Ordinul Nr.724 din 06.06.2013

pentru aprobarea criteriilor de evaluare a tehnologiilor medicale, a documentaţiei care trebuie depusă de solicitanţi, a instrumentelor metodologice utilizate în procesul de evaluare şi a metodologiei de evaluare privind includerea, extinderea indicaţiilor sau neincluderea medicamentelor în Lista cu denumiri comune internaţionale ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală
ACT EMIS DE: Ministerul Sanatatii
ACT PUBLICAT ÎN MONITORUL OFICIAL NR. 339 din 10 iunie 2013

Văzând Referatul de aprobare al Ministerului Sănătăţii nr. EN 5.730 din 6 iunie 2013,în temeiul art. 4¹ şi al art. 7 din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: Articolul 1Se aprobă criteriile şi metodologia de evaluare a tehnologiilor medicale privind includerea sau neincluderea medicamentelor în Lista cu denumiri comune internaţionale ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală, în sistemul social de asigurări de sănătate, prevăzute în anexa nr. 1. Articolul 2Se aprobă conţinutul dosarului pe care deţinătorii de APP trebuie să îl depună în vederea susţinerii propunerii de includere/extindere a indicaţiilor unui medicament în Lista cu DCI a medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală, prevăzut în anexa nr. 2. Articolul 3Se aprobă instrumentele metodologice adaptate după metodologia colaborării EVIDEM, prevăzute în anexele nr. 3 şi 4. Articolul 4Se aprobă listele nominale cu reprezentanţii Comisiei naţionale pentru coordonarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii cu atribuţii în domeniul evaluării tehnologiilor medicale şi cu reprezentanţii aceleiaşi comisii care fac parte din comisia de soluţionare a litigiilor, prevăzute în anexele nr. 5 şi 6. Articolul 5Începând cu trimestrul III al anului 2013, Lista cu denumiri comune internaţionale ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, se actualizează bianual şi se aprobă prin hotărâre a Guvernului. Articolul 6Unitatea de evaluare a tehnologiilor medicale, reprezentanţii Comisiei naţionale pentru coordonarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii cu atribuţii în evaluarea tehnologiilor medicale, comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, precum şi direcţiile şi instituţiile aflate în subordinea sau coordonarea Ministerului Sănătăţii vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. Articolul 7Anexele nr. 1-6 fac parte integrantă din prezentul ordin. Articolul 8La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 318/2008 pentru aprobarea criteriilor privind includerea, neincluderea sau excluderea medicamentelor în/din Lista cu denumiri comune internaţionale ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, a documentaţiei care trebuie depusă de solicitanţi în vederea includerii unui medicament în această listă şi a procedurii de lucru a Comisiei de strategie terapeutică, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 210 din 19 martie 2008, cu modificările ulterioare. Articolul 9Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I. Prezentul ordin transpune aspectele privind întocmirea listelor de medicamente de uz uman care se acordă cu şi fără contribuţia personală a asiguraţilor, reglementate de art. 6 din Directiva Consiliului 89/105/CEE din 21 decembrie 1988 privind transparenţa măsurilor care reglementează stabilirea preţurilor medicamentelor de uz uman şi includerea lor în domeniul de aplicare a sistemelor naţionale de asigurări de sănătate, publicată în Jurnalul Oficial al Comunităţilor Europene nr. L 40 din 11 februarie 1989. Ministrul sănătăţii, Gheorghe-Eugen Nicolăescu
ANEXA Nr. 1CRITERIILE ŞI METODOLOGIA de evaluare a tehnologiilor medicale privind includerea sau neincluderea medicamentelor în Lista cu denumiri comune internaţionale ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală, în sistemul social de asigurări de sănătate Procesul de evaluare a tehnologiilor medicale se aplică în cazul medicamentelor pentru: 1. DCI-urile sau combinaţiile noi; 2. DCI-urile pentru care se solicită extinderea indicaţiilor; 3. DC corespunzătoare medicamentelor biosimilare. Medicamentele generice care au primit autorizaţie de punere pe piaţă direct, fără a avea un medicament originator pe piaţa din România, se supun aceleiaşi proceduri şi aceloraşi criterii de evaluare ca şi medicamentele biosimilare. Includerea şi modificarea statutului de compensare (trecerea de pe o listă pe alta, modificarea restricţiilor de prescripţie) a medicamentelor de pe Lista cu DCI ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală (Lista), se efectuează de către reprezentanţii Comisiei naţionale pentru coordonarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii (Comisia Naţională) cu atribuţii în evaluarea tehnologiilor medicale. 1. Criteriile de evaluare a tehnologiilor medicale Tabelul nr. 1 Criteriile de evaluare a tehnologiilor medicale pentru DCI-urile corespunzătoare altor medicamente decât cele biosimilare

Nr crt.	Criteriu	Puncte
A	Rezultat evaluare tehnologie medicală în Franţa
A1	• DCI cu beneficiu terapeutic clasa I-II	1
A2	• DCI cu beneficiu terapeutic clasa III-IV	0,5
A3	• DCI fără beneficiu terapeutic/care nu a fost evaluat	0

Nr crt.	Criteriu	Puncte
B	Rezultat evaluare tehnologie medicală în Marea Britanie (NICE/SMC/AWMSG)
B1	• DCI aprobat pentru compensare fără restricţii faţă de RCP	1
B2	• DCI aprobat pentru compensare cu restricţii faţă de RCP	0,5
B3	• DCI care a primit aviz negativ pentru compensare/nu a fost evaluat	0
C	Dimensiunea compensării tehnologiei medicale în Uniunea Europeană (UE)*
C1	• DCI compensat în minimum 16 şi maximum 26 de state UE	2
C2	• DCI compensat în minimum 11 şi maximum 15 state UE	1,5
C3	• DCI compensat în minimum 6 şi maximum 10 state UE	1
C4	• DCI compensat** în minimum 1 şi maximum 5 state UE	0,5
D	Eficacitate relativă
D1	• Eficacitate superioară a DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedită prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	2
D2	• Eficacitate noninferioară a DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedită prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	1
D3	• Eficacitate inferioară a DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedită prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	0
E	Siguranţa relativă
E1	• Reacţii adverse mai scăzute ale DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedite prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	2
E2	• Reacţii adverse similare/egale ale DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedite prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	1
E3	• Reacţii adverse superioare ale DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedite prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	0
F	Rezultate raportate de către pacienţi
F1	• Rezultate superioare raportate de către pacienţi ale DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedite prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	2
F2	• Rezultate similare/egale raportate de către pacienţi ale DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedite prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	1
F3	• Rezultate inferioare raportate de către pacienţi ale DCI-ului faţă de comparator/comparatori activ(i) sau placebo, dovedite prin studii cu cel mai înalt nivel de evidenţă disponibil la momentul depunerii cererii de includere în Listă	0
	TOTAL:	10

*Pentru dovedirea statutului de compensare deţinătorii de APP sau reprezentanţii legali ai acestora prezintă linkul/linkurile pe care se poate verifica statutul de compensare. În cazul în care aceste informaţii nu sunt publice, se depune o declaraţie pe propria răspundere a deţinătorului de APP, obţinându-se acelaşi număr de puncte. ** Termenul de compensare se referă atât la compensarea DCI-urilor medicamentelor în regim ambulatoriu, cât şi la medicamentele care sunt compensate în cadrul programelor naţionale de sănătate sau prin alte modalităţi în cele 26 de state membre ale UE. Cele 26 de state membre ale UE pentru care trebuie dovedită compensarea sunt: 1. Austria; 2. Belgia; 3. Bulgaria; 4. Cipru; 5. Republica Cehă; 6. Danemarca; 7. Estonia; 8. Finlanda; 9. Franţa 10. Germania; 11. Grecia; 12. Ungaria; 13. Irlanda; 14. Italia; 15. Letonia; 16. Lituania; 17. Luxemburg; 18. Malta; 19. Marea Britanie; 20. Olanda; 21. Polonia; 22. Portugalia; 23. Slovacia; 24. Slovenia; 25. Spania; 26. Suedia. Documentaţia depusă reprezintă cel mai înalt nivel de evidenţă existent în momentul depunerii cererii de includere în Listă. Clasificarea nivelurilor de evidenţă, conform recomandărilor internaţionale, prezentată în ordine descrescătoare, este următoarea: 1. revizia sistematică însoţită sau nu de metaanaliză; 2. studiul clinic randomizat dublu-orb; 3. studiul clinic randomizat; 4. studiul de cohortă; 5. studiul caz-control; 6. seriile de cazuri; 7. studiile de cazuri individuale; 8. opinii de experţi, editorial etc. În cazul medicamentelor biosimilare, datorită particularităţilor structurale ale acestora, procedura de evaluare este diferită, se face pe baza denumirii comerciale corespunzătoare medicamentului şi are ca bază următorul criteriu: Tabelul nr. 2 Evaluarea tehnologiilor medicale aplicate medicamentelor biosimilare

Statutul de compensare al DC în statele UE	Puncte
Medicament compensat în minimum 75% din statele UE unde medicamentul biosimilar este comercializat	1
Medicament compensat în minimum 50% din statele UE unde medicamentul biosimilar este comercializat	0,75
Medicament compensat în minimum 25% din statele UE unde medicamentul biosimilar este comercializat	0,50
Medicament compensat în minimum 15% din statele UE unde medicamentul biosimilar este comercializat	0,25

