimea seriei)
- Procesul de fabricatie (incluzand controlul in timpul procesului)
- Validarea procesului
- Controlul susei homeopate
II.C.2. Excipienti folositi la prepararea dilutiilor
II.C.2.1. Specificatii si teste de rutina
- Excipienti descrisi in farmacopee
- Excipienti nedescrisi in farmacopee
II.C.2.2. Date stiintifice - daca este cazul
Buletine de analiza
II.C.2. Excipienti altii decat cei folositi la prepararea dilutiilor
II.C.2.1. Specificatii si teste de rutina
- Excipienti descrisi in farmacopee
- Excipienti nedescrisi in farmacopee
II.C.2.2. Date stiintifice - daca este cazul
Buletine de analiza
II.C.3. Materiale de ambalare (ambalaj primar)
II.C.3.1. Specificatii si teste de rutina
- tip de material
- elementele containerului
- specificatii de calitate si metode de analiza
II.D. Controlul produsilor intermediari (daca este cazul)
Eventualele controale efectuate asupra dilutiilor sau trituratiilor suselor
homeopate.
II.E. Controlul produsului finit
II.E.1. Specificatii si teste de rutina pentru produsul finit
II.E.1.1. Specificatiile produsului si testele la eliberare
a) Parametri de calitate
- parametri farmaceutici
- identificarea si dozarea componentei active si/sau constituentilor
componentei active posibile la dilutia respectiva
- control microbiologic
- identificarea si dozarea excipientilor
b) limite de admisibilitate
c) metodologie de control
d) validarea metodelor
Buletine de analiza
II.F. Testarea stabilitatii
II.F.1. Testarea stabilitatii suselor
- serii testate
- ambalaj
- metodologia de testare
- pe termen lung
- alte conditii de testare
- specificatia de calitate
- caracteristici fizice
- caracteristici chimice
- caracteristici microbiologice
- caracteristici cromatografice
- metodologia de lucru
- descrierea metodelor
- validarea metodelor
- rezultatele testelor
- concluzii
- termen de valabilitate
- conditii de pastrare
Daca dilutiile sau trituratiile suselor homeopate nu se folosesc imediat
dupa preparare, este necesar sa se prevada pentru ele termenul de valabilitate.
II.F.2. Testarea stabilitatii produsului finit
- loturi testate
- ambalaj
- metodologia de testare
- pe termen lung
- alte conditii de testare
- specificatia de calitate
- caracteristici ale formei farmaceutice
- caracteristici fizice
- caracteristici chimice
- caracteristici cromatografice
- caracteristici microbiologice
- caracteristici ale ambalajului (interactiune, recipient, sistem de
inchidere/produs finit)
- metodologia de lucru
- descrierea metodelor
- validarea metodelor
- rezultatele testelor
- concluzii
- termen de valabilitate si conditii de pastrare
- termen de valabilitate dupa reconstituire si/sau dupa prima
deschidere a flaconului
- studii de stabilitate in curs de efectuare
OBSERVATII:
Normele se aplica pentru toate tipurile de produse homeopate, partial sau
total in functie de complexitatea produsului.
Se aplica si pentru tincturi mama (TM) si pentru produse unitare care se
autorizeaza in serie si anume cele:
- administrate pe cale orala sau externa
- fara indicatii terapeutice pe eticheta sau in toate informatiile cu
privire la produsul medicamentos
- cu grad de dilutie care garanteaza siguranta produsului; in particular nu
mai mult de 1/10000 TM si nu mai mult de 1/100 din cea mai mica doza utilizata
in alopatie, pentru substantele active a caror prezenta in produsul
medicamentos alopat impune eliberarea acestuia pe baza de prescriptie medicala
Partea a III-a - Documentatia toxicologica si farmacologica
Trebuie prezentate date (din literatura de specialitate) privind profilul
toxicologic al constituentilor produsului homeopat.
Se va evalua riscul toxicologic al produsului homeopat propus pentru
autorizare de punere pe piata.
