ORDIN   Nr. 1483 din 9 decembrie 2010

pentru aprobarea Normelor privind procedura administrativa a Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale de gestionare a variatiilor

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL  NR. 5 din 4 ianuarie 2011

Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei politica medicamentului nr. Cs.A. 13.572 din 29 noiembrie 2010, având în vedere:

- prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, titlul XVII - Medicamentul;

- Hotărârea Guvernului nr. 734/2010 privind organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale,

în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,

ministrul sănătăţii emite următorul ordin:

Art. 1. - Se aprobă Normele privind procedura administrativă a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale de gestionare a variaţiilor, prevăzute în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. - La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 874/2006 pentru aprobarea Normelor privind procedura administrativă a Agenţiei Naţionale a Medicamentului de gestionare a variaţiilor, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 645 din 26 iulie 2006. Art. 3. - Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătăţii,

Cseke Attila

ANEXĂ

NORME

privind procedura administrativă a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale de gestionare a variaţiilor

CAPITOLUL I

Introducere

Art. 1. - Prezentele norme stabilesc procedura administrativă a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, denumită în continuare ANMDM, de gestionare a variaţiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă pentru medicamente de uz uman, autorizate prin procedură „pur naţională", inclusiv prin procedurile simplificate prevăzute în Acordul de colaborare al autorităţilor competente în domeniul medicamentului din ţările asociate la Uniunea Europeană [Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities in European Union Associated Countries (CADREAC)ZNew Collaboration Agreement between Drug Regulatory Authorities in Central and Eastern European Countries (nCADREAC)].

Art. 2. - In aplicarea prezentelor norme se utilizează definiţiile prevăzute în Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, titlul XVII - Medicamentul, precum şi cele conţinute în Regulamentul (CE) nr. 1.234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar, denumit în continuare Regulamentul privind variaţiile.

Art. 3. -In sensul prezentelor norme, termenul variaţie este sinonim cu termenul modificare prevăzut la art. 2 alin. 1 din Regulamentul privind variaţiile.

Art. 4. - In sensul prezentelor norme, solicitanţii care aparţin aceleiaşi societăţi-mamă sau aceluiaşi grup de societăţi, precum şi solicitanţii care au încheiat acorduri sau care au recurs la practici concertate privind punerea pe piaţă a medicamentelor în cauză trebuie consideraţi ca unul şi acelaşi titular al autorizaţiei de introducere pe piaţă.

Art. 5. - Evaluarea cererii/cererilor de variaţie se face având în vedere Ghidul de aplicare a procedurilor specificate în cap. II, III şi IV din Regulamentul (CE) nr. 1.234/2008 al Comisiei privind examinarea modificării condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar (2009/C 323/04) şi Ghidul Comisiei privind detaliile diferitelor categorii de variaţii ale termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar (2010/C 17/01), denumit în continuare Ghidul de clasificare al Comisiei, din Instrucţiunile pentru solicitanţi, volumul 2C.

CAPITOLUL II

Domeniu de aplicare

Art. 6. - Prezentele norme se aplică cererilor privind variaţiile minore de tip IA şi IB şi variaţiile majore de tip II la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă.

Art. 7. - Prezentele norme nu se aplică cererilor privind extensia/extensiile de linie la autorizaţia de punere pe piaţă şi nici cererilor privind transferul autorizaţiei de punere pe piaţă.

CAPITOLUL III

Clasificarea modificărilor

Art. 8. - In raport cu orice modificare propusă se aplică clasificarea prevăzută în art. 3 din Regulamentul privind variaţiile.

Art. 9. -In cazul în care o modificare conduce la revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, a etichetării sau a prospectului însoţitor, această revizuire se consideră ca făcând parte din respectiva modificare.

CAPITOLUL IV

Gruparea variaţiilor

Art. 10. - Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, denumit în continuare deţinător, depune la ANMDM Cererea pentru variaţie la autorizaţia de punere pe piaţă, conform formularului (anexa care face parte integrantă din prezentele norme), însoţită de documentaţia de susţinere şi de formularul de tarifare întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale ANMDM privind primirea cererilor pentru variaţii la autorizaţia de punere pe piaţă şi încasarea tarifelor aferente.

Art. 11. - Cererea pentru variaţie la autorizaţia de punere pe piaţă trebuie să conţină elementele menţionate în anexa IV la Regulamentul privind variaţiile, prezentate în conformitate cu titlurile şi numerotarea din Normele de reglementare a medicamentelor în Comunitatea Europeană, volumul 2B, formatul instrucţiunilor pentru solicitanţi (UE-DTC).

Art. 12. - O cerere trebuie să facă referire la o singură variaţie de tip IA, IB sau II.

Art. 13. - (1) Deţinătorul poate grupa mai multe variaţii în cadrul aceleiaşi cereri, cu condiţia ca această cerere să corespundă unuia dintre cazurile menţionate în anexa III la Regulamentul privind variaţiile sau dacă s-a căzut de acord anterior asupra acestui caz cu ANMDM, astfel:

a) variaţii minore de tip IA la termenii uneia sau mai multor autorizaţii de punere pe piaţă ale aceluiaşi deţinător;

b) mai multe variaţii la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţă sau una ori mai multe variaţii la termenii autorizaţiilor de punere pe piaţă ale aceluiaşi deţinător.

(2) In acest caz va fi depusă o cerere unică pentru o variaţie IA pentru un grup în care toate variaţiile sunt de tip IA, o cerere unică pentru o variaţie IB pentru un grup de variaţii în care cel puţin una este o variaţie de tip IB, iar celelalte variaţii sunt variaţii tip IB ori tip IA sau o cerere unică pentru o variaţie tip II pentru un grup în care cel puţin una dintre variaţii este o variaţie de tip II.