În cazul în care un deţinător de APP prezintă spre evaluare un produs care are denumiri comerciale diferite în diferitele state ale UE pentru care se solicită dovada statului de compensare, el va prezenta un singur dosar, specificând că există mai multe denumiri comerciale, dar că produsul are aceeaşi compoziţie chimică. În cazul combinaţiilor cu doze fixe în care componentele sunt deja incluse în Listă, se prezintă doar analiza de minimizare a costurilor, în care costurile/doza zilnică recomandată - DDD anuale sunt comparate cu costurile/DDD anuale, luate separat pentru componentele combinaţiei. Combinaţia se va introduce în Listă numai în condiţia în care costurile/DDD anuale ale acesteia sunt mai mici sau cel mult egale cu suma costurilor/DDD anuale ale componentelor luate separat. I. Criterii de includere 1. Obţinerea unui punctaj de minimum 6 puncte în urma procesului de evaluare a tehnologiilor medicale pentru medicamentele inovatoare, altele decât cele biosimilare 2. Pentru medicamentele biosimilare, obţinerea unui punctaj de minimum 0,75 de puncte în urma procesului de evaluare a tehnologiilor medicale 3. Pentru combinaţiile cu doze fixe în care componentele sunt deja incluse în Listă, dacă costurile/DDD anuale sunt mai mici sau cel mult egale cu suma costurilor/DDD anuale ale componentelor luate separat II. Criterii de neincludere 1. DCI-uri sau DC-uri (altele decât cele din sublista C) care, conform autorizaţiei de punere pe piaţă, sunt destinate exclusiv tratamentului în spital 2. Medicamente care se eliberează fără prescripţie medicală (OTC), cu excepţia celor cu indicaţie specifică într-o boală rară gravă şi a celor acordate copiilor până la vârsta de 18 ani, tinerilor de la 18 ani până la vârsta de 26 de ani, dacă sunt elevi, inclusiv absolvenţi de liceu, până la începerea anului universitar, dar nu mai mult de 3 luni, ucenici sau studenţi şi dacă nu realizează venituri din muncă, precum şi femeilor gravide şi celor lăuze 3. DCI-uri care obţin un punctaj mai mic de 6 puncte, conform criteriilor de evaluare a tehnologiilor medicale 4. În cazul medicamentelor biosimilare, medicamentele corespunzătoare denumirilor comerciale care obţin un punctaj inferior limitei de 0,75 de puncte. 2. Metodologia de evaluare 2.1. Cronologia evaluării şi procesul de evaluare Etapele evaluării şi perioada alocată fiecărei etape sunt următoarele: a)Depunerea dosarului la secretariatul tehnic al Unităţii de evaluare a tehnologiilor medicale (UETM) - T₀; dosarele se depun în format electronic (pe CD sau DVD) la secretariatul tehnic al UETM, în perioada 11-25 iunie, în fiecare zi, între orele 9-12,30; ulterior lunii iunie, dosarele se depun în aceleaşi condiţii orare, în primele două săptămâni ale lunii respective. b)Trimiterea confirmării de depunere a dosarului către reprezentanţii deţinătorului de APP - maximum 5 zile de la depunerea dosarului; confirmarea depunerii se face prin scrisoare cu confirmare de primire şi prin mail al UETM, cu confirmare de primire şi de lectură din partea destinatarului. c)Trimiterea părţii dosarului referitoare la eficacitatea şi siguranţa comparativă şi rezultatele raportate de pacienţi către comisiile de specialitate - maximum 5 zile de la depunerea dosarului d)Analizarea rapoartelor de evaluare a tehnologiilor medicale, analiza critică a literaturii de specialitate, analiza modelului de impact bugetar - maximum 15 zile de la depunerea dosarului e)Primirea răspunsului comisiei de specialitate - maximum 15 zile de la depunerea dosarului f)Compararea concluziilor comisiei de specialitate şi a concluziilor UETM - maximum 25 de zile de la depunerea dosarului; dacă există neconcordanţe între punctele de vedere ale comisiei de specialitate şi punctul de vedere al UETM, va avea loc o întâlnire de mediere la maximum 30 de zile de la depunerea dosarului. g)Solicitarea de documente suplimentare, întâlniri tehnice cu reprezentanţii deţinătorilor de APP - începând cu 30 de zile de la depunerea dosarului - durata de evaluare se suspendă pe perioada în care se aşteaptă documentaţia suplimentară sau în care au loc întâlnirile. h)Dacă nu sunt necesare documente suplimentare, la maximum 35 de zile de la depunerea dosarului, raportul tehnic al UETM şi al reprezentanţilor comisiilor de specialitate va fi trimis reprezentanţilor desemnaţi ai Comisiei Naţionale cu atribuţii în domeniul evaluării tehnologiilor medicale. i)Evaluarea reprezentanţilor Comisiei Naţionale cu atribuţii în evaluarea tehnologiilor medicale se va face pe baza raportului tehnic al UETM şi reprezentanţilor comisiei de specialitate, la care se adaugă punctul de vedere al UETM asupra impactului bugetar şi propria evaluare a comisiei de specialitate, pe baza instrumentului pentru sinteza dovezilor, adaptat după materialul produs de colaborarea EVIDEM şi prezentat în anexa nr. 4 la ordin; evaluarea Comisiei Naţionale va avea loc în intervalul 35-50 de zile de la depunerea dosarului. j)Obţinerea aprobărilor interne şi elaborarea hotărârii Guvernului pentru actualizarea Listei - între 50-55 de zile de la depunerea dosarului k)Publicarea sintezei raportului de evaluare pe site-ul Ministerului Sănătăţii - maximum între 55 şi 60 de zile de la depunerea dosarului l)Publicarea în Monitorul Oficial al României, Partea I, a hotărârii Guvernului privind includerea medicamentelor în ListăDacă un medicament nu a obţinut punctajul minim necesar includerii sale în Listă şi obţine în cursul anului elemente care pot duce la creşterea punctajului, dosarul de solicitare se mai poate depune cel mult o dată în cursul aceluiaşi an. Dacă în cursul perioadei de evaluare apar elemente noi legate de criteriile prevăzute în tabelul nr. 1, elemente pe care deţinătorul de APP le estimează că pot duce la creşterea numărului de puncte acordat, deţinătorul de APP va face o revenire la acel dosar şi va depune noile elemente în cadrul aceluiaşi dosar. 2.2. Atribuţiile comisiilor de specialitate, ale UETM şi ale Comisiei Naţionale în procesul de evaluare 2.2.1. Comisiile de specialitate au următoarele atribuţii în procesul de evaluare a tehnologiilor medicale: a)realizează evaluarea eficacităţii, a siguranţei relative şi a rezultatelor raportate de pacienţi, analizând totodată şi calitatea metodologică a documentaţiei depuse, şi acordă punctajele corespunzătoare; analiza calităţii metodologice se face prin utilizarea instrumentelor de evaluare a calităţii dovezilor, adaptate după materialele produse de colaborarea EVIDEM, prevăzute în anexa nr. 3 la ordin; punctajul acordat de către comisia de specialitate în evaluarea criteriilor de eficacitate şi siguranţă relative, precum şi a rezultatelor raportate de pacienţi are o pondere de 50% în evaluarea totală a acestor criterii; b)evaluează relevanţa comparatorului ales din studiile incluse în dosarul de solicitare de către deţinătorul de APP; în cazul în care comisiile de specialitate consideră, pe baza evidenţelor ştiinţifice disponibile la momentul depunerii dosarului, că nu este relevant comparatorul propus, se solicită deţinătorului de APP depunerea de studii având drept comparator pe cel propus de comisiile de specialitate; c)elaborează şi propun modificarea protocoalelor terapeutice, în termen de 30 de zile de la publicarea hotărârii Guvernului ce actualizează Lista; protocoalele terapeutice se elaborează în conformitate cu ghidurile internaţionale de realizare a protocoalelor şi ghidurilor, menţionându-se calitatea metodologică a studiilor utilizate (nivelul evidenţelor) şi tăria/intensitatea recomandărilor comisiei de specialitate.2.2.2. UETM are următoarele atribuţii în procesul de evaluare a tehnologiilor medicale: a)analizează rapoartele de evaluare a tehnologiilor medicale din Franţa şi Marea Britanie; b)analizează statutul compensării tehnologiilor în statele UE prevăzute în tabelul nr. 1; c)realizează evaluarea eficacităţii şi siguranţei relative şi a rezultatelor raportate de pacienţi, analizând totodată şi calitatea metodologică a documentaţiei depuse, şi acordă punctajele corespunzătoare; analiza calităţii metodologice se face prin utilizarea instrumentelor de evaluare a calităţii dovezilor, adaptate după materialele produse de colaborarea EVIDEM, prevăzute în anexa nr. 3 la ordin; punctajul acordat de către UETM în evaluarea criteriilor de eficacitate şi siguranţă relative, precum şi a rezultatelor raportate de pacienţi are o pondere de 50% în evaluarea totală a acestor criterii; d)realizează cercetarea documentară şi evaluarea critică a literaturii de specialitate existentă în patologia şi pentru medicamentul care solicită compensarea; e)analizează critic şi avizează protocoalele terapeutice elaborate şi/sau modificate de comisiile de specialitate; f)evaluează impactul bugetar prezentat de deţinătorul de APP, analizând acurateţea şi tipul costurilor utilizate, şi prezintă un punct de vedere asupra acestuia reprezentanţilor Comisiei Naţionale cu atribuţii de evaluare a tehnologiilor medicale; g)analizează şi evaluează studiile de cost-minimizare pentru combinaţiile cu doză fixă, în care se regăsesc componente deja compensate în sistemul de asigurări sociale de sănătate din România; h)elaborează raportul de sinteză a punctelor de vedere ale UETM şi comisiilor de specialitate în urma evaluării dosarelor depuse de deţinătorii de APP.2.2.3. Reprezentanţii Comisiei Naţionale desemnaţi în anexa nr. 5 au următoarele atribuţii în procesul de evaluare a tehnologiilor medicale: a)primesc de la UETM raportul de sinteză prevăzut la subpct. 2.2.2 lit. h); b)primesc de la UETM punctul de vedere asupra impactului bugetar; c)elaborează sinteza documentelor primite, utilizând instrumentul de sinteză a dovezilor prevăzut în anexa nr. 4 la ordin; această sinteză este publicată pe site-ul Ministerului Sănătăţii; d)propun includerea în Listă a DCI-urilor sau combinaţiilor noi ori modificarea compensării DCIurilor sau combinaţiilor cunoscute, indicând totodată şi sublista din cadrul Listei în care acestea vor fi incluse, şi solicită comisiilor de specialitate elaborarea de protocoale de prescriere; e)înaintează lista de propuneri de includere a DCI-urilor sau combinaţiilor noi ori modificarea compensării DCI-urilor sau combinaţiilor cunoscute ministrului sănătăţii.2.3. Transparenţa procesului de evaluare Din momentul depunerii dosarelor se publică periodic pe site-ul Ministerului Sănătăţii un tabel cu următoarele date:

– DCI/DC corespunzătoare medicamentului de evaluat;

– indicaţia pentru care se solicită compensarea sau modificarea compensării;

– data depunerii dosarului;