Partea a IV-a - Documentatia clinica: pentru produse homeopate cu indicatii
terapeutice
CAP. 6
DOCUMENTATIA NECESARA PENTRU AUTORIZAREA PRODUSELOR OBTINUTE PRIN
BIOTEHNOLOGIE
Partea I - Rezumatul dosarului
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a II-a - Documentatia chimica, farmaceutica si biologica
II.A. Compozitie
II.A.1. Compozitia produsului finit (substante active, excipienti,
adjuvanti)
II.A.2. Recipiente (descriere sumara)
II.A.3. Formula produsului utilizat in studiile clinice
II.A.4. Dezvoltare farmaceutica (explicarea alegerii formulei, compozitiei,
recipientului, eventuala supradozare)
II.B. Metoda de preparare
II.B.1. Formula de fabricatie (inclusiv detalii asupra marimii seriei)
II.B.2. Procesul tehnologic (diagrame ale fluxului tehnologic, controale
interfazice)
II.B.3. Validarea procesului tehnologic (cand se foloseste o metoda
nestandardizata de fabricatie sau pentru etapele critice ale procesului
tehnologic, in care caz se vor prezenta date experimentale prin care sa se
demonstreze ca tipurile de echipamente si materialele utilizate in fabricatie
sunt corespunzatoare)
II.C. Controlul materiilor prime
II.C.1. Substante active
II.C.1.1. Specificatii si teste de rutina
- definitia unui lot de productie
- descriere
- test de identitate (inclusiv activitate biologica, daca e cazul)
- teste de puritate (pentru celulele gazda si pentru impuritatile rezultate
din procesul de fabricatie, microorganisme)
- teste de potenta (inclusiv activitate specifica) cu valori limita si limite
de incredere
II.C.1.2. Date stiintifice
- Nomenclatura
- DCI
- denumirea din Farmacopeea Europeana
- denumirea din Farmacopeea Nationala
- denumire comuna sau descriere chimica
- alte denumiri
- numar de identificare a tulpinii folosite in fabricatie
- Dezvoltare genetica
- Sursa materialelor:
- descrierea genei de interes si justificarea alegerii ei: nume,
origine, strategie de izolare, structura, secventa
- descrierea tulpinii sau liniei celulare utilizate: nume, origine,
provenienta, caracterizare, contaminanti potentiali virali si/sau bacterieni
- Procedeul de constituire a tulpinii sau liniei celulare:
- date relevante referitoare structura vectorului
- modalitatea de introducere (transfectie) in tulpina/celula gazda
- date relevante privind fuziunea si donarea
- Descrierea tulpinii/liniei celulare modificate:
- proprietati biologice ale elementelor rezultate in urma structurarii
genetice, date privind pozitionarea vectorului in celula (integrat sau
extracromozomial), numar de copii genetice
- structura genetica obtinuta este identica cu cea proiectata initial
- Stabilitatea genetica in perioada stocarii bancilor celulare sau in
timpul productiei:
- stabilitate structurala
- stabilitate segregationala
- stabilitate peste/sub nivelul normal de dublare populationala sau
precizari legate de numarul generatiei ce va fi utilizat in productia industriala
- Sistemul bancilor de celule:
- date legate de obtinerea si descrierea bancii de celule primare cu
precizarea nivelului de dublare al populatiei, conditii de depozitare
- teste de rutina si controale interfazice realizate pe bancile de
celule primare si/sau bancile de celule utilizate in productie, precizari
suplimentare referitoare la contaminarea virala daca se utilizeaza linii
celulare provenite de la mamifere
- metoda de preparare a liniilor celulare folosite in productie,
controale si criterii de acceptabilitate
- Productia la scara industriala
- Procesul de fermentatie si de obtinere a recoltei
- numele si adresa locurilor de productie
- definirea unui lot
- diagrame de productie (inclusiv detalii privitoare la timpi,
temperatura, volume, nivele de dublare populationala pe parcursul diferitelor
etape de fermentatie)
- descriere sumara a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
- date referitoare la provenienta, compozitia, prepararea, sterilizarea
mediilor de cultura si a altor reactivi
- conditii de depozitare a recoltelor intermediare
- controale interfazice si criterii de acceptabilitate pentru fiecare
recolta obtinuta
- fermentarea la scara industriala obtinuta pe loturi pilot
- Purificare
- numele si adresa locurilor de productie
- definirea unui lot
- diagrame de productie (inclusiv detalii privitoare la temperatura,
volume, pH pe parcursul fiecarei etape de purificare)
- descriere sumara a echipamentului (inclusiv proceduri de sterilizare)
- date referitoare la provenienta, compozitia, prepararea, sterilizarea
reactivi chimici, tampoane etc.