(3) In cadrul alin. (1), expresia „autorizaţie de punere pe piaţă" are sensul de „autorizaţie globală", prevăzut de art. 700 alin. (3) din Legea nr. 95/2006, cu modificările şi completările ulterioare.

Art. 14. - (1) In vederea obţinerii acceptului privind gruparea în cazul variaţiilor care nu îndeplinesc condiţiile menţionate în anexa III la Regulamentul privind variaţiile, deţinătorul informează ANMDM asupra intenţiei de a depune un grup de variaţii ale aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţă cu cel puţin 60 de zile înaintea depunerii.

(2) In acest scop se transmite o scrisoare de intenţie care va cuprinde  LISTA VARIAŢIILOR ce urmează a fi grupate, încadrate în conformitate cu art. 3 din Regulamentul privind variaţiile, o scurtă descriere a obiectului fiecărei variaţii şi justificarea propunerii de grupare.

(3) Deţinătorul este informat în scris asupra acceptului/ respingerii propunerii de grupare a variaţiilor.

(4) In cazul respingerii cererii de grupare, ANMDM, de regulă, nu este obligată să îşi motiveze soluţia.

Art. 15. - In cazul variaţiilor de tip IA care nu necesită notificare imediată, este acceptat sistemul anual de raportare. In acest caz, pentru cererile de variaţie sunt aplicabile prevederile art. 11, 12 şi 13.

Art. 16. - (1) Nu se depun cereri de variaţie pentru medicamente aflate în procedură de autorizare.

(2) In cazul procedurii de autorizare, documentele suplimentare se depun pe baza unei adrese de completare a documentaţiei aflate în procedură de autorizare.

(3) In cazul procedurii de reînnoire, este de preferat ca cererea/cererile de variaţie să se depună cu minimum 6 luni anterior depunerii solicitării de reînnoire a autorizaţiei, astfel încât orice completări necesare, identificate în timpul procedurii de evaluare a cererii de reînnoire, să fie depuse ulterior finalizării procedurii sub formă de variaţii.

Art. 17. - In vederea planificării resurselor ANMDM, periodic, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă informează ANMDM asupra variaţiilor avute în vedere pe perioade de 6-12 luni.

Art. 18. - In cazul cererilor de variaţii grupate, tariful se calculează prin aplicarea tarifelor pentru fiecare variaţie individuală, în cazul variaţiei care defineşte grupul (în cazul mai multor autorizaţii de punere pe piaţă pentru fiecare autorizaţie din grupul afectat de variaţie), şi pentru fiecare variaţie inclusă în grup, alta decât variaţia care defineşte grupul.

Art. 19. - Invalidarea sau solicitarea de reclasificare a variaţiei nu atrage reţinerea tarifului de evaluare, acesta rămânând la dispoziţia deţinătorului pentru plata unor servicii ulterioare.

Art. 20. - Atunci când este cazul, ANMDM procedează la regularizarea tarifului pentru variaţii la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă.

CAPITOLUL V

Procedura administrativă de gestionare a variaţiilor de tip IA la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă

Art. 21. -In cazul unei variaţii de tip IA, deţinătorul depune la ANMDM o cerere care conţine elementele menţionate în anexa IV la Regulamentul privind variaţiile. Cererea se prezintă în termen de 12 luni de la punerea în aplicare a modificării.

Art. 22. - Cererea trebuie prezentată imediat după punerea în aplicare a modificării în cazul variaţiilor care necesită aprobare imediată pentru supravegherea continuă a medicamentului în cauză.

Art. 23. - Condiţiile care trebuie îndeplinite pentru ca o modificare să facă obiectul unei cereri de variaţie de tip IA şi variaţiile de tip IA care trebuie notificate ANMDM imediat după punerea în aplicare sunt detaliate în Ghidul de clasificare al Comisiei.

Art. 24. - Cererea pentru variaţie la autorizaţia de punere pe piaţă trebuie să conţină:

a) scrisoarea de intenţie;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plăţii către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conţină datele de identificare a variaţiei care face obiectul plăţii);

d) formular de cerere de variaţie completat, inclusiv detaliile autorizaţiei sau autorizaţiilor de punere pe piaţă în cauză, precum şi o descriere a tuturor modificărilor solicitate, cu menţionarea datei de punere în aplicare. In cazul în care o variaţie este o consecinţă a unei variaţii sau este corelată cu o altă variaţie, trebuie furnizată o descriere a relaţiei dintre aceste modificări în secţiunea corespunzătoare a formularului de cerere, dacă este cazul;

e) referinţa la partea din Ghidul de clasificare al Comisiei, indicând respectarea tuturor condiţiilor şi cerinţelor de documentare, sau referinţa la recomandarea publicată în conformitate cu art. 5, utilizată pentru solicitarea respectivă, dacă este cazul;

f) toate documentele specificate în Ghidul de clasificare al Comisiei, inclusiv scrisorile de aprobare a variaţiilor în UE sau în alte state membre ale UE, dacă este cazul;

g) în cazul în care modificările afectează rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul: rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul revizuite (denumite în continuare informaţiile privind produsul), prezentate în formatul corespunzător. In cazul în care designul şi lizIBilitatea ambalajelor secundare şi primare sau ale prospectului sunt afectate de o modificare de tip IA, trebuie furnizate machete ori mostre în conformitate cu Instrucţiunile pentru solicitanţi, volumul 2A, cap. 7, sau conform discuţiilor cu ANMDM, de la caz la caz.

Art. 25. - Pentru variaţiile de tip IA privind mai multe autorizaţii de punere pe piaţă ale aceluiaşi deţinător grupate în conformitate cu art. 7 din Regulamentul privind variaţiile, trebuie depuse simultan un formular de cerere şi o scrisoare de intenţie comune, împreună cu documentaţia de susţinere şi cu informaţiile privind produsul revizuite (dacă este cazul), pentru fiecare medicament avut în vedere.