– data previzională pentru finalizarea evaluării, incluzând şi evaluarea realizată de reprezentanţii Comisiei Naţionale.Raportul de sinteză al UETM prevăzut la subpct. 2.2.2 lit. h), precum şi sinteza reprezentanţilor Comisiei Naţionale sunt publicate pe site-ul Ministerului Sănătăţii, înaintea publicării proiectului de hotărâre a Guvernului în transparenţă decizională. 2.4. Consideraţii metodologice 2.4.1. Criteriile de eficacitate şi de siguranţă relativă 2.4.1.1. Tipul de studii prezentate Se prezintă studiile clinice cele mai recente şi cu cel mai înalt nivel de evidenţă la data solicitării de compensare a medicamentului considerat. Studiile clinice menţionate în articolele din dosarul solicitantului se depun în integralitate. Se depun minimum două studii identificate ca având cel mai înalt nivel de evidenţă. Comparaţia directă se efectuează conform tabelelor de la pct. 7 al anexei nr. 2a la anexa nr. 2. Dacă deţinătorul de APP, în urma cercetării bazelor de date, nu identifică decât un studiu cu cel mai înalt nivel de evidenţă, se va depune numai acesta, fără a se mai efectua metaanalizele prevăzute la pct. 7 al anexei nr. 2a la anexa nr. 2. Dacă există una sau mai multe revizii sistematice, nu se mai prezintă studii clinice izolate. Este de preferat prezentarea studiilor care compară în mod direct eficacitatea, siguranţa şi rezultatele raportate de pacienţi ale medicamentului de referinţă şi ale comparatorului; dacă, din motive bine justificate şi demonstrate de către deţinătorul de APP, aceste studii directe nu există, se acceptă prezentarea de studii care compară medicamentul şi comparatorul prin intermediul unuia sau mai multor altor medicamente (comparaţii indirecte). În cazul comparaţiilor indirecte, se depun obligatoriu minimum două studii. Comparaţiile indirecte se realizează conform tabelelor prevăzute la pct. 8 al anexei nr. 2a la anexa nr. 2. Pentru comparaţiile directe şi indirecte, se poate utiliza instrumentul Agenţiei Canadiene de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (CADTH), disponibil la adresa http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software, care este gratuit; la aceeaşi adresă se găseşte şi ghidul de utilizare a software-ului. Alt instrument care poate fi utilizat pentru aceste comparaţii este ReviewManager, elaborat de către Cochrane Collaboration, disponibil gratuit la adresa http://ims.cochrane.org/revman/download. Este preferabil să se prezinte studiile care compară eficacitatea medicamentului de referinţă şi a comparatorului în condiţii de utilizare uzuală (efectivitate) (relative effectiveness); dacă, din motive bine justificate şi demonstrate de deţinătorul de APP, nu există acest tip de studii, se vor prezenta studii care evaluează eficacitatea „în condiţii ideale“ (efficacy). 2.4.1.2. Alegerea comparatorului În alegerea comparatorului, deţinătorul de APP trebuie să respecte obligatoriu criteriile de mai jos [criteriile prevăzute la lit. a) şi b) pentru cazul în care există un comparator activ şi criteriul prevăzut la lit. c) pentru cazul în care nu există comparator activ]: a)să fie un medicament cu APP obţinută prin procedură descentralizată în România sau prin procedură centralizată la nivelul Agenţiei Europene a Medicamentelor; b)să fie un medicament compensat în Romania, pe indicaţiile şi la categoriile de pacienţi la care noul medicament solicită introducerea în Listă sau extinderea indicaţiilor; c)în cazul medicamentelor orfane sau al celor care nu au încă un comparator compensat în cadrul sistemului de asigurări sociale din România, comparaţia se va face cu placebo, cu terapia paliativă sau cu lipsa tratamentului.Alte criterii care pot fi utilizate pentru selecţia comparatorului, cu respectarea criteriilor obligatorii de mai sus, sunt: d)medicament recunoscut ca standard de aur în ghidurile internaţionale sau naţionale cu un înalt nivel ştiinţific, pentru indicaţiile pentru care se solicită compensarea; e)medicamentul cel mai frecvent utilizat în sistemul de sănătate din România pentru indicaţiile pentru care se solicită compensarea;Aceste criterii au titlu indicativ şi nu pot fi substituite în alegerea comparatorului criteriilor obligatorii. Deţinătorii de APP pot prezenta studii în care medicamentul pentru care se solicită compensarea este evaluat faţă de unul sau mai mulţi comparatori. În cazul în care se prezintă un studiu cu comparatori diferiţi, dacă nu există o metaanaliză realizată în acest studiu, este obligatorie efectuarea unei metaanalize de către deţinătorul de APP, atât pentru eficacitate, cât şi pentru siguranţă. 2.4.1.3. Eficacitatea şi siguranţa Eficacitatea se va evalua în funcţie de măsurarea rezultatului primar sau secundar şi de compararea acestor rezultate între medicamentul de referinţă şi comparator. Este de dorit ca efectul primar care obiectivează rezultatul primar din studiile prezentate să fie unul clinic şi final pentru patologia respectivă (de exemplu, mortalitate globală sau determinată de o anumită cauză), şi nu unul de tip intermediar sau surogat (care măsoară mărimi fiziologice ce se presupune a fi corelate cu evoluţia bolii). Numai în cazul în care studiile cu cel mai înalt nivel de evidenţă nu prezintă acest tip de efect primar, se acceptă studii cu efecte primare surogat sau intermediare. Compararea siguranţei şi a efectelor adverse se face prin compararea ratei de producere a reacţiilor adverse majore. Reacţiile adverse majore sunt acele reacţii care provoacă fie decesul pacientului, fie pun în pericol viaţa pacientului, fie induc apariţia de complicaţii ce necesită spitalizarea. 2.4.1.4. Evaluarea calităţii metodologice a studiilor depuse Evaluarea se realizează în paralel de către reprezentanţii comisiei de specialitate desemnaţi de aceasta ca având competenţe în analiza critică a literaturii de specialitate şi de reprezentanţii UETM, utilizând instrumentele de evaluare a calităţii dovezilor din anexa nr. 3. Deţinătorii de APP depun la secretariatul tehnic al UETM o autoevaluare a calităţii dovezilor, realizată pe baza aceluiaşi instrument prevăzut în anexa nr. 3. La depunerea dosarului, se depune şi autoevaluarea calităţii metodologice efectuată de către deţinătorul de APP. 2.4.2. Evaluarea rezultatelor raportate de pacienţi Se măsoară prin indicatori generici (de exemplu, anii de viaţă ajustaţi la calitatea vieţii - QALY, anii de viaţă câştigaţi - LYG, anii de viaţă cu dizabilităţi - DALY) sau prin indicatori specifici pentru patologia respectivă, cu menţionarea instrumentului de evaluare utilizat. 2.4.3. Evaluarea impactului bugetar Evaluarea impactului bugetar se face din perspectiva plătitorului, în cazul României, fondurile publice (Fondul naţional unic de asigurări sociale de sănătate şi alocările de la bugetul de stat pentru programele naţionale de sănătate). Impactul bugetar se calculează pe o perioadă de 3 ani, în cazul de faţă, pentru 2013, 2014 şi 2015. Datele utilizate pentru calcularea impactului bugetar sunt următoarele:

– prevalenţa patologiei pentru care se utilizează medicamentul şi comparatorul;

– incidenţa patologiei pentru care se utilizează medicamentul şi comparatorul;

– numărul pacienţilor eligibili pentru tratament, atât pentru comparator, cât şi pentru DCI-ul nou sau cunoscut;

– costul anual al tratamentului, atât pentru comparator, cât şi pentru DCI-ul nou sau cunoscut; în costul tratamentului se includ atât costurile legate de medicaţia propriu-zisă, cât şi costurile directe legate de administrarea medicaţiei (investigaţii de laborator şi imagistice, vizite la medicul de familie, tariful spitalizării de zi în cazul în care aceasta este necesară pentru administrarea medicaţiei etc.)Pentru impactul bugetar din anii 2013, 2014 şi 2015 se ia ca an de referinţă 2012 pentru toate datele legate de epidemiologie şi de costuri. Impactul bugetar reprezintă diferenţa dintre costurile noii terapii şi cele ale comparatorului. Datele pentru comparator şi pentru DCI-ul nou sau cunoscut se prezintă în următorul format:

	2012	2013	2014	2015
1) Populaţia eligibilă pentru tratament (nr. pacienţi)
2) Preţul pe UT compensat de Casa Naţională de Asigurări de Sănătate
3) Doza medie zilnică
4) Durata tratamentului
5) Alte costuri directe asociate administrării medicamentului
- investigaţii de laborator
- consultaţii medic de familie-medic specialist
- tarif spitalizare de zi etc.
TOTAL (1 x 2 x 3 x 4 + 5)

Pentru anii 2013, 2014 şi 2015 populaţia eligibilă se estimează în raport cu datele de incidenţă şi prevalenţă din anul 2012. În cazul în care nu există date epidemiologice relevante pentru România, estimarea se face ţinând seama de datele epidemiologice generale disponibile la nivel internaţional, cu menţionarea sursei datelor. Sursele datelor utilizate sunt:

– pentru datele epidemiologice, Institutul Naţional de Sănătate Publică - Centrul Naţional pentru Statistică şi Informatică în Sănătatea Publică;

– pentru datele legate de costuri, CANAMED şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate (datele din actele normative care reglementează contractul-cadru şi actele normative care reglementează modalitatea de realizare a programelor naţionale de sănătate).Impactul bugetar are caracter informativ şi UETM prezintă un punct de vedere Comisiei Naţionale asupra acestuia, pentru a furniza informaţiile obiective ce decid modalitatea de compensare a tehnologiei evaluate. 2.4.4. Modalităţile de soluţionare a litigiilor În cazul solicitărilor de includere în listă care nu sunt avizate favorabil de reprezentanţii Comisiei Naţionale cu atribuţii în domeniul evaluării tehnologiilor medicale, nefiind incluse în proiectul de hotărâre a Guvernului publicat pe site-ul Ministerului Sănătăţii, deţinătorul de APP poate depune o contestaţie în termen de 7 zile lucrătoare de la publicarea sintezei Comisiei Naţionale pe site-ul Ministerului Sănătăţii, la Secretariatul general al Ministerului Sănătăţii. Pentru soluţionarea contestaţiilor se constituie, în termen de 5 zile lucrătoare de la înregistrarea cererii la Secretariatul general, o comisie în a cărei componenţă se regăsesc minimum: reprezentanţii Comisiei Naţionale cu atribuţii în soluţionarea litigiilor, un reprezentant al Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate, câte un reprezentant al asociaţiilor reprezentative la nivel naţional ale producătorilor de medicamente şi al asociaţiilor de pacienţi. Reprezentanţii asociaţiilor reprezentative la nivel naţional ale producătorilor de medicamente şi ai asociaţiilor de pacienţi au statut de observator, fără drept de vot. Deciziile comisiei de soluţionare a litigiilor se iau prin vot deschis, cu majoritate simplă, în cadrul unei şedinţe la care participă reprezentanţii deţinătorului de APP şi ai Ministerului Sănătăţii cu rol în evaluarea tehnologiilor medicale, în maximum 10 zile lucrătoare de la constituirea comisiei de soluţionare a litigiilor. Procesul-verbal al şedinţei şi deciziile comisiei de soluţionare a litigiilor sunt publicate pe site-ul Ministerului Sănătăţii. Dacă deţinătorul de APP nu este satisfăcut de rezoluţia dată contestaţiei, acesta se poate adresa în continuare instanţelor de contencios administrativ. 2.4.5. Glosar de temeni utilizaţi în cuprinsul prezentului ordin În înţelesul prezentului ordin, termenii utilizaţi au următoarele semnificaţii: a)APP - autorizaţie de punere pe piaţă; b)AWSMG - All Wales Strategy Medicines Group - instituţia care efectuează evaluarea tehnologiilor medicale în vederea compensării medicamentelor în Wales; c)BT - beneficiul terapeutic (fr. service médical rendu); criteriu utilizat de către instituţia ce realizează evaluarea tehnologiilor medicale în Franţa (Haute Autorité de Santé - HAS), în scopul includerii/excluderii medicamentelor în/din lista şi al stabilirii gradului de rambursare; există 5 clase de BT: BT 1