- conditii de depozitare a produsilor intermediari
- controale interfazice (inclusiv prezentarea cromatogramelor)
- purificarea la scara industriala pe loturi pilot
- Date privind caracterizarea produsului:
- structura conformationala
- formula moleculara
- masa moleculara relativa
- determinarea pH-ului
- modificari post-translationale
- caracterizare fizico-chimica, biologica, imunologica
- daca activitatea produsului se exprima in unitati sau unitati de
masa, acestea se vor defini
- Dezvoltare analitica:
- validarea metodelor de control nestandardizate
- validarea testelor de rutina
- caracterizarea substantei de referinta
- Validarea procesului tehnologic:
- va demonstra consistenta loturilor de productie, gradul de puritate
si calitatea substantei active
- indepartarea impuritatilor va fi analizata prin marcarea probelor
("spiking"), masurandu-se incarcatura virala dupa purificare
- date relevante privind stabilitatea produsilor intermediari
- in eventualitatea reprocesarii se va prezenta validarea fiecarei
etape tehnologice
- Impuritati
- proceduri analitice de testare si limite de detectie
- prezentarea potentialilor contaminanti proveniti din proteinele
celulei gazda, din ADN-ul celulei gazda si/sau structurii obtinute prin tehnici
de inginerie genetica, contaminanti microbieni si virali, in special
- deviatiile structurale rezultate prin transcriptie, translatie, nivel
post-translational
- impuritatile rezultate din procesul de fabricatie
- compararea profilurilor de impuritati pentru loturile utilizate in
studii preclinice/clinice si loturile ce urmeaza a fi comercializate
- Certificate de analiza pe lot
- inclusiv pentru loturile utilizate in studiile preclinice/clinice
- se vor furniza informatii si se vor prezenta motivele, in
eventualitatea respingerii unor loturi
II.C.2. Excipienti
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.C.3. Materiale de ambalare:
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.D. Controlul produsilor intermediari (daca este cazul)
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.E. Controlul produsului finit
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.F. Testarea stabilitatii
Se aplica prevederile de la cap. I.
II.G. Alte informatii
Date referitoare la evaluarea riscului asupra mediului inconjurator, in
cazul produselor care contin sau deriva din organisme modificate genetic
II.H. Documentatie privitoare la siguranta virala
- se aplica in cazul in care substanta activa este de origine umana sau
animala sau pentru a carei fabricatie se utilizeaza asemenea materiale (de
exemplu produse obtinute prin tehnica recombinanta)
- se aplica excipientilor de origine umana sau animala
Siguranta virala se asigura prin:
- calitatea materiilor prime si a reactivilor utilizati in productie
- procesul de fabricatie (se vor identifica etapele care concura la
indepartarea/inactivarea virala)
- prezentarea studiilor de indepartare/inactivare virala
- prezentarea studiilor de validare pe echipamentul utilizat (contaminare
cu virusi adventitiali)
Partea a III-a - Documentatia toxicologica si farmacologica
Se aplica prevederile de la cap. I.
Partea a IV-a - Documentatia clinica
Se aplica prevederile de la cap. I.
CAP. 7
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Denumirea comerciala a produsului medicamentos
Denumirea (comerciala a) produsului, concentratia, forma farmaceutica.
In acele sectiuni ale rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) in
care este necesara specificarea informatiei complete privind denumirea
produsului medicamentos, aceasta trebuie sa includa atat concentratia cat si
forma farmaceutica, chiar daca exista numai o singura concentratie si/sau forma
farmaceutica. Trebuie folosita Denumirea Comuna Internationala (DCI) si nu
numele produsului cand se prezinta proprietatile substantei/substantelor
active.
2. Compozitia calitativa si cantitativa
Detaliile complete ale compozitiei calitative si cantitative trebuie
exprimate prin referire la substanta/substantele activa/active; excipientii nu
trebuie mentionati in aceasta sectiune.
Exprimarea calitatii
Substanta activa trebuie declarata prin DCI recomandata sau prin DCI
insotita de sarea sa sau forma hidratata daca aceasta exprimare este relevanta.
In cazul in care nu exista DCI, trebuie folosita denumirea din Farmacopeea
Europeana sau daca nu exista alta denumire sub care este cunoscuta si structura
chimica.
Declaratia cantitativa
Cantitatea substantei active trebuie sa fie exprimata in unitati pe doza,
pe unitate de volum sau pe unitate de masa.
3. Forma farmaceutica
Forma farmaceutica trebuie descrisa in termenii standard ai Farmacopeei
Europene. Daca nu exista termeni standard adecvati, se poate construi un nou
termen pe baza termenilor standard existenti.