Art. 26. - Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 24 lit. c)-g), deţinătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenţie şi formularul de tarifare completat.

Art. 27. -In termen de 30 de zile de la data depunerii cererii, deţinătorul este informat în scris de către ANMDM în legătură cu acceptarea/respingerea variaţiei şi motivarea respingerii, dacă este cazul.

Art. 28. - Lipsa unor documente din cererea de variaţie nu conduce la respingerea variaţiei, dacă deţinătorul furnizează documentele lipsă la cererea ANMDM, în termen de 15 zile de la data primirii solicitărilor.

Art. 29. - In cazul variaţiilor de tip IA grupate, ANMDM informează explicit deţinătorul privind acceptarea/respingerea fiecărei variaţii incluse în grup.

Art. 30. -In cazul respingerii de către ANMDM a unei cereri de variaţie de tip IA, deţinătorul încetează aplicarea modificării imediat după primirea înştiinţării.

Art. 31. -In cazul în care autorizaţia de punere pe piaţă necesită modificări, aceasta se actualizează de către ANMDM în termen de 60 de zile de la data comunicării acceptării variaţiei, pentru modificările de tip IA care nu necesită notificare imediată, şi în termen de 6 luni, pentru modificările de tip IA care necesită notificare imediată pentru supravegherea continuă a medicamentului în cauză.

CAPITOLUL VI

Procedura administrativă de gestionare a variaţiilor de tip IB la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă

Art. 32. -In cazul unei variaţii de tip IB, deţinătorul depune la ANMDM, anterior punerii în aplicare a modificării, o cerere care conţine elementele menţionate în anexa IV la Regulamentul privind variaţiile.

Art. 33. - Regulamentul privind variaţiile de Ghidul de clasificare al Comisiei prezintă exemple de variaţii de tip IB.

Art. 34. - Cererea pentru variaţie la autorizaţia de punere pe piaţă trebuie să conţină:

a) scrisoarea de intenţie;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plăţii către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conţină datele de identificare a variaţiei care face obiectul plăţii);

d) formularul de cerere de variaţie completat, inclusiv detaliile autorizaţiei sau autorizaţiilor de punere pe piaţă în cauză, precum şi o descriere a tuturor modificărilor solicitate. In cazul în care o variaţie este o consecinţă a unei variaţii sau este corelată cu o altă variaţie, trebuie furnizată o descriere a relaţiei dintre aceste modificări în secţiunea corespunzătoare a formularului de cerere. In cazul în care o modificare este neclasificată, trebuie inclusă o justificare detaliată pentru solicitarea ei ca variaţie de tip IB;

e) referinţa la partea din Ghidul de clasificare al Comisiei sau referinţa la recomandarea publicată în conformitate cu art. 5 din Regulamentul privind variaţiile, utilizată pentru solicitarea respectivă, dacă este cazul;

f) documentele de susţinere a variaţiei, incluzând orice tip de document specificat în Ghidul de clasificare al Comisiei, inclusiv scrisorile de aprobare a variaţiilor în UE sau în alte state membre ale UE, dacă este cazul;

g) pentru variaţiile ca urmare a modificărilor solicitate de către ANMDM, rezultate în urma noilor date prezentate, de exemplu cele rezultate în urma condiţiilor survenite după obţinerea autorizaţiei sau în cadrul obligaţiilor privind farmacovigilenţa, o copie a solicitării din partea ANMDM trebuie anexată la scrisoarea de intenţie;

h) în cazul în care modificările afectează informaţiile privind produsul: informaţiile privind produsul revizuite, prezentate în formatul corespunzător. In cazul în care designul şi lizIBilitatea ambalajelor secundare şi primare sau ale prospectului sunt afectate de o variaţie de tip IB, trebuie furnizate machete ori mostre în conformitate cu Informaţiile pentru solicitanţi, volumul 2A, cap. 7, sau conform discuţiilor cu ANMDM, de la caz la caz.

Art. 35. - Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 34 lit. c)-h), deţinătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenţie şi formularul de tarifare completat.

Art. 36. - In termen de 7 zile de la data depunerii cererii, ANMDM verifică validitatea datelor depuse (încadrarea modificărilor ca variaţie de tip IB, prezentarea corectă şi completă a datelor) şi informează deţinătorul privind validarea/invalidarea cererii, cu transmiterea motivelor invalidării, solicitărilor de completare sau a datei de începere a procedurii de evaluare (calendar), după cum este cazul.

Art. 37. - Atunci când modificarea propusă nu este considerată o variaţie de tip IB, conform Ghidului de clasificare al Comisiei, sau nu a fost clasificată ca o variaţie de tip IB în cadrul unei recomandări în conformitate cu art. 5 din Regulamentul privind variaţiile şi ANMDM consideră că aceasta poate avea un impact considerabil asupra calităţii, siguranţei şi eficacităţii medicamentului, deţinătorul este informat în consecinţă şi i se cere să revizuiască şi să completeze cererea de variaţie astfel încât să fie respectate cerinţele referitoare la o modificare de tip II.

Art. 38. - In termen de 30 de zile de la data de începere a procedurii de evaluare, conform calendarului comunicat, deţinătorul este informat în scris de către ANMDM privind acceptarea/respingerea, în vederea completării documentaţiei de susţinere.

Art. 39. -In situaţia formulării unor obiecţii pentru cererile de variaţie de tip IB, deţinătorul trebuie să răspundă obiecţiilor în termen de 30 de zile de la primirea acestora, în acest caz procedura fiind oprită până la depunerea informaţiilor suplimentare solicitate de ANMDM.

Art. 40. - In cazul în care deţinătorul nu transmite documentele solicitate în termenul prevăzut la art. 39, cererea se consideră respinsă.