- major; BT 2 - important; BT 3 - moderat; BT 4 - slab sau minor; BT 5 - insuficient pentru a justifica rambursarea; d)bias - eroare sistematică sau deviere sistematică de la standard; în studiile epidemiologice, principalele tipuri de bias sunt determinate de diferenţele sistematice între grupurile care sunt comparate (bias de selecţie), serviciile care sunt furnizate, expunerea la alţi factori decât cei studiaţi (bias de interpretare), retragerea sau excluderea persoanelor incluse iniţial într-un studiu sau evaluarea rezultatelor (bias de detecţie); reviziile sistematice, ca şi celelalte tipuri de studii mai pot fi afectate de biasul de raportare, în care doar anumite date sunt furnizate; e)biosimilar - produs similar unui alt produs biologic, deja autorizat, numit produs biologic de referinţă şi înregistrat în baza procedurilor specifice; f)Cochrane Collaboration - organizaţie internaţională creată cu scopul de a oferi informaţii tuturor celor care studiază serviciile de sănătate prin elaborarea, mentenanţa şi creşterea accesibilităţii reviziilor sistematice despre efectele unor intervenţii asupra stării de sănătate; g)comparaţie directă - reprezintă combinaţia mai multor studii care evaluează în mod direct medicamentul de referinţă şi comparatorul pentru a genera o estimare sintetică a eficacităţii relative a celor două medicamente; h)comparaţie indirectă - reprezintă estimarea eficacităţii relative a două sau mai multe medicamente în absenţa unor studii directe; i)comparaţie de tratamente multiple - reprezintă estimarea eficacităţii relative a 3 sau mai multe medicamente; j)comparaţie mixtă - reprezintă estimarea simultană a eficacităţii relative a 3 sau mai multe medicamente utilizând o combinaţie de evidenţe directe şi indirecte; k)DC - denumire comercială; l)DCI - denumire comună internaţională; m)DCI nou - DCI care nu este introdus în lista cu DCI ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală; n)DCI cunoscut cu extindere de indicaţie - DCI care se află pe lista cu DCI ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, şi pentru care se solicită extinderea indicaţiei; o)DDD - doza zilnică recomandată (daily defined dose); p)efect clinic - este o măsură directă a modului în care se simte, funcţionează sau supravieţuieşte un pacient (Biomakers Definitions Working Group 2001); q)efect compus - combină două sau mai multe efecte primare într-un singur rezultat (outcome) pentru a demonstra efectul global al tratamentului; la pacienţii la care s-a constatat apariţia unuia sau altuia dintre efectele considerate ca şi componente se consideră că a apărut efectul compus; r)efect intermediar - este un efect clinic care măsoară o funcţie sau un simptom (de exemplu, supravieţuirea fără semnele şi simptomele bolii, frecvenţa anginei, toleranţa la efort), dar nu reprezintă efectul final prin care se evaluează răspunsul la o intervenţie (de exemplu, supravieţuire, rata de apariţie a evenimentelor ireversibile etc.); s)efect surogat - un efect care intenţionează să înlocuiască un efect clinic care nu poate fi observat şi măsurat într-un studiu; este o variabilă care furnizează o măsură indirectă a efectului terapeutic în situaţiile în care măsura directă a efectului clinic nu este fezabilă sau măsurarea ei nu este practică; t)eficacitate relativă (comparativă) – există două tipuri: în condiţii ideale (relative efficacy) reprezintă gradul/măsura în care o intervenţie are mai degrabă un efect benefic decât negativ, în condiţii ideale, faţă de una sau mai multe intervenţii alternative; „în condiţii uzuale de utilizare“, efectivitate (relative effectiveness) reprezintă gradul/măsura în care o intervenţie are mai degrabă un efect benefic decât negativ, faţă de una sau mai multe intervenţii alternative, pentru atingerea scopului propus, în condiţiile utilizării uzuale în sistemul de sănătate; u)HAS - Haute Autorité de Santé, instituţia care realizează evaluarea tehnologiilor medicale în Franţa; v)heterogeneitatea studiilor - utilizat ca termen general pentru a descrie variaţia sau diversitatea participanţilor, intervenţiilor şi măsurarea rezultatelor într-un set de studii clinice ori variaţii ale validităţii interne a acestora; heterogeneitatea statistică descrie gradul de variaţie în estimarea efectelor mai multor studii; w)literatura „gri“ - documentaţii sau publicaţii elaborate de către instituţii guvernamentale, mediul academic, mediul industrial ori de afaceri şi care nu apare în reviste uşor accesibile sau în bazele de căutare uzuale; x)marker biologic - este o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată ca indicator al unor procese biologice, procese patogenice sau răspunsuri farmacologice normale care apar ca o consecinţă a unei intervenţii (Biomarkers Definition Working Group 2001); y)mascare (blinding) - procesul de împiedicare a persoanelor implicate într-un studiu (participanţi, investigatori, evaluatori şi alţii) de a cunoaşte alocarea specifică a participanţilor în grupurile care primesc sau nu intervenţia studiată; z)metaanaliza - utilizarea metodelor statistice pentru a integra rezultatele mai multor studii clinice;ab) modelul efectelor aleatorii - este utilizat în metaanaliză atunci când se ia în considerare şi varianţa dintre studii (eroarea de estimare a unor studii în raport cu celelalte); presupune că fiecare studiu descrie un efect diferit de celelalte, dar împreună descriu un efect global comun; ac) NICE - National Institute of Clinical Excellence, instituţia care realizează evaluarea tehnologiilor medicale în Anglia, Irlanda de Nord şi Ţara Galilor; ad) RCP - rezumatul caracteristicilor produsului; ae) reţea de evidenţe - totalitatea studiilor disponibile pentru analiza eficacităţii şi siguranţei relative a medicamentului de referinţă şi a comparatorului(ilor); af) revizie sistematică - o revizie a unei ipoteze de cercetare clar formulate, ce utilizează o metodologie sistematică şi explicită pentru identificarea, selectarea şi analiza critică a studiilor relevante, precum şi pentru colectarea şi analizarea datelor din studiile incluse. Metodele statistice (metaanaliza) pot fi utilizate pentru analiza şi însumarea rezultatelor studiilor incluse; ag) Scottish Medicines Consortium (SMC) - instituţia care realizează evaluarea tehnologiilor medicale în Scoţia; ah) SCR - studii clinice randomizate (traducere a expresiei anglo-saxone randomized controlled trial); studii în care două sau mai multe intervenţii (incluzând medicamente, proceduri medicale, servicii de sănătate) sunt comparate prin alocarea aleatorie a acestora grupurilor de participanţi. Studiile clinice randomizate pot include o intervenţie de comparaţie sau comparaţia se poate face cu situaţia în care nu se aplică nicio intervenţie; ai) serii de cazuri - studiu care raportează observaţii asupra unei serii de persoane, de obicei toate supuse aceleiaşi intervenţii, fără a exista un grup de control; aj) studiu caz-control - studiu care compară persoane cu o boală sau cu un rezultat (cazuri) cu persoane din aceeaşi populaţie fără acea boală sau rezultat (control) şi care îşi propune să determine asocierile între rezultat şi expunerea prealabilă la un factor de risc specific; acest tip de studiu este foarte util când rezultatul sau boala este rar/rară şi expunerea prealabilă poate fi măsurată cu acurateţe; o mare parte a studiilor caz-control sunt retrospective, dar nu întotdeauna; ak) studiu de cohortă - studiu observaţional în care caracteristicile unui grup de subiecţi expuşi la un factor de risc sunt comparate cu cele ale unui grup fără expunere la factori de risc; al) studiu observaţional - studiu în care investigatorii nu intervin, ci doar observă desfăşurarea evenimentelor; schimbările sau diferenţele observate la o caracteristică [de exemplu, dacă participanţii au primit ori nu terapia/serviciul studiat(ă)] sunt observate în corelaţie cu schimbările sau diferenţele altor caracteristici (de exemplu, dacă pacienţii au murit), fără ca investigatorul să intervină; am) validitatea internă a unui studiu - măsura în care designul şi desfăşurarea unui studiu previn posibilitatea de bias; an) validitatea externă a unui studiu - generalizabilitatea rezultatelor unui studiu; ao) variabila continuă - se pot găsi valori intermediare ale acesteia între oricare două valori (de exemplu, timp, temperatură, glicemie, tensiune arterială etc.); ap) variabila dihotomică - poate lua o singură valoare dintre două valori posibile măsurate sau observate (de exemplu, sănătos/bolnav, viu/mort, cu infarct miocardic/fără miocardic etc.); ANEXA Nr. 2CONŢINUTUL DOSARULUI pe care deţinătorii de APP trebuie să-l depună în vederea susţinerii propunerii de includere/extindere a indicaţiilor unui medicament în Lista cu denumiri comune internaţionale a medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală În vederea includerii în listă a unui medicament sau extinderii indicaţiilor pentru compensare, solicitantul trebuie să depună la secretariatul Unităţii de Evaluare a Tehnologiilor Medicale din cadrul Ministerului Sănătăţii dosarul în al cărui titlu vor fi precizate: • DCI-ul; • indicaţia pentru care se doreşte includerea în Lista cu denumiri comune internaţionale (DCI), denumită în continuare Listă (dacă un DCI are mai multe indicaţii, se vor depune dosare separate pentru fiecare indicaţie); • populaţia de pacienţi căreia i se adresează medicamentul (se precizează dacă este o populaţie cu caracteristici genetice, de vârstă sau cu factori de risc specifici); • comparatorul/comparatorii activ(i) utilizaţi în studiile prezentate ca suport pentru cererea de includere în Listă/extinderea indicaţiilor. Conţinutul dosarului este următorul: 1. cererea de includere/extindere a indicaţiei în Listă, al cărei model este furnizat în anexa nr. 2a; în cazul medicamentelor biosimilare cererea se completează până la pct. 6 din anexa nr. 2a inclusiv, la care se adaugă declaraţia veridicităţii datelor incluse în cerere, semnătura deţinătorului de APP şi data depunerii dosarului; 2. linkul de internet pentru cele mai recente rapoarte de evaluare a tehnologiilor medicale din Franţa şi Marea Britanie; 3. dovada statutului de compensare din cele 26 de state membre ale Uniunii Europene; 4. dovada statutului de compensare în statele membre ale Uniunii Europene unde medicamentele biosimilare sunt comercializate - acest document se depune pentru medicamentele biosimilare; 5. articolele cu studiile având cel mai înalt nivel de evidenţă, prezentate ca suport decizional în favoarea cererii (se includ studiile în totalitate şi în limba de publicare, cu precizarea bazei de date accesate şi a datei de accesare); 6. evaluarea impactului bugetar; 7. autoevaluarea calităţii metodologice a documentelor depuse; 8. pentru combinaţiile cu doză fixă se depune studiul de cost-minimizare prevăzut în anexa nr. 1 la ordin; în cazul combinaţiilor cu doză fixă cererea se completează până la pct. 6 din anexa nr. 2a inclusiv, la care se adaugă declaraţia veridicităţii datelor incluse în cerere, semnătura deţinătorului de APP şi data depunerii dosarului; 9. checklist cu prezentarea tuturor elementelor menţionate anterior. Dosarul se depune în format electronic (pe CD sau DVD), în 4 exemplare. Cererea de la anexa nr. 2a se depune şi în format hârtie, în 4 exemplare, cu semnătura în original a reprezentantului deţinătorului de APP. ANEXA Nr. 2aCERERE pentru includerea/extinderea indicaţiilor unui medicament pe Lista cu DCI ale medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în sistemul de asigurări de sănătate, pe bază de prescripţie medicală, cu sau fără contribuţie personală 1. Date de identificare a medicamentului ........ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ............

Denumire comercială
Denumire comună internaţională
Cod ATC
Data eliberării APP

2. Forma farmaceutică, concentraţia, calea de administrare şi mărimea ambalajului

Forma farmaceutică
Concentraţia
Calea de administrare
Mărimea ambalajului

3.Date despre preţul medicamentului

Preţul cu amănuntul pe ambalaj
Preţul cu amănuntul pe unitatea terapeutică

4. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele companiei
Persoana de contact
Adresa
Oraşul
Ţara
Telefon
E-mail

5. Tipul medicamentului |_| DCI nou; |_| DCI cunoscut; |_| Asocieri de două sau mai multe DCI-uri; |_| DC corespunzător medicamentelor biosimilare. 6. Indicaţia terapeutică

Indicaţie terapeutică	Doza zilnică minimă	Doza zilnică maximă	Doza zilnică medie (DDD)	Durata medie a tratamentului conform RCP

7. Prezentarea comparaţiilor directe ale studiilor clinice randomizate a)Identificarea studiilor clinice randomizate directe prin căutarea în bazele de date

	MEDLINE	EMBASE	Baze de date de studii clinice (trial registries)	Alte baze de date
Numărul de citări de studii identificate prin căutare
Cuvintele-cheie utilizate

b)Identificarea studiilor incluse în cererea de includere/extindere a indicaţiilor

Nr. crt.	Titlul studiului	Autor(i) studiu	Revista de publicare, numărul acesteia şi nr. paginii/paginilor	Autor	Data publicării	Baza de date accesată şi data accesării

c)Rezumatul comparativ al caracteristicilor studiilor clinice randomizate

Nr. crt.	Design	Caracteristicile tehnologiilor comparate (nr. de participanţi/tehnologie, doze, frecvenţa de administrare, perioada de derulare a studiului etc.)	Rezultatele (outcomes) principale

d)Rezumatul comparativ al rezultatelor studiilor clinice randomizate directe

Nr. crt.	Rezultatul primar (primary outcome) cu CI* 95%	Rezultatul secundar (secondary outcome) cu CI 95%	Efecte adverse majore pentru tehnologia evaluată	Rezultatele raportate de pacienţi

*CI - interval de încredere (confidence interval). e)Rezumatul măsurilor luate pentru a scădea riscul de bias în studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Secretizarea (concealment) alocării randomizate	Mascarea randomizării (blinding)			Tipul de analiză
		Participanţi (da/nu)	Investigatori (da/nu)	Evaluatori (da/nu)
	A/B/C/nicio secretizare				D/E/F/G

A = randomizarea este făcută prin alegerea aleatorie din cartea de telefon/baza de date a unei companii de telefonie. B = randomizarea este făcută de o terţă parte (farmacist, companie producătoare de medicamente etc.). C = randomizarea se face prin distribuţia aleatoare de plicuri sigilate, opace. D = analiza intenţiei de tratament (intention-to-treat analysis). E = analiza se face pentru toţi participanţii. F = analiza per protocol. G = alt tip de analiză. Pentru tipul de analiză se va specifica cum au fost analizate datele lipsă (datorate fie abandonului studiului de către o parte din participanţi, fie altor cauze). f)Circuitul pacienţilor în studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Numărul iniţial al pacienţilor randomizaţi	Numărul pacienţilor care nu au primit tratamentul (se exprimă ca valoare absolută şi procent)	Numărul pacienţilor care nu au mai fost monitorizaţi ulterior (lost to follow-up) (se exprimă ca valoare absolută şi procent)	Numărul pacienţilor care au abandonat (discontinued) (se exprimă ca valoare absolută şi procent)	Numărul pacienţilor analizaţi (se exprimă ca valoare absolută şi procent)
Studiul nr. 1
Tratamentul de evaluat
- tratamentul de evaluat (doza de iniţiere)
- tratamentul de evaluat (doza de menţinere) - dacă este cazul
Comparator
Studiul nr. 2

g)Criteriile de eligibilitate ale pacienţilor în studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Criterii de includere	Criterii de excludere
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2

h)Caracteristicile participanţilor care variază între grupurile randomizate din studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Primul grup randomizat	Al doilea grup randomizat	Al treilea grup randomizat	Etc.
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2

i)Intervenţiile/Tehnologiile/Medicamentele comparate în cadrul studiilor clinice randomizate directe

Nr. crt.	Tehnologie/Intervenţie/Tratament	Doze	Perioada studiului (valoarea medie şi intervalul de valori)	Perioada de monitorizare ulterioară (follow-up) (valoarea medie şi intervalul de valori)
Studiul nr. 1	Tehnologia de evaluat
	Comparator
Studiul nr. 2	Tehnologia de evaluat
	Comparator

j)Rezultatele primare ale studiilor clinice randomizate directe şi metoda statistică de analiză a acestora

Nr. crt.	Definirea rezultatului primar (primary outcome)	Metoda de analiză statistică
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
etc.

k)Rezultatele secundare ale studiilor clinice randomizate şi metoda de analiză statistică a acestora

Nr. crt.	Definirea rezultatului secundar (secondary outcome)	Metoda de analiză statistică
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
etc.

l)Metaanaliza rezultatelor (outcomes) relevante (disponibile ca date dihotomice) în studiile clinice randomizate (exprimat ca risc relativ)N.B. Este vorba de metaanaliza pentru rezultatele primare/secundare, cu rezultatele exprimate sub formă de risc relativ; se vor face tabele separate pentru rezultatele primare şi secundare.

Nr. crt.	Tehnologia de evaluat*	Comparator	Grafic (forest plot) (se introduce separat faţă de tabel)	Riscul relativ - cu CI 95%
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
Rezultatele cumulate - numai dacă s-a aplicat modelul efectelor aleatorii (random effects model)
Testul chi pătrat pentru heterogeneitate; p =

* Rezultatul se exprimă ca fracţie (numărul celor care au obţinut rezultatul primar şi/sau secundar - primary sau secondary outcome/numărul total al persoanelor din grup) şi ca procent. m)Metaanaliza rezultatelor (outcomes) relevante (disponibile ca date dihotomice) în studiile clinice randomizate (exprimat ca diferenţă de risc)N.B. Este vorba de metaanaliza pentru rezultatele primare şi/sau secundare, cu rezultatele exprimate sub formă de diferenţă de risc (risc absolut); se vor face tabele separate pentru rezultatele primare şi secundare.

Nr. crt.	Tehnologia de evaluat*	Comparator	Grafic (forest plot) (se introduce separat faţă de tabel)	Diferenţa de risc - cu CI 95%
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
Rezultatele cumulate - numai dacă s-a aplicat modelul efectelor aleatorii (random effects model)
Testul chi pătrat pentru heterogeneitate; p =

* Rezultatul se exprimă ca fracţie (numărul celor care au obţinut rezultatul primar şi/sau secundar - primary sau secondary outcome/numărul total al persoanelor din grup) şi ca procent. n)Metaanaliza rezultatelor (outcomes) relevante disponibile ca date continui exprimate ca efect (end point) în studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Tehnologia de evaluat		Comparator		Grafic (forest plot) - se introduce separat faţă de tabel	Diferenţa medie (este diferenţa între coloana 3 şi coloana 5) cu un CI 95%
	Numărul de pacienţi la care apare outcome-ul/ nr. total de pacienţi din grup (%)	Valoarea medie a outcome-ului la finalul studiului (end point mean) (+ deviaţia standard - DS)	Numărul de pacienţi la care apare outcome-ul/ nr. total de pacienţi din grup (%)	Valoarea medie a outcome-ului la finalul studiului (end point mean) (+ deviaţia standard - DS)
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
Rezultatele cumulate - numai dacă s-a aplicat modelul efectelor aleatorii (random effects model)
Testul chi pătrat pentru heterogeneitate; p =

o)Metaanaliza rezultatelor (outcomes) relevante, disponibile ca date continue, exprimate ca modificare faţă de starea bazală în studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Tehnologia de evaluat			Comparator			Grafic (forest plot)	Diferenţa medie (este diferenţa între coloana 4 şi 6) cu un CI 95%
	Valoarea bazală (+ DS)	Valoarea la finalul studiului (end point mean) (+DS)	Modificare (+ DS) - este diferenţa dintre coloana 3 şi coloana 2	Valoarea bazală (+ DS)	Valoarea la finalul studiului (end point mean) (+DS)	Modificare (+ DS) - este diferenţa dintre coloana 6 şi coloana 5
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
Rezultatele cumulate - numai dacă s-a aplicat modelul efectelor aleatorii (random effects model)
Testul chi pătrat pentru heterogeneitate; p =

DS = deviaţie standard. p)Metaanaliza rezultatelor (outcomes) relevante disponibile ca date de tip timp până la producerea evenimentului - time-to-event data în studiile clinice randomizate directe

Nr. crt.	Rata hazardului (hazard ratio) - 95% CI	Log p
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
etc.

8. Prezentarea comparaţiilor indirecte ale studiilor clinice randomizate Comparaţiile indirecte se prezintă atunci când nu există studii ce compară direct tehnologia A (tehnologia de evaluat) cu B (comparatorul ales), dar există studii ce compară, de exemplu A cu C (comparatorul de referinţă) şi B cu C. Aceste studii pot fi introduse într-o comparaţie indirectă numai dacă măsoară acelaşi tip de rezultat (outcome) şi au efecte primare/secundare (primary/secondary endpoint) similare. a)Prezentarea rezultatelor căutării studiilor clinice de inclus în comparaţia indirectă

	MEDLINE	EMBASE	Baze de date de studii clinice (trial registries)	Alte baze de date
Numărul de studii identificate prin căutare
Cuvintele-cheie utilizate

b)Prezentarea studiilor clinice incluse în dosarul solicitantului şi în comparaţia indirectă

Nr. crt.	Titlul studiului	Autor(i) studiu	Revista de publicare, anul şi numărul acesteia şi nr. paginilor	Baza de date accesată şi data accesării	Tehnologia de evaluat	Comparator	Studiile sunt comparabile? (da/nu)

c)Rezumatul studiilor clinice randomizate incluse în comparaţia indirectă

Nr. crt.	Tehnologia de evaluat (doza)	Tehnologii de referinţă (comparatori intermediari)				Comparatorul ales pentru evaluare (doza)
		Placebo	Tratament A (doza)	Tratament B (doza)	Tratament C (doza)
Studiul nr. 1
Studiul nr. 2
Studiul nr. 3
etc.

d)Rezumatul rezultatelor comparaţiei indirecte

Nr. crt.	Studiile clinice pentru tehnologia de evaluat			Studiile clinice pentru comparatorul ales pentru evaluare			Riscul relativ indirect cu CI 95%c
	Efectul tratamentului exprimat prin riscul relativ - CI 95%a	Proporţia pacienţilor la care s-a atins outcome-ul sau endpoint-ul/totalul pacienţilor din grup (pentru tehnologia de evaluat) - % -	Proporţia pacienţilor la care s-a atins outcome-ul sau endpoint-ul/totalul pacienţilor din grup (pentru comparatorul de referinţă) - % -	Proporţia pacienţilor la care s-a atins outcome-ul sau endpoint-ul/ totalul pacienţilor din grup (pentru comparatorul de referinţă)	Proporţia pacienţilor la care s-a atins outcome-ul sau endpoint-ul/ totalul pacienţilor din grup (pentru comparatorul ales pentru evaluare)	Efectul tratamentului exprimat prin riscul relativ - CI 95%b
Studiul
Studiul
etc.
Rezultate cumulate (pooled results)d

^a Reprezintă riscul relativ al tehnologiei de evaluat faţă de comparatorul de referinţă. ^b Reprezintă riscul relativ al comparatorului ales pentru evaluare faţă de comparatorul de referinţă. ^c Reprezintă riscul relativ al tehnologiei de evaluat faţă de comparatorul ales pentru evaluare. ^d Rezultatele cumulative se obţin aplicând modelul efectelor aleatorii în metaanaliză. Comparatorul de referinţă este comparatorul intermediar, faţă de care se compară atât tehnologia de evaluat, cât şi comparatorul ales pentru evaluare. 9. Prezentarea datelor provenite din studii clinice nerandomizate a)Prezentarea rezultatelor căutărilor în bazele de date

	MEDLINE	EMBASE	Baze de date de studii clinice (trial registries)	Alte baze de date
Numărul de studii identificate prin căutare
Cuvintele-cheie utilizate

b)Prezentarea studiilor nerandomizate incluse în dosarul solicitantului

Nr. crt.	Titlul studiului	Autor(i) studiu	Revista de publicare, anul, numărul acesteia şi nr. paginilor	Baza de date accesată şi data accesării	Tipul studiului	Scurtă descriere a studiului

10. Prezentarea reviziilor sistematice

Titlul reviziei sistematice
Numele autorilor
Anul studiului
Sursa reviziei sistematice (baza de date, data accesării, revista unde a fost publicată)
Obiectivele reviziei sistematice conform algoritmului PICO [Populaţia studiată/Intervenţia studiată (medicamentul de evaluat)/Comparatorul utilizat/Outcome (rezultatul care este anticipat)]
REZULTATE - se prezintă utilizând ca model tabelele de la pct. 7 sau 8, în funcţie de tipul de comparaţii din revizia sistematică; metaanalizele se prezintă utilizând modelul de la pct. 7 sau 8, în funcţie de tipul datelor din revizia sistematică (continue sau dihotomice etc.)
Prezentaţi interpretarea rezultatelor reviziei sistematice
LIMITĂRI
Prezentaţi limitările reviziei sistematice şi riscurile de bias.
Prezentaţi măsurile luate pentru a reduce impactul limitărilor şi/sau al posibilelor bias-uri.

11. Date privind evaluarea tehnologiilor medicale (se va completa numai pentru rapoartele din Franţa şi Marea Britanie). Care sunt cele mai importante şi relevante studii de evaluare a tehnologiilor medicale efectuate în legătură cu medicamentul propus? Se furnizează linkul raportului de evaluare a tehnologiilor medicale din Franţa şi Marea Britanie. 12. Datele privind rambursarea în statele membre ale Uniunii Europene (se iau în considerare cele 24 state membre ale Uniunii Europene prevăzute în anexa nr. 1 la ordin sau 26 pentru medicamentele biosimilare).

Nr. crt.	Ţara	Compensare (da/nu)	Restricţii de prescriere (da/nu); se precizează tipul de restricţii*	Protocol de prescriere (da/nu)	Scheme de acces facilitat al pacienţilor la tratamente costisitoare sau scheme de partajare a riscului (da/nu); se precizează tipul schemei**

*Termenul de restricţii are următoarele semnificaţii în contextul prezentului ordin: • restricţii referitoare la sexul, vârsta, prezenţa unor factori de risc, prezenţa unor factori genetici specifici la nivelul populaţiei care beneficiază de tratament; • restricţii referitoare la durata tratamentului; • restricţii referitoare la modalitatea de prescriere: de exemplu, medicamente prescrise numai în spital; • restricţii referitoare la tipul de compensare: de exemplu, compensare pe termen limitat, cu condiţia unor studii sau evidenţe suplimentare ce trebuie oferite autorităţilor pentru continuarea compensării. **Termenii de scheme de partajare a riscului şi de scheme de acces facilitat al pacienţilor la tratamente costisitoare au următoarele semnificaţii în contextul prezentului ordin: • contracte de tip cost-volum sau cost-volum-rezultat; • contracte sau protocoale de tip preţ limitat (price caps); • contracte sau protocoale prin care se oferă un anumit număr de cicluri de tratament gratuit, în condiţii bine determinate şi cu o monitorizare adecvată a răspunsului la tratament. Se vor preciza numai acele scheme care sunt făcute publice în ţările respective. Declar că informaţiile furnizate în prezenta cerere sunt corecte şi complete în fiecare detaliu şi înţeleg că Ministerul Sănătăţii are dreptul de a solicita în scopul verificării şi confirmării declaraţiilor orice documente doveditoare de care dispun. Înţeleg că în cazul în care această cerere nu este conformă cu realitatea sunt pasibil de încălcarea prevederilor legislaţiei penale privind falsul în declaraţii. 13. Semnătura solicitantului, ştampila şi data Semnătura solicitantului şi ştampila Data ANEXA Nr. 3INSTRUMENTE de evaluare a calităţii dovezilor Aceste grile au fost elaborate de EVIDEM Collaboration, iar Ministerul Sănătăţii a obţinut în mod gratuit din partea acesteia dreptul de a le adapta şi utiliza. Prezentul document reprezintă traducerea din limba engleză în limba română a grilei de evaluare. Aceste grile se completează pentru fiecare studiu clinic în parte.

Date epidemiologice Integralitatea şi consistenţa raportării
Boala: Intervenţia: Contextul:			Studiul:
Tipul de dovezi		Întrebare	Prezentare critică de ansamblu	Nivelul calităţii
Date epidemiologice		Sunt raportate toate aspectele studiului? Este raportarea completă şi transparentă? (da/nu) Sunt informaţiile concordante în toate secţiunile raportului de studii/publicaţiei (rezumat, metode, rezultate, discuţii)? (da/nu) A se consulta aspectele de mai jos.		1  Scăzut 2  Mediu 3  Înalt 4  Excelent
	Criteriu	Întrebare	DA/NU		OBSERVAŢII
1	Populaţia studiată	Sunt raportate caracteristicile populaţiei (vârstă, sex, stadiul bolii, comorbidităţi, criteriile de includere/criteriile de excludere etc.)? Este raportat fluxul participanţilor?
2	Situaţia/contextul şi perioada de colectare a datelor	Este contextul descris în mod clar, incluzând locul (locurile) şi perioadele de colectare a datelor?
3	Măsurarea rezultatelor	Sunt definite măsurile pentru toate rezultatele principale şi secundare? Sunt raportate instrumentele/metodele/ unităţile/sursele folosite pentru măsurarea rezultatelor? Sunt raportate ipotezele pentru selectarea rezultatelor?
4	Designul studiului	Este designul raportat detaliat? (estimările dimensiunii eşantionului, metoda de alocare a pacienţilor, mascarea (blinding), controlul factorilor de confuzie
5	Analiza statistică	Sunt analizele principale şi secundare descrise în mod clar?
6	Rezultate	Sunt rezultatele raportate în mod clar? Sunt raportate toate rezultatele? Sunt raportate rezultatele tuturor analizelor? Sunt acestea concordante în toate secţiunile raportului de studiu/publicaţiei (rezumat, rezultate, discuţii)?

OBSERVAŢII

Date epidemiologice Relevanţă şi validitate
Boala: Intervenţia: Contextul:			Studiul:
Tipul de dovezi		Întrebare	Prezentare critică de ansamblu	Nivel de calitate
Date epidemiologice		Este problematica studiului relevantă (context, orizont de timp, populaţia studiată şi rezultate)? Este designul corespunzător (context şi design, mărimea eşantionului, alocarea pacienţilor, analiza statistică, statistici)? A se consulta aspectele de mai jos		1  Scăzut 2  Mediu 3  Înalt 4  Excelent
	Aspect	Întrebare	DA/NU		OBSERVAŢII
1	Populaţia studiată	Este relevantă populaţia studiată (vârstă, sex, stadiul bolii, comorbidităţi, criteriile de includere/criteriile de excludere etc.)? Corespunde populaţiei reale pentru care se intenţionează utilizarea intervenţiei?
2	Situaţia/contextul şi perioada de colectare a datelor	Sunt relevante şi valide contextul şi perioada de colectare a datelor?
3	Rezultatele măsurate	Sunt relevante rezultatele măsurate selectate (prevalenţa, incidenţa)? Sunt valide justificările pentru selectarea rezultatelor? Sunt valide instrumentele/metodele/unităţile/sursele folosite pentru rezultatele măsurate?
4	Designul studiului	A fost adecvată mărimea eşantionului? Este adecvat designul, inclusiv metodele adecvate de selectare a participanţilor şi controlul factorilor de confuzie?
5	Analiza statistică	Este analiza statistică adecvată şi completă? Sunt utilizate metode statistice solide şi relevante (de exemplu, date lipsă; controlul factorilor de confuzie; analiza pe subgrupuri)?
6	Rezultate	Reflectă rezultatele observate epidemiologia populaţiei din care a fost selectat eşantionul studiului?

DATE CLINICE, DATE PRIVIND EFICACITATEA ŞI DATE PRIVIND REZULTATELE RAPORTATE DE PACIENŢI OBSERVAŢII

Date clinice, date privind efectivitatea şi date privind rezultatele raportate de pacienţi Integralitatea şi consistenţa raportării
Boala: Intervenţia: Contextul:			Studiul:
Tipul de dovezi		Întrebare	Prezentare critică de ansamblu	Nivel de calitate
Date privind eficacitatea/siguranţa		Sunt raportate toate aspectele studiului? Este raportarea completă şi transparentă? Sunt informaţiile concordante în toate secţiunile raportului de studiu/publicaţiei (rezumat, metode, rezultate, discuţii)? A se consulta aspectele de mai jos		1  Scăzut 2  Mediu 3  Înalt 4  Excelent
	Aspect	Întrebare	DA/NU		OBSERVAŢII
1	Populaţia-ţintă	Sunt raportate caracteristicile populaţiei (vârstă, sex, stadiul bolii, comorbidităţi, criteriile de includere/criteriile de excludere, contextul etc.)? Este raportat fluxul pacienţilor?
2	Intervenţii şi comparatori	Sunt descrise în întregime intervenţiile şi comparatorii intervenţiilor? Este menţionată justificarea pentru selectarea comparatorilor?
3	Orizont de timp	Este raportată durata recrutării, intervenţiei şi a urmăririi pacienţilor?
4	Rezultatele măsurate	Sunt raportate toate rezultatele principale şi secundare măsurate (eficacitatea, siguranţa şi RRP)? Sunt raportate instrumentele/ metodele/unităţile/sursele folosite pentru rezultatele măsurate? Sunt raportate ipotezele pentru selectarea rezultatelor raportate?
5	Designul studiului	Este designul raportat în detaliu (estimările dimensiunii eşantionului, metoda de alocare/randomizare a pacienţilor, controlul factorilor de confuzie etc.)?
6	Analiza statistică	Sunt descrise în mod clar analiza principală şi analizele secundare?
7	Evenimente adverse	Sunt raportate metodele utilizate pentru monitorizarea producerii de evenimente adverse? Este descrisă justificarea pentru raportarea evenimentelor adverse? Sunt evenimentele adverse raportate pentru intervenţie şi comparatori?
8	Rezultate	Sunt rezultatele raportate în mod clar? Sunt raportate toate rezultatele? Sunt raportate rezultatele tuturor analizelor? Sunt acestea concordante în toate secţiunile raportului de studiu/publicaţiei (rezumat, rezultate, discuţii)?

OBSERVAŢII

Date clinice, date privind eficacitatea reală şi date privind rezultatele raportate de pacienţi Relevanţă şi validitate
Boala: Intervenţia: Contextul:			Studiul:
Tipul de dovezi		Întrebare	Prezentare critică de ansamblu	Nivel de calitate
Date privind eficacitatea/siguranţa		Este problematica studiului relevantă (alegere a comparatorilor, orizont de timp, populaţia studiată şi rezultate)? Este designul corespunzător (context şi design, mărimea eşantionului, alocarea pacienţilor, analiza statistică, statistici)? A se consulta aspectele de mai jos		1  Scăzut 2  Mediu 3  Înalt 4  Excelent
	Aspect	Întrebare	DA/NU		OBSERVAŢII
1	Populaţia-ţintă	Este relevantă populaţia-ţintă (vârstă, sex, stadiul bolii, comorbidităţi, criteriile de includere/criteriile de excludere, context etc.)? Corespunde populaţiei reale pentru care se intenţionează utilizarea intervenţiei?
2	Intervenţii şi comparatori	Este intervenţia în concordanţă cu utilizarea preconizată? Reflectă alegerea comparatorilor practica standard?
3	Rezultatele măsurate	Sunt relevante măsurile de exprimare a rezultatelor selectate (eficacitate, siguranţă şi RPP)? Sunt valide justificările pentru selectarea rezultatelor? Sunt valide instrumentele/ metodele/unităţile/sursele folosite pentru rezultatele măsurate (eficacitate, rezultate raportate de pacienţi*)?
4	Designul studiului	A fost adecvată mărimea eşantionului? Este adecvat designul? În cazul SCR (RCTs) acestea includ: randomizare; alocare ascunsă a pacienţilor; alegerea procedurii adecvate de mascare (blinding); urmărirea completă a pacienţilor; evitarea efectelor remanente.
5	Evenimente adverse	Sunt relevante şi valide metodele pentru monitorizarea incidenţei evenimentelor adverse şi ipotezele privind legătura dintre evenimentele adverse şi intervenţiile din studiu, având în vedere experienţa anterioară cu intervenţii/populaţii similare? Sunt raportate toate cazurile relevante de evenimente adverse (decese, evenimente grave, comune, întreruperile), atât evenimentele cauzate de tratament, cât şi cele cu diferite cauze?
6	Orizont de timp	Este orizontul de timp suficient de lung pentru a surprinde toate diferenţele relevante în ceea ce priveşte rezultatele-cheie între intervenţie şi comparatori? (De exemplu, a fost studiul oprit în mod prematur din cauza efectelor negative sau benefice observate?)
7	Analiza statistică	Este analiza statistică adecvată şi completă şi utilizează statistici solide şi relevante (de exemplu, intenţia de a trata; date lipsă; controlul variabilelor de tip confounder; analiza pe subgrupuri)?
8	Rezultate (precizia şi puterea efectului)	Sunt diferenţele observate relevante (din punct de vedere clinic sau statistic)? Există dovada unei relaţii doză-efect?

REZUMAT AL EVALUĂRII CALITĂŢII PENTRU O SERIE DE STUDII

SUMAR Integralitatea şi consistenţa raportării
Boala: Intervenţia: Contextul:			Seria de studii ° Enumeraţi studiile individuale incluse; folosind instrumentele de mai sus, prezentaţi o evaluare detaliată pentru fiecare studiu înaintea sintezei pentru seria de studii pentru un anumit tip de dovezi.
Tipul de dovezi		Întrebare (Întrebări)	Prezentare critică de ansamblu	Nivel de calitate
Date privind eficacitatea/siguranţa sau Date epidemiologice sau economice		Cât este de completă şi transparentă raportarea seriei de studii în ceea ce priveşte tipul de dovezi? Sunt studiile clinice individuale relevante şi valide? COMPLETAŢI INSTRUMENTELE DE MAI SUS PENTRU FIECARE STUDIU INDIVIDUAL. Notă: Consistenţa se referă, în acest caz, la consecvenţa raportării în toate secţiunile studiilor individuale (de exemplu, rezumat, metode, rezultate, discuţii). Consistenţa între studii se referă la validitatea unui corpus (ansamblu) de date şi este explorată în instrumentul „SUMAR - Relevanţă şi validitate“ de mai jos.		1  Scăzut 2  Mediu 3  Înalt 4  Excelent
SUMAR Relevanţă şi validitate
Boala: Intervenţia: Contextul:			Seria de studii ° Enumeraţi studiile individuale incluse; folosind instrumentele de mai sus, prezentaţi o evaluare detaliată pentru fiecare studiu înaintea sintetizării pentru seria de studii pentru un anumit tip de dovezi
Tipul de dovezi		Întrebare (Întrebări)	Prezentare critică de ansamblu	Indicator al calităţii
Date privind eficacitatea/siguranţa sau Date epidemiologice sau economice		Cât este de relevant programul de cercetare în ceea ce priveşte tipul de dovezi? Sunt concluziile valide pentru paleta de studii (concluziile între studii sunt concordante sau contradictorii)? Sunt studiile clinice individuale relevante şi valide? COMPLETAŢI INSTRUMENTELE DE MAI SUS PENTRU FIECARE STUDIU ÎN PARTE.		1  Scăzut 2  Mediu 3  Înalt 4  Excelent

ANEXA Nr. 4INSTRUMENT pentru sinteza dovezilor Aceste grile au fost elaborate de EVIDEM Collaboration, iar Ministerul Sănătăţii a obţinut în mod gratuit din partea acesteia dreptul de a le adapta şi utiliza. Prezentul document reprezintă traducerea din limba engleză în limba română a grilei. Surse

Sursă	Date căutate
PubMed/Medline
Embase
Centrul de Analiză şi Diseminare (CRD) al Universităţii din York (UK)
Registre ale trialurilor (CLINICALTRIALS.GOV)
Site-uri web ale asociaţiilor pentru diferite boli
Analize Cochrane
Rapoarte de evaluare ale AHRQ, NICE, CADTH etc.
Altele (specificaţi)

Cuvinte-cheie 1. SINTEZA DOVEZILOR 1.1. Criteriile modelului de bază MCDA Instrucţiuni pentru realizarea sintezei dovezilor privind intervenţia: ° Analizaţi, extrageţi şi sintetizaţi datele relevante într-un format concis şi transparent (a se vedea: instrucţiuni detaliate cu exemple mai jos - alte exemple pe pagina web a Collaborative Registry) ° Datele sintetizate trebuie revizuite de experţi în sinteza datelor şi validate de experţi din domeniile relevante (clinic, economic)

Sinteza dovezilor pentru modelul de bază MCDA

Patologia: Intervenţia: Context:

Clasa terapeutică/Tipul intervenţiei: unde este cazul. Indicaţie: inseraţi informaţiile privind indicaţia aprobată (surse: de exemplu, monografia produsului, fişa tehnică, rezumatul caracteristicilor produsului). Administrare/Descriere: inseraţi informaţia relevantă (de exemplu, doză şi mod de administrare pentru un medicament, descrierea testului de screening) (sURSA: de exemplu, rezumatul caracteristicilor produsului). Durata intervenţiei: unde este cazul (sursa: monografia produsului, fişa tehnică, studii clinice, studii ale modelelor de practică, opinia experţilor etc., după disponibilitate). Comparator(i): listaţi comparatorii luaţi în considerare (cu o scurtă justificare a alegerii comparatorilor) şi includeţi indicaţia pentru comparatori. Povara economică a bolii: inseraţi informaţii privind analiza literaturii despre povara economică a bolii (costuri totale, costuri medicale şi nonmedicale, determinanţi de cost principali).

Criterii intrinseci	Sintetizare dovezi	Exemple - a se vedea site-ul web EVIDEM pentru mai multe exemple din cadrul Collaborative Registry (referinţele au fost scoase pentru simplificare - afirmaţiile trebuie să aibă referinţe cu acces la surse ale textului integral)
Impactul bolii
D1 - Gravitatea bolii Posibile subcriterii: • Impactul bolii asupra calităţii vieţii asociate cu sănătatea (health-related quality of life) • Impactul bolii asupra dizabilităţii • Impactul bolii asupra speranţei de viaţă	Surse: • Analiza literaturii (de exemplu, articole de peer-review, recenzii recente în reviste prestigioase, manuale de tip Harrison) Repere de conţinut: Furnizaţi informaţiile esenţiale necesare pentru înţelegerea bolii şi a consecinţelor ei, precum şi pentru clarificarea conceptelor/rezultatelor privind datele clinice/RRP (rezultate raportate de pacienţi). Vă recomandăm: • descrieţi boala (de exemplu, definiţia bolii, simptome, etiologie, prezentare clinică, comorbidităţi şi riscuri asociate) şi istoria naturală; • arătaţi impactul bolii asupra mortalităţii, morbidităţii, calităţii vieţii; • unde se aplică, descrieţi stadiile şi subtipurile de boală care diferenţiază intervenţiile, evoluţia şi populaţiile-ţintă. Vă recomandăm să evitaţi: • să includeţi informaţii de epidemiologie; • să includeţi descrieri ale practicilor curente de tratament.	În stadiile timpurii ale cancerului de col uterin, când tumora este limitată la nivelul colului, boala nu este observată. Simptomele apar atunci când cancerul se extinde la nivelul vaginului, vezicii urinare sau rectului şi includ: sângerări vaginale anormale, picături de sânge post-coitale, secreţii vaginale şi dureri pelviene sau lombare care iradiază spre extremităţile inferioare. În stadiile avansate, pacientele pot avea dureri de spate severe, anemie severă, scădere ponderală şi incontinenţă urinară şi fecală prin vagin. Fără tratament adecvat, 50% dintre paciente vor supravieţui mai puţin de 18 luni de la apariţia simptomelor şi numai 3,1% vor supravieţui mai mult de 5 ani. Cu tratament adecvat, supravieţuirea la 5 ani depinde de stadiul bolii la diagnostic, variind de la aproape 100% pentru stadiul IA (carcinom microinvaziv), între 30-50% pentru stadiul III (afectarea planşeului pelvin sau a treimii inferioare a vaginului) până la 5-15 % pentru stadiul IV (afectarea vezicii sau a rectului; metastaze la distanţă).
D2 - Mărimea populaţiei Posibile subcriterii: • Mărimea populaţiei pe subgrupuri (de exemplu, în funcţie de vârstă şi/sau sex) • Prevalenţa • Incidenţa	Surse: • Analiza literaturii (de exemplu, studii examinate prin peer-review, statistici naţionale, asociaţii ale bolnavilor, recenzii recente) • Acordaţi prioritate studiilor epidemiologice evaluate prin peer-review şi a recenziilor/analizelor recente care se bazează pe acestea; în cazul în care nu sunt disponibile, consultaţi statistici naţionale, anchete şi alte surse neexaminate prin peer-review (de exemplu, baze de date). Repere de conţinut: Identificaţi mărimea populaţiei afectate de boală în rândul unei populaţii nespecificate la un moment dat şi clarificaţi cine este, de obicei, afectat (de exemplu, vârstă, sex şi etnie). Vă recomandăm: • raportaţi prevalenţa/incidenţa locală; numărul anual de cazuri (dacă nu este disponibil, folosiţi date ale unei ţări/populaţii comparabile); • descrieţi pe scurt construcţia studiului (de exemplu, locul/sectorul de desfăşurare, numărul indivizilor studiaţi). Vă recomandăm să evitaţi: • să includeţi informaţii asupra procentului de pacienţi care au beneficiat de diferite intervenţii.	Pe baza datelor cumulate ale studiilor citogenetice din Canada, Japonia, Rusia, Danemarca şi Scoţia care au inclus un total de 48.744 nou-născuţi de sex feminin, s-a estimat că 50 din 100.000 de femei se nasc cu sindromul Turner (1 din 200 nou-născuţi de sex feminin).

Criterii intrinseci	Sintetizare dovezi	Exemple - a se vedea site-ul web EVIDEM pentru mai multe exemple din cadrul Collaborative Registry (referinţele au fost scoase pentru simplificare - afirmaţiile trebuie să aibă referinţe cu acces la surse ale textului integral)
Contextul intervenţiei
C1 - Ghiduri clinice privind intervenţia	Surse: • Analiza literaturii (de exemplu, articole recenzate prin peer-review, organizaţiile profesionale ale specialiştilor, asociaţii ale bolnavilor, agenţii de ETM) Repere de conţinut: Adunaţi informaţii din ghidurile pentru practica clinică (GPC), ca de exemplu, linia terapeutică şi nivelul recomandării, pentru a poziţiona intervenţia sau tipuri similare de intervenţie în contextul managementului afecţiunii vizate. Vă recomandăm: • să raportaţi poziţia ghidurilor clinice curente (naţionale ori internaţionale) privind intervenţia sau tipuri de intervenţie similare (recomandare puternică, recomandare de a 2-a intenţie etc.); • să indicaţi organizaţia care a elaborat ghidurile, metodologia, cadrul, participanţii, finanţarea; • în cazul în care nu sunt găsite ghiduri, identificaţi un articol recent/raport recent de ETM pentru a furniza suportul de justificare. Vă recomandăm să evitaţi: • includerea de informaţii privind deciziile de finanţare a intervenţiei propuse de alte foruri decizionale (a se vedea contextul politic/istoric)	Ghidurile Societăţii Canadiene a Durerii: Durerea cronică necanceroasă: uşoară până la moderată: nu este menţionat tramadolul; ne-opiaceu de primă linie, opiaceu pentru a 2-a linie (pentru durere moderată şi severă: treceţi pe opiacee mai devreme) Durerea cronică neuropatică: 1 linie antidepresive triciclice, gabapentin sau pregabalin; a 2-a linie venlafaxine sau duloxetine; a 3-a linie tramadol sau opioid convenţional. Informaţiile limitate despre utilizarea tramadolului în ghidurile canadiene au fost suplimentate prin ghiduri ale altor ţări care recomandă tramadol pentru: Durerea lombară cronică, a 2-a linie, SUA şi Europa Osteoartrita: a 2-a linie, SUA Fibromialgia: a 2-a linie, SUA Inseraţi tabelul pentru a facilita comparaţia
C2 - Limitările intervenţiilor comparative Posibile subcriterii: • Nevoi nesatisfăcute de eficacitate • Nevoi nesatisfăcute de siguranţă • Nevoi nesatisfăcute la nivelul rezultatelor raportate de pacienţi • Cererea pacienţilor	Surse: • Analiza literaturii (de exemplu, articole de peer-review, GPC recenzii recente în reviste prestigioase, analize Cochrane) • Acordaţi prioritate analizelor/recenziilor recente efectuate de cercetători de prestigiu şi ghidurilor clinice bazate pe dovezi. Repere de conţinut: Oferiţi informaţii asupra limitărilor de eficacitate, siguranţă şi RRP ale intervenţiilor comparative. Vă recomandăm: • să listaţi limitările principale ale intervenţiilor deja în uz la nivelul ţării privind eficacitatea, siguranţa, RRP şi confortul utilizării, acceptabilitatea pentru pacienţi etc. • Acolo unde este disponibil, raportaţi procentul de indivizi eligibili trataţi în mod curent. Vă recomandăm să evitaţi: • să raportaţi limitările legate de cost (acoperite de E1); • să comentaţi dacă intervenţia propusă se poate adresa limitărilor sau să comparaţi intervenţia propusă cu intervenţiile curente în uz (acoperite de I3, I4, şi I5).	În prezent, screeningul pentru cancerul de col este efectuat prin utilizarea citologiei convenţionale (frotiul Pap). Limitările citologiei convenţionale prin testare cu frotiul Pap includ: • Sensibilitate relativ scăzută (74%): aceasta înseamnă că 26% dintre probele pozitive sunt clasificate greşit ca fiind negative. • Specificitate (87%): 13% dintre probele negative sunt clasificate greşit ca fiind pozitive (cu o afectare potenţială a calităţii vieţii pacientelor). • Circa 3% din probe sunt nesatisfăcătoare (nu pot fi examinate cu acurateţe), ceea ce impune rechemarea pacientei pentru repetarea testului de screening. • Participare scăzută a populaţiei (adoptare redusă a programelor de screening): în Africa de Sud, frotiurile pap au fost prelevate la 4,1% din populaţia feminină cu vârsta între 15 şi 65 ani în 2002.

^a Costul de achiziţie al unui bun este egal cu preţul de cumpărare, taxele nerecuperabile, cheltuielile de transport-aprovizionare şi alte cheltuieli accesorii necesare pentru utilizarea sau intrarea în gestiune a bunului respectiv. 1.2. Criterii ale instrumentului contextual Instrucţiuni pentru realizarea sintezei dovezilor privind intervenţia: • Culegeţi datele din literatură, opiniile experţilor etc. pentru a furniza un suport în vederea discutării şi examinării acestor criterii. • Datele sintetizate trebuie revizuite şi validate de experţi din domeniile relevante.

Sinteza dovezilor pentru instrumentul contextual
Criterii extrinseci	Instrucţiuni
Matricea etică*
ET1 - utilitatea - scopurile asistenţei medicale* Posibile subcriterii: • Alinierea faţă de obiectivele/strategia sistemului de sănătate/sistemului de asigurări • Caracterul benefic	Obiectivul acestui criteriu este de a asigura considerarea faptului dacă intervenţia produce un bine care este un beneficiu în termeni de sănătate şi care face parte din strategia/obiectivele sistemului de sănătate/sistemului de asigurări (ceea ce adesea este implicit). În termeni generali scopul asistenţei medicale este de a menţine funcţionalitatea normală. O astfel de consideraţie este în consens cu principiul utilităţii, adică actul de a produce cel mai mare bine sau „cele mai mari beneficii pentru cât mai mulţi“. Surse de date Furnizaţi orice informaţie care poate susţine discuţia privind alinierea intervenţiei propuse faţă de obiectivele sistemului de sănătate şi dacă într-adevăr produce o utilitate reală în termeni de sănătate. Aceasta poate include: • literatura, paginile web ale asociaţiilor pentru diferite boli, care discută astfel de aspecte privind intervenţia sau intervenţiile legate de aceasta (de exemplu, trebuie sau nu să acopere sistemul de sănătate intervenţiile adresate stilului de viaţă; această intervenţie se adresează unor probleme medicale sau sociale); • informaţii provenind din sistemul/planul de sănătate însuşi privind scopuri explicit definite aşa cum sunt ele indicate în regulamente, legi, reglementări (de exemplu, sistemul de asigurări de sănătate ar putea considera că intervenţiile adresate stilului de viaţă nu fac parte din mandatul său); • alte informaţii specifice din partea sistemului de asigurări.
ET3 - Eficienţă-costuri de oportunitate şi sustenabilitate/suportabilitate financiară* Posibile subcriterii: • Eficienţă • Costurile de oportunitate pentru pacient (resurse la care se renunţă) • Costurile de oportunitate pentru populaţie (resurse la care se renunţă) • Suportabilitate financiară	Obiectivul acestui criteriu este de a asigura considerarea lucrurilor care ar putea sa nu mai fie disponibile dacă se utilizează/rambursează intervenţia (identificarea investiţiilor la care se renunţă în contextul unui buget limitat) şi dacă, procedând astfel, resursele disponibile sunt actualmente maximizate (la nivel de pacient şi de societate). Acest criteriu acoperă şi criteriul suportabilităţii financiare. Ambele considerente - suportabilitatea şi costul de oportunitate - presupun o simulare financiară. Surse de date • La nivel de pacient: Literatura, paginile web ale asociaţiilor pentru diferite boli etc. care discută rolul şi costul intervenţiei luând în considerare alte tipuri de intervenţii pentru managementul/tratamentul afecţiunii/condiţiei (de exemplu, suport psihologic pentru hipostatură în loc de tratament cu HC) • La nivelul sistemului de asigurări: obţineţi informaţii de la asigurator asupra investiţiilor la care va trebui să se renunţe dacă intervenţia evaluată este adoptată/rambursată; suportabilitate financiară • Alte informaţii specifice din partea sistemului de asigurări.
ET2 - Echitate-prioritate şi acces pentru anumite populaţii Posibile subcriterii: • pentru persoane cu handicap •• Statut socio-economic scăzut • Copii 0-5 ani • Vârstnici (65 ani şi peste) • Femeile de vârstă fertilă • Populaţie activă • Populaţii speciale (de exemplu, etnii) • Boli rare • Comunităţi izolate • Arii terapeutice specifice • Facilitează accesul la îngrijiri medicale • Priorităţile strategice actuale ale sistemului de sănătate	Obiectivul acestui criteriu este de a asigura luarea în considerare a sistemului de sănătate/decidentul individual. Astfel de priorităţi ar putea să nu fie clar definite, dar acest criteriu are ca scop să stimuleze reflecţia asupra priorităţilor şi dacă intervenţia vizează un grup de pacienţi care aparţine unei populaţii prioritizate. Priorităţile privind grupuri specifice de pacienţi sunt definite de societate/decidenţi şi reflectă valorile lor morale. Astfel de consideraţii sunt aliniate cu principiul echităţii, care prevede tratarea cazurilor similare în mod similar, a cazurilor diferite în mod diferit şi adesea acordă prioritate celor care se află în cea mai rea situaţie (teoria justiţiei). Surse de date • Literatura care discută priorităţile în contexte relevante (de exemplu, prioritatea pentru populaţii vulnerabile, boli rare, populaţii izolate, arii terapeutice prioritizate etc.) • Literatura care prezintă date asupra existenţei unui grup prioritar de pacienţi; dacă pacienţii afectaţi de o anumită boală/problemă de sănătate sunt consideraţi a fi în cea mai rea situaţie şi dacă, în consecinţă, ar trebui prioritizaţi pe baza „teoriei justiţiei“; dacă intervenţia are legătură cu probleme de acces la asistenţa medicală; orice discuţie care dezbate dacă intervenţia deschide subiecte privind conceptul care prevede „tratarea cazurilor similare în mod similar“ • Legi şi reglementări ale sistemului de asigurări/sistemului de sănătate care arată priorităţile, dacă există • Alte informaţii specifice din partea sistemului de asigurări
Criterii de context general
O1 - Capacitatea sistemului şi utilizarea adecvată a intervenţiei Posibile subcriterii: • Cerinţele organizaţionale (de exemplu, procese de îngrijire, spaţii, echipamente) • Cerinţe de competenţe şi abilităţi • Cerinţe legislative	Obiectivul acestui criteriu este de a asigura luarea în considerare a capacităţii sistemului de sănătate de a implementa intervenţia şi a asigura utilizarea sa adecvată; aceasta depinde de infrastructura acestuia, de organizare, competenţe, legislaţie, bariere şi riscuri de utilizare inadecvată. Astfel de consideraţii au în vedere cartografierea sistemelor actuale şi anticiparea necesitaţilor de capacităţi suplimentare în utilizarea intervenţiei evaluate (Notă: dacă sunt disponibile date economice privind aceste aspecte, ele ar putea fi incluse în cadrul criteriilor economice ale modelului MCDA.).

Criterii de context general
• Cerinţe de monitorizare/supraveghere • Riscul de utilizare necorespunzătoare • Bariere instituţionale/personale de adoptare a intervenţiei • Capacitatea de a atinge/acoperi întreaga regiune/populaţie-ţintă	Surse de date • Literatura privind riscul de utilizare inadecvată a intervenţiei şi consecinţele acesteia • Literatura asupra problemelor de implementare (infrastructură, organizare, competenţe, legislaţie, bariere incluzând bariere de ordin uman) • Informaţii specifice din partea planului de asigurări
O2 - Presiuni/Bariere din partea actorilor-cheie Posibile subcriterii • Presiunile părţilor interesate pe categorii (colegi, grupuri de advocacy, industria de profil etc.) • Barierele din partea actorilor-cheie • Conflictul de interese	Obiectivul acestui criteriu este de a asigura luarea în considerare a presiunilor/barierelor din partea unor grupuri de actori-cheie, care sunt adesea parte din contextul din jurul intervenţiilor medicale. Astfel de consideraţii includ conştientizarea presiunilor şi intereselor aflate în joc şi modul în care acestea pot afecta decizia. Surse de date • Literatura/Site-uri ale asociaţiilor de pacienţi care discută presiunile societale, presiunile din partea unor grupuri specifice de actori-cheie (medici, pacienţi, industria de profil etc.), mediile populare de informare • Alte informaţii specifice din partea sistemului de asigurări
O3 - Contextul politic/istoric Posibile subcriterii • Priorităţile şi contextul politic • Acceptabilitatea culturală • Precedenţa (congruenţa cu deciziile anterioare şi viitoare) • Impactul asupra inovării şi cercetării • Impactul asupra parteneriatului şi cooperării între părţile interesate/actorii-cheie din asistenţa medicală	Obiectivul acestui criteriu este de a asigura luarea în considerare a contextului politic/istoric specific care poate influenţa decizia prin considerarea priorităţilor şi situaţiilor politice (de exemplu, prioritate pentru inovare); precum şi obiceiurile, tradiţiile şi existenţa precedentelor. Surse de date • Literatura/Pagini web ale asociaţiilor bolnavilor, media de largă informare, care descrie un astfel de precedent şi tradiţii asociate cu intervenţia sau cu intervenţiile asociate • Informaţii asupra deciziilor de finanţare pentru intervenţia propusă de către alte organisme decidente • Priorităţi guvernamentale explicite (de exemplu, inovarea în sănătate, constrângeri bugetare în condiţii de recesiune economică) care excedează priorităţilor de asistenţă medicală (acoperite de ET3) • Alte informaţii specifice din partea planului de asigurări
* Matricea etică are la bază 3 principii; atunci când acestea se contrazic, identificaţi cu claritate compromisurile şi legitimaţi decizia prin implicarea unei plaje largi de părţi interesate (actori-cheie) şi explicaţi decizia; legitimarea deciziei este de importanţă critică pentru a conferi responsabilitatea raţiunilor asumate.

ANEXA Nr. 5REPREZENTANŢII Comisiei naţionale pentru coordonarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii cu atribuţii în evaluarea tehnologiilor medicale Prof. dr. Adrian Streinu Cercel Prof. dr. Alexandru Irimie Prof. dr. Gheorghe Peltecu Prof. dr. Ioanel Sinescu Prof. dr. Mihai Voiculescu Prof. dr. Maria Dorobanţu Prof. dr. Constantin Popa Prof. dr. Daniela Bartoş ANEXA Nr. 6REPREZENTANŢII Comisiei naţionale pentru coordonarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii cu atribuţii în comisia de soluţionare a litigiilor Prof. dr. Vasile Astărăstoaie Prof. dr. Monica Pop Prof. dr. Mircea Beuran Prof. dr. Irinel Popescu Prof. dr. Radu Deac