4. Date clinice
4.1. Indicatii terapeutice
Indicatiile terapeutice trebuie redate cat mai exact in concordanta cu
rezultatele studiilor clinice.
Se indica: tratamentul si/sau prevenirea si/sau diagnosticul.
4.2. Doze si mod de administrare
Doza trebuie sa fie clar specificata pentru fiecare mod de administrare si
pentru fiecare indicatie terapeutica.
Se specifica recomandarile dozei in mod adecvat (de exemplu mg, mg/kg,
mg/mp), precizandu-se intervalul dintre doze. Pentru fiecare categorie de
varsta, dupa caz, se va specifica intervalul de varsta (de exemplu copii,
adulti, varstnici). Dupa caz, trebuie atinse urmatoarele aspecte:
- doza unica maxima recomandata, doza maxima zilnica si/sau totala;
- necesitatea verificarilor administrarii produsului in vederea adaptarii
dozei;
- perioada normala de folosire si orice restrictii asupra duratei, daca
este cazul, necesitatea de a intrerupe tratamentul in anumite conditii;
- administrarea medicamentului in relatie cu alimentele.
Trebuie declarata adaptarea administrarii dozelor in functie de grupurile
specifice de pacienti cu anumite afectiuni.
Dozele pentru produsele radioactive trebuie exprimate in becquereli.
4.3. Contraindicatii
In aceasta sectiune sunt prezentate situatiile in care produsul
medicamentos nu trebuie administrat din motive de siguranta, deci
contraindicatiile absolute.
4.4. Atentionari si precautii speciale
In general, aceasta sectiune va cuprinde contraindicatiile relative, urmate
de atentionarile si apoi de precautiile pentru folosire.
Atentionarea privind reactiile adverse care pot sa apara in cazul
administrarii produsului la pacientii cu situatii speciale cum sunt afectiunile
renale, hepatice, insuficienta cardiaca, pacientii varstnici sau tineri etc.
4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Aceasta sectiune trebuie sa cuprinda informatii asupra potentialelor
interactiuni clinice relevante, bazate pe proprietatile "in vivo"
farmacodinamice si farmacocinetice ale medicamentului, cu referire in special
la interactiunile care se pot produce in cazul recomandarii folosirii acestui
produs in asociere cu alte medicamente sau cu alimente.
4.6. Sarcina si alaptarea
Trebuie mentionate urmatoarele:
Sarcina
a) informatii privind experienta la om si concluzii ale studiilor
preclinice de toxicitate, reproducere/fertilitate care au relevanta pentru
estimarea riscurilor posibile in cazul administrarii produsului in timpul
sarcinii;
b) recomandari privind folosirea produsului medicamentos in diferite
perioade ale sarcinii;
c) informatii privind posibilitatea administrarii produsului medicamentos
la femei in perioada fertila sau in timpul sarcinii.
Alaptarea
Se mentioneaza recomandarile pentru femeile care alapteaza.
4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic, al raportarii reactiilor adverse la
medicament si/sau al studiilor specifice efectuate pe un segment de populatie
relevant, care se refera la capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje, se va preciza daca administrarea produsului medicamentos are sau nu:
a) influenta neglijabila;
b) influenta minora sau moderata;
c) influenta majora
asupra acestor capacitati. Efectele afectiunii asupra acestor capacitati nu se
discuta.
Pentru situatiile b si c, trebuie mentionate atentionari/precautii speciale
pentru folosire.
4.8. Reactii adverse
Aceasta sectiune trebuie sa cuprinda informatii clare privind reactiile
adverse atribuite produsului medicamentos, bazate pe o evidenta bine
argumentata a tuturor reactiilor adverse observate si a tuturor faptelor
relevante privind cauzalitatea, severitatea si frecventa acestora. In acest
context, toate reactiile adverse trebuie incluse in RCP daca exista
posibilitatea de a se explica cauzalitatea bazata de exemplu pe incidenta
comparativa in studiile clinice sau pe rezultatele studiilor epidemiologice
si/sau pe evaluarea cauzalitatii pe rapoarte individuale.
4.9. Supradozaj
Se descriu simptomele, semnele si potentialul unor sechele datorate
diferitelor administrari ale medicamentului in supradoza, informatii care se
bazeaza pe rezultatele remarcate in cazuri de supradozaj accidental sau de
tentativa de suicid.