Art. 41. -In termen de 30 de zile de la data de reîncepere a procedurii de evaluare, conform noului calendar comunicat, deţinătorul este informat în scris de către ANMDM privind acceptarea/respingerea definitivă a variaţiei şi motivarea respingerii, dacă este cazul.

Art. 42. -In cazul variaţiilor grupate, ANMDM informează explicit deţinătorul privind acceptarea/respingerea fiecărei variaţii incluse în grup.

Art. 43. - Respingerea nu afectează dreptul deţinătorului de a redepune cererea de variaţie.

Art. 44. - Dacă în intervalul de timp stabilit la art. 38 şi 41 ANMDM nu a formulat obiecţii, cererea se consideră ca fiind aprobată.

Art. 45. - Variaţiile de tip IB pot fi implementate de către deţinător imediat după aprobarea acestora de către ANMDM.

Art. 46. - In cazul în care autorizaţia de punere pe piaţă necesită modificări, aceasta se actualizează de către ANMDM, în termen de 6 luni de la data comunicării aprobării variaţiei.

CAPITOLUL VII

Procedura administrativă de aprobare a variaţiilor de tip II la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă

Art. 47. -In cazul unei variaţii de tip II, deţinătorul depune la ANMDM, anterior punerii în aplicare a modificărilor, o cerere care conţine elementele menţionate în anexa IV la Regulamentul privind variaţiile.

Art. 48. - Regulamentul privind variaţiile şi Ghidul de clasificare al Comisiei stabilesc modificările care trebuie considerate variaţii de tip II.

Art. 49. - Cererea pentru variaţie de tip II la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să conţină:

a) scrisoarea de intenţie;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plăţii către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conţină date de identificare a variaţiei care face obiectul plăţii);

d) formularul de cerere de variaţie completat, inclusiv detaliile autorizaţiei sau autorizaţiilor de punere pe piaţă în cauză. In cazul în care o variaţie este o consecinţă a unei variaţii sau este corelată cu o altă variaţie, trebuie furnizată o descriere a relaţiei dintre aceste modificări în secţiunea corespunzătoare a formularului de cerere;

e) referinţa la partea din Ghidul de clasificare al Comisiei sau referinţa la recomandarea publicată în conformitate cu art. 5, utilizată pentru solicitarea respectivă, dacă este cazul;

f) documentele necesare pentru a susţine modificarea/ modificările propusă/propuse, inclusiv scrisorile de aprobare a variaţiilor în UE sau în alte state membre ale UE, dacă este cazul;

g) actualizarea sau addendumul la rezumatele privind calitatea, la sinopsisuri nonclinice şi clinice, după cum este cazul. Dacă sunt prezentate rapoarte ale unor studii clinice sau nonclinice, chiar şi în cazul unui singur astfel de raport, rezumatul sau rezumatele aferente trebuie incluse în modulul 2;

h) pentru variaţiile ca urmare a modificărilor solicitate de către ANMDM rezultate în urma noilor date prezentate, de exemplu cele rezultate în urma condiţiilor survenite după obţinerea autorizaţiei sau în cadrul obligaţiilor privind farmacovigilenţa, o copie a solicitării din partea ANMDM trebuie anexată la scrisoarea de intenţie;

i) în cazul în care modificările afectează rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul: informaţiile privind produsul revizuite, prezentate în formatul corespunzător. In cazul în care designul şi lizIBilitatea ambalajelor secundare şi primare sau ale prospectului sunt afectate de o variaţie de tip IB, trebuie furnizate machete ori mostre în conformitate cu Instrucţiunile pentru solicitanţi, volumul 2A, cap. 7, sau conform discuţiilor cu ANMDM, de la caz la caz.

Art. 50. - Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 49 lit. c)-i), deţinătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenţie şi formularul de tarifare completat.

Art. 51. -In termen de 10 zile de la data depunerii cererii, ANMDM verifică validitatea cererii depuse şi informează deţinătorul privind validarea/invalidarea cererii, cu transmiterea motivelor invalidării, solicitărilor de completare sau a datei de începere a procedurii de evaluare (calendar), după cum este cazul.

Art. 52. - De regulă, în termen de 60 de zile de la data de începere/reîncepere a procedurii de evaluare, conform calendarului comunicat, deţinătorul este informat, în scris, de către ANMDM privind acceptarea/respingerea variaţiei. Această perioadă poate fi redusă, ţinându-se cont de urgenţa problemei, în special pentru probleme legate de siguranţă, sau poate fi extinsă la 90 de zile pentru variaţiile privind schimbarea sau completarea indicaţiilor terapeutice.

Art. 53. - Scrisoarea de respingere a cererii de variaţie include motivarea respingerii.

Art. 54. -In situaţia formulării unor obiecţii pentru cererile de variaţie de tip II, deţinătorul trebuie să răspundă obiecţiilor în termen de 30 de zile de la primirea acestora, în acest caz procedura fiind suspendată până la depunerea informaţiilor suplimentare solicitate de ANMDM. Perioade de suspendare mai lungi pot fi aprobate de către ANMDM la solicitarea justificată a deţinătorului.

Art. 55. - In situaţia în care, ca urmare a evaluării documentaţiei solicitate spre completare, sunt necesare noi clarificări, se poate recurge la o nouă perioadă de suspendare a procedurii cuprinsă între 30 şi 60 de zile, dacă acest lucru se justifică.

Art. 56. - Solicitarea de completare este însoţită de calendarul procedurii modificat, care va indica termenul-limită de depunere a completărilor de către deţinător.

Art. 57. -In cazul variaţiilor grupate, ANMDM informează explicit deţinătorul privind acceptarea/respingerea fiecărei variaţii incluse în grup.

Art. 58. - In cazul în care deţinătorul nu transmite în termenul stabilit la art. 54 documentele solicitate, cererea se consideră ca fiind respinsă.

Art. 59. - Respingerea nu prejudiciază dreptul deţinătorului de a redepune cererea de variaţie.

Art. 60. -In cazul în care autorizaţia de punere pe piaţă necesită modificări, aceasta este actualizată de către ANMDM în termen de 60 de zile de la data comunicării aprobării variaţiei.

Art. 61. - Variaţiile de tip II pot fi implementate de către deţinător la 30 de zile după aprobarea acestora de către ANMDM.

CAPITOLUL VIII

Vaccinuri antigripale de uz uman

Art. 62. - Modificările cu privire la actualizarea anuală a cererilor privind vaccinurile antigripale de uz uman sunt gestionate printr-o procedură „rapidă" specială, constând în două etape:

1. evaluarea datelor administrative şi calitative menţionate în anexa IV la Regulamentul privind variaţiile (rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul, precum şi documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică);

2. evaluarea datelor clinice şi a datelor privind stabilitatea medicamentelor.

Art. 63. - Orice modificare a vaccinurilor antigripale de uz uman, alta decât actualizările anuale, respectă procedurile de gestionare a variaţiilor prevăzute în celelalte capitole ale prezentelor norme.

Art. 64. - Se recomandă deţinătorilor să discute în prealabil actualizările anuale cu ANMDM.

Art. 65. - Cererea trebuie prezentată după cum urmează:

a) scrisoarea de intenţie;

b) formularul de plată a tarifului de evaluare;

c) dovada efectuării plăţii către ANMDM (copie a documentului în baza căruia s-a efectuat plata tarifului, care să conţină date de identificare a variaţiei care face obiectul plăţii);

d) actualizarea sau addendumul la rezumatele privind calitatea, la sinopsisurile nonclinice şi clinice, în măsura în care sunt relevante. Dacă sunt prezentate rapoarte ale studiilor clinice sau nonclinice, chiar şi în cazul unui singur astfel de raport, rezumatul sau rezumatele aferente trebuie incluse în modulul 2;

e) datele chimico-farmaceutico-biologice de susţinere a modificării propuse:

(i) un raport al expertului pentru documentaţia chimico-farmaceutico-biologică revizuit sau un addendum la raportul expertului existent. De asemenea, sunt solicitate următoarele date:

(ii) compoziţia medicamentului;

(iii) formularea sau formulările din studiile clinice: formula actuală (tulpinile din noul sezon);

(iv) formula de fabricaţie: formula actuală;

(v) un exemplar al specificaţiilor autorizate sub formă de tabel;

(vi) procesul de fabricaţie:

- loturi de tulpini de sămânţă: istoric: nivelul de pasaj, caracteristicile hemaglutininei şi neuraminidazei, protocoale analitice (incluzând rezultatele studiilor pe loturile de tulpini de sămânţă);

- vracuri monovalente: procesul de fabricaţie, modificări specifice tulpinii, validarea etapelor critice de fabricaţie (tulpini noi; inactivarea, eficienţa fragmentării);

(vii) testarea specifică de control al calităţii: validarea testului SRD pentru noile tulpini;

(viii) rezultatele analizelor lotului (vracuri monovalente): rezultatele primelor 3 vracuri monovalente din fiecare lot de sămânţă de lucru pentru fiecare tulpină nouă (incluzând testul pentru neuraminidază);

(ix) exemplarele specificaţiilor autorizate şi ale metodelor analitice de testare sub formă de tabel;

(x) teste de stabilitate pentru substanţele active: rezultatele pentru vracurile monovalente, când sunt folosite pentru o perioadă mai lungă de un an;

(xi) testele de stabilitate pentru produsul finit: rezultatele privind vaccinul precedent;

(xii) angajamentul de raportare a datelor privind stabilitatea pentru noul vaccin, dacă nu corespunde specificaţiilor;

(xiii) protocolul anual de testare a stabilităţii;

f) date clinice care să susţină modificările propuse:

(i) raport al expertului pentru documentaţia clinico-farmacologică revizuit sau addendum la raportul expertului existent;

(ii) rezultatele studiilor clinice privind noul vaccin, transmise sub forma unui scurt raport final, care să includă: date primare, caracteristicile populaţiei studiate (demografie, comorbiditate, comedicaţie), tabele standardizate pentru imunogenitate şi reactogenitate. Trebuie specificat clar tipul de test serologic utilizat;

g) setul de date clinice trebuie să includă următoarele rapoarte periodice actualizate privind siguranţa (RPAS): RPAS pentru perioada 1 septembrie - 30 aprilie a sezonului precedent, RPAS pentru perioada 1 mai - 31 august a penultimului sezon, informaţiile revizuite privind produsul, prezentate în formatul corespunzător.

Art. 66. - Cu minimum 15 zile anterior depunerii documentelor indicate în art. 65 lit. c)-g), deţinătorul depune la ANMDM scrisoarea de intenţie şi formularul de tarifare completat.

Art. 67. - In termen de 7 zile de la data depunerii cererii, ANMDM verifică validitatea cererii depuse şi informează deţinătorul privind validarea/invalidarea cererii, cu transmiterea motivelor invalidării, solicitărilor de completare sau a datei de începere a procedurii de evaluare (calendar), după cum este cazul.

Art. 68. -In termen de 45 de zile de la validarea cererii de variaţie, ANMDM emite scrisoarea de respingere/acceptare a datelor administrative şi de calitate ale vaccinului.

Art. 69. - In situaţia formulării unor solicitări privind completarea documentaţiei de susţinere cu date suplimentare, deţinătorul trebuie să răspundă obiecţiilor în termen de 7 zile de la primirea acestora, în acest caz procedura derulându-se în continuare.

Art. 70. -In termen de 15 zile de la data primirii scrisorii de acceptare, deţinătorul depune la ANMDM documentaţia clinică şi datele privind stabilitatea medicamentului, dacă acestea sunt solicitate.

Art. 71. -In termen de 10 zile de la primirea documentaţiei clinice şi a studiilor de stabilitate, ANMDM emite scrisoarea definitivă de acceptare/respingere a variaţiei.

Art. 72. -In cazul în care autorizaţia de punere pe piaţă necesită modificări, aceasta se actualizează de către ANMDM.

Art. 73. - In cazul unei pandemii cu virus gripal uman, recunoscută ca atare de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii sau Uniunea Europeană, ANMDM poate, în mod excepţional şi temporar, să ia în considerare acceptarea unei variaţii la termenii autorizaţiei de punere pe piaţă pentru vaccinurile gripale după ce a fost depusă cererea şi înainte de finalizarea procedurii.

CAPITOLUL IX

Restricţii urgente pentru siguranţă

Art. 74. - In eventualitatea unui risc pentru sănătatea publică în cazul medicamentelor de uz uman, deţinătorul ia provizoriu măsuri restrictive urgente din motive de siguranţă.

Art. 75. - Deţinătorul trebuie să informeze, fără întârziere, ANMDM cu privire la măsurile restrictive care trebuie introduse.

Art. 76. - Dacă, în interval de 24 de ore după primirea respectivelor informaţii, ANMDM nu a ridicat niciun fel de obiecţii, măsurile restrictive urgente din motive de siguranţă sunt considerate ca aprobate.

Art. 77. - Restricţiile urgente pentru siguranţă trebuie implementate în intervalul de timp agreat împreună cu ANMDM.

Art. 78. - Restricţii urgente pentru siguranţă pot fi, de asemenea, impuse de ANMDM în eventualitatea unui risc pentru sănătatea publică.

Art. 79. - Cererea de variaţie aferentă care reflectă măsurile restrictive urgente din motive de siguranţă (fie solicitate de către titular, fie impuse de către ANMDM) trebuie transmisă cât mai curând în intervalul de 15 zile de la iniţierea măsurilor restrictive urgente din motive de siguranţă.

ANEXA  la norme

CERERE

pentru variaţie la autorizaţia de punere pe piaţă

- model -

PROCEDURĂ NAŢIONALĂ

TIPUL VARIAŢIEI (se bifează toate opţiunile aplicabile) |__|         Tip IANI                                                   Variaţie individuală |__|         Tip IA                                                      Variaţii grupate |__|         Tip IB neclasificată1 |__|         Tip IB clasificată1 |__|         Tip II

Modificare/modificări avute în vedere (numai pentru variaţiile tip IB şi II, se bifează toate opţiunile aplicabile): |__|         Indicaţie |__|         Indicaţie pediatrică |__|         Siguranţă |__|         Urmare a restricţiei urgente de siguranţă |__|         Calitate |__|         Variaţie anuală pentru vaccinul uman al gripei |__|         Alte modificări

1 O variaţie este considerată „neclasificată" atunci când variaţia propusă nu poate fi considerată o variaţie minoră de tip IB, conform Ghidului de clasificare al Comisiei, sau nu a fost clasificată ca o variaţie de tip IB într-o recomandare în baza art. 5 din Regulamentul privind variaţiile. Când una sau mai multe dintre condiţiile stabilite de Ghidul de clasificare al Comisiei pentru o variaţie tip IA nu sunt îndeplinite, modificarea în discuţie poate fi depusă ca o variaţie de tip IB, cu excepţia cazului în care aceasta este clasificată explicit ca o variaţie majoră de tip II.

Denumirea şi adresa solicitantului/deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă2:	Numele şi adresa reprezentanţei/ persoanei de contact:
	Telefon: Fax: E-mail:

2 Conform datelor oficiale în vigoare.

MEDICAMENTE CARE FAC OBIECTUL PREZENTEI CERERI3

Denumirea comercială a medicamentului/ medicamentelor	Substanţa/ Substanţele activă/active	Forma farmaceutică	Concentraţia	Denumirea deţinătorului autorizaţiei/ autorizaţiilor de punere pe piaţă	Numărul/Numerele autorizaţiei/ autorizaţiilor de punere pe piaţă4

3 In cazul în care această listă este foarte extinsă (mai mult de o pagină), poate fi ataşată ca anexă la cererea de variaţie.

4 Se vor indica numerele tuturor autorizaţiilor de punere pe piaţă care fac obiectul cererii de variaţie.

TIPUL/TIPURILE MODIFICĂRII/MODIFICĂRILOR

|__| Se ataşează copia paginii/paginilor relevante din Ghidul de clasificare al Comisiei şi se bifează căsuţele relevante pentru condiţii şi documentaţii.

VARIAŢII INCLUSE ÎN PREZENTA CERERE:

Numărul şi denumirea variaţiei, conform Ghidului de clasificare al Comisiei	Tipul variaţiei
|_X_|   a) Specifică variaţiei care face obiectul cererii, în conformitate cu Ghidul de clasificare al Comisiei	tip

(Se va/vor selecta şi include în această secţiune variaţia/variaţiile din  LISTA VARIAŢIILOR inclusă în prezenta anexă, în conformitate cu instrucţiunile detaliate. Se şterg toate acele modificări care nu sunt aplicabile.)

SCOPUL EXACT Şl CADRUL MODIFICĂRII Şl JUSTIFICAREA GRUPĂRII Şl A CLASIFICĂRII ÎN CAZUL VARIAŢIILOR NECLASIFICATE (dacă este cazul)

[Se furnizează o scurtă descriere şi cadrul modificării pentru toate modificările propuse. In cazul variaţiilor grupate se furnizează o scurtă justificare într-un paragraf separat. Dacă variaţia vizează o modificare neclasificată (fără precedent) se va include o justificare a clasificării propuse.]

PREZENT5,6	PROPUS5,6

5 Se specifică situaţia curentă şi propusă a textului sau specificaţiei, inclusiv numărul din dosar al secţiunii, detaliat la nivelul necesar.

6 Pentru modificări în RCP, etichetă sau prospect se subliniază cuvintele modificate prezentate în tabelul de mai sus sau datele se furnizează ca anexă separată.

ALTE CERERI7

7 Datorită complexităţii, completarea acestei secţiuni nu este necesară în cazul variaţiilor grupate care vizează mai multe autorizaţii de punere pe piaţă.

Variaţii tip II - indicaţie terapeutică nouă - informaţii referitoare la medicamente orfane:

(Se va şterge această secţiune în cazul în care nu este aplicabilă.)

EXISTĂ O SOLICITARE DE DESEMNARE PENTRU PREZENTA INDICAŢIE TERAPEUTICĂ NOUĂ?

|__|       Nu

|__|       Da        Numărul procedurii de desemnare:

            |__| Procedură în desfăşurare

            |__| Procedură finalizată

            Data (aaaa-ll-zz):

            Pe baza criteriului „beneficiu semnificativ":    |__| Da

                                                                                         |__| Nu

            Numărul din Registrul medicamentelor orfane:

            |__| Copie a Deciziei de desemnare ataşată

INFORMAŢII REFERITOARE LA EXCLUSIVITATEA PE PIAŢĂ

Există un alt medicament desemnat ca medicament orfan pentru o condiţie privind noua indicaţie propusă prin prezenta cerere de variaţie8?

|__|       Nu

|__|       Da

Se precizează numărul/numerele din Registrul medicamentelor orfane:

Dacă DA, există o autorizaţie de punere pe piaţă în UE pentru alt medicament desemnat medicament orfan?

|__|       Nu

|__|       Da

            Se precizează:

            • Denumirea, concentraţia, forma farmaceutică a medicamentului autorizat:

            • Denumirea deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

            • Numărul/Numerele autorizaţiei/autorizaţiilor de punere pe piaţă:

            • Data autorizării:

Dacă DA, medicamentul care face obiectul prezentei cereri de variaţie este considerat „similar" oricărui medicament desemnat medicament orfan autorizat? (în conformitate cu definiţia din art. 3 al Regulamentului (CE) 847/2000 al Comisiei din 27 aprilie 2000 de stabilire a dispoziţiilor de aplicare a criteriilor pentru desemnarea unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan şi a definiţiilor termenilor „produs medicamentos similar" şi „superioritate clinică")

|__|       Nu (modulul 1.7.1 va fi completat)

|__|       Da (modulele 1.7.1 şi 1.7.2 vor fi completate)

8 După cum este publicat de către Comisia Europeană (http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/index.htm).

Variaţii tip II - cerinţe pentru medicamente de uz pediatric:

(Secţiunea va fi completată doar pentru variaţiile privind o nouă indicaţie sau variaţiile de implementare a PIP.)

|__| ARTICOLUL 8 DIN REGULAMENTUL PEDIATRIC ESTE APLICABIL ACESTEI VARIAŢII, DEOARECE:

(notă: Nu se aplică în cazul medicamentelor cu utilizare bine stabilită, generice, hIBride şi biosimilare şi medicamentelor din plante cu utilizare tradiţională.)

|__| Cererea se referă la o indicaţie terapeutică nouă pentru un medicament autorizat care:

            |__| este protejat de un certificat suplimentar de protecţie a datelor în baza Regulamentului (CEE) nr. 1.768/92 al Consiliului din 18 iunie 1992 privind instituirea unui certificat suplimentar de protecţie pentru medicamente

            |__| este protejat de un brevet care susţine obţinerea unui certificat suplimentar de protecţie

|__| Cererea se referă la o procedură anterioară/în desfăşurare/paralelă care determină aplicarea prevederilor art. 8. Numărul procedurii:

|__| CEREREA NU CADE SUB INCIDENŢA PREVEDERILOR ART. 8 DIN REGULAMENTUL PEDIATRIC.

|__| CEREREA SE REFERĂ LA UN MEDICAMENT PENTRU CARE ESTE APLICABIL ART. 7 DIN REGULAMENTUL PEDIATRIC.

|__| CEREREA SE REFERĂ LA O NOUĂ INDICAŢIE PENTRU UN MEDICAMENT DE UZ PEDIATRIC AUTORIZAT

(Paediatric Use Marketing Authorisation - PUMA).

|__| O CEREREA SE REFERĂ LA STUDII PEDIATRICE DEPUSE ÎN CONFORMITATE CU ART. 45 Şl 46 DIN REGULAMENTUL PEDIATRIC.

CEREREA INCLUDE:

|__| PIP                                                                  Numărul/ Numerele deciziei/ deciziilor PIP:

|__| Exceptarea specifică produsului                         Numărul deciziei de exceptare:

|__| Exceptarea de clasă                                          Numărul deciziei de exceptare:

(notă: O copie a deciziei PIP/de exceptare trebuie inclusă în modulul 1.10.)

CEREREA A FĂCUT OBIECTUL VERIFICĂRII CONFORMITĂŢII PIP?

|__| Nu

|__| Da

            Dacă DA, se vor indica:

            |__| numărul opiniei PDCO privind conformitatea:

            |__| documentul de referinţă al autorităţii competente:

(notă: Dacă sunt disponIBile, o copie a opiniei PDCO însoţită de raport, documentul emis de autoritatea competentă, raportul de conformitate al propunătorului trebuie incluse în modulul 1.10.)

|__|   Sumarul rezultatelor PIP sub formă tabelară este disponIBil în modulul 1.10.

Variaţii tip II - extinderea exclusivităţii datelor/pe piaţă:

(Se va şterge această secţiune în cazul în care nu este aplicabilă.)

PREZENTA SOLICITARE ESTE SUSŢINUTĂ Şl DE URMĂTOARELE ARTICOLE DIN LEGEA NR. 95/2006 PRIVIND REFORMA ÎN DOMENIUL SĂNĂTĂŢII, CU MODIFICĂRILE Şl COMPLETĂRILE ULTERIOARE, TITLUL XVII - MEDICAMENTUL:

|__| Articolul 704 alin. (1) din Legea nr. 95/2006, cu modificările şi completările ulterioare, titlul XVII (un an de exclusivitate pe piaţă pentru o nouă indicaţie)

|__| Articolul 704 alin. (5) din Legea nr. 95/2006, cu modificările şi completările ulterioare, titlul XVII (un an de exclusivitate a datelor pentru o nouă indicaţie)

|__| Articolul 785 din Legea nr. 95/2006, cu modificările şi completările ulterioare, titlul XVII (un an de exclusivitate a datelor pentru schimbarea clasificării)

(notă: Justificarea de solicitare privind extinderea exclusivităţii datelor trebuie inclusă în modulul 1.5.3.)

Sunt incluse, unde este aplicabil, următoarele propuneri tip text (anexe) actualizate, care privesc informaţiile despre produs:

|__|   Rezumatul caracteristicilor produsului

|__|   Etichetare

|__|   Prospect

|__|   Machetes

|__|  Specimene9

9 A se vedea cap. 7 din volumul 2A din Notice to Applicants.

Declaraţia propunătorului:

Prezint o cerere de modificare a autorizaţiei/autorizaţiilor de punere pe piaţă de mai sus în acord cu propunerile menţionate anterior.

Declar că (Se marchează declaraţiile corespunzătoare.):

|__|     Nu sunt alte modificări decât cele identificate în această cerere (cu excepţia variaţiilor paralele; asemenea variaţii paralele sunt specificate în secţiunea „ALTĂ CERERE/ALTE CERERI").

|__|     Unde este cazul, sunt îndeplinite toate condiţiile stabilite pentru variaţia/variaţiile în discuţie.

|__|    In cazul variaţiilor tip IA: documentele necesare conform tipului de modificare propus au fost transmise.

|__|    Jariful de evaluare a fost plătit.

|__|    In cazul variaţiilor grupate care afectează mai mult de o autorizaţie de punere pe piaţă: autorizaţiile de punere pe piaţă aparţin aceluiaşi deţinător.

Schimbarea/Schimbările va/vor fi aplicată/aplicate începând cu10:       |__|

Următoarea serie de producţie/Următoarea tipărire

|__| Data.........................

10 Se va completa doar în cazul variaţiilor de tip IB şi tip II.

 LISTA VARIAŢIILOR (se va şterge imediat după completarea cererii)

Variaţia/ariaţiile aplicabilă/aplicabile va/vor fi selectată/selectate din prezenta listă, astfel:

Se va/vor include doar modificarea/modificările care face/fac obiectul cererii de variaţiei.

In cazul cererilor pentru variaţii neclasificate (fără precedent) propunătorul trebuie să declare aceste variaţii ca „altă variaţie" („z") utilizând secţiunea din listă care corespunde celei mai detaliate descrieri a modificării, inclusiv TIPUL VARIAŢIEI propus în acest caz. Se va indica dacă variaţia a făcut obiectul unei proceduri în baza art. 5 din Regulamentul (CE) nr. 1.234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar. Exemple de astfel de variaţii z) sunt incluse în cadrul unui număr relevant de titluri de variaţii şi secţiuni.

In cazul variaţiilor tip IA trebuie declarată data punerii acestora în aplicare de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă.

Detalii complete privind scopul exact al variaţiei trebuie furnizate în secţiunea corespunzătoare din cerere.

Exemple de prezentare:*)

1. Cerere pentru schimbare în afara limitelor aprobate ale specificaţiei pentru substanţa activă

B.I.b.1 Schimbarea specificaţiei pentru o substanţă activă sau un material de start/produs intermediar/reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active	Tipul variaţiei
|_X_| f) Schimbare care nu se încadrează în limitele aprobate ale specificatiilor pentru substanţa activa	II

2. Cerere pentru o variaţie neclasificată (fără precedent) privind limitele specificate pentru substanţa activă

B.I.b.1 Schimbarea specificaţiei pentru o substanţă activă sau un material de start/produs ntermediar/reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active	Tipul variaţiei
|_X_| z) Altă variaţie	|__|IA |__|IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

3. Cerere pentru o variaţie neclasificată (iară precedent) privind controlul substanţei active

B.I.b Schimbare în controlul substanţei active	Tipul variaţiei
|_X_| f) Alta variaţie	|__| IA|__| IB|__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

Se şterg toate acele modificări care nu sunt aplicabile.

*) Exemplele sunt reproduse în facsimil.

A. Schimbări administrative	Tipul variaţiei
|__| z) Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

|__| A.1 Schimbarea denumirii şi/sau adresei deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă	Tipul variaţiei
	|__| IAnI	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

	Tipul variaţiei
|__| A.2 Schimbarea numelui medicamentului	IB

	Tipul variaţiei
|__| A.3 Schimbarea denumirii substanţei active	|__| IAnI	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

	Tipul variaţiei
|__| A.4 Schimbarea denumirii şi/sau adresei unui loc de fabricaţie (inclusiv locul pentru controlul seriei, când este cazul) sau furnizorului substanţei active, a materialului de start, reactivului sau produsului intermediar (dacă sunt specificate în dosar), în cazul în care nu este disponIBil certificat de conformitate eu