Se descrie modul de interventie in caz de supradozaj la om, de exemplu
folosirea de agonisti/antagonisti specifici sau metodele de a accelera
eliminarea medicamentului (de exemplu prin dializa).
5. Proprietati farmacologice
Trebuie cuprinse informatiile relevante pentru recomandarea produsului.
5.1. Proprietati farmacodinamice
a) grupa farmacoterapeutica (codul ATC);
b) mecanismul de actiune (daca se cunoaste);
c) efectele farmacodinamice;
d) eficacitatea clinica.
5.2. Proprietati farmacocinetice
Trebuie date informatii relevante privind:
a) caracteristicile generale ale substantelor active;
b) caracteristicile administrarii produsului la pacienti (absorbtie,
distributie, biotransformare, eliminare, farmacocinetica lineara sau
nelineara);
c) caracteristicile in cazul administrarii la populatii speciale de
pacienti;
d) relatia farmacocinetica/farmacodinamie;
e) relatia doza/concentratie, parametrii farmacocinetici, efecte;
f) contributia metabolitilor la efectul produsului.
5.3. Date preclinice de siguranta
Trebuie date informatii privind toate rezultatele obtinute in testarea
preclinica, care pot fi relevante pentru medicul care prescrie produsul, pentru
cunoasterea sigurantei si profilului de siguranta al produsului medicamentos
folosit pentru indicatia autorizata si care nu sunt incluse in alte sectiuni
ale RCP.
Informatiile trebuie sa fie prezentate intr-un mod care sa permita
medicului prescrierea modului de administrare al produsului cu cel mai bun
raport beneficiu terapeutic/risc pentru fiecare pacient.
6. Proprietati farmaceutice
6.1. Lista excipientilor
Trebuie sa fie cuprinsa o lista a excipientilor exprimati numai calitativ.
Excipientii se vor exprima prin DCI, daca exista sau prin denumirea din
Farmacopeea Europeana. Daca un excipient nu este specificat de nici una din
cele doua surse, se va folosi denumirea sa comuna.
6.2. Incompatibilitati
Se explica incompatibilitatile fizice si chimice ale produsului
medicamentos cu alte produse cu care se amesteca sau este administrat
concomitent.
6.3. Perioada de valabilitate
- perioada de valabilitate a produsului medicamentos ambalat pentru a fi
comercializat
- perioada de valabilitate dupa diluarea sau reconstituirea (prepararea)
acestuia conform instructiunilor
- perioada de valabilitate a produsului dupa prima deschidere a ambalajului
primar
6.4. Precautii speciale pentru pastrare
Se vor folosi exact termenii standard pentru atentionarile de pastrare.
6.5. Natura si continutul ambalajului
Trebuie date informatii privind ambalajul primar conform termenilor
standard din Farmacopeea Europeana. Trebuie listate toate dimensiunile de
ambalaj.
Dimensiunea ambalajului trebuie sa includa numarul unitatilor, masa sau
volumul total continut in ambalajul primar si, dupa caz, numarul de ambalaje
primare continute in ambalajul secundar.
6.6. Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea
administrarii si manipularea sa
Aceste instructiuni sunt necesare in cazul in care produsul medicamentos
trebuie preparat inainte de folosire, de exemplu daca trebuie suspendat sau
diluat. Trebuie incluse numai informatiile necesare farmacistului sau altui
personal medical care prepara produsul in vederea administrarii acestuia
pacientului.
6.7. Precautii speciale pentru distrugerea produselor medicamentoase
nefolosite sau a deseurilor rezultate din produse medicamentoase.
Aceste informatii vor fi prezentate daca este cazul.
7. Detinatorul autorizatiei de punere pe piata
Se va declara denumirea si adresa permanenta sau locul de inregistrare a
firmei detinatoare a autorizatiei de punere pe piata.
8. Numarul din registrul produselor medicamentoase
Va fi completat de detinatorul autorizatiei de punere pe piata dupa
emiterea acesteia de catre Agentia Nationala a Medicamentului.
9. Data autorizarii sau a ultimei reautorizari
Se va completa de catre detinatorul autorizatiei de punere pe piata dupa ce
autorizatia a fost emisa sau reinnoita.
10. Data revizuirii textului
Se va declara data ultimei revizuiri a RCP.
Aceasta sectiune se va completa de catre detinatorul autorizatiei de punere
pe piata la data tiparirii autorizatiei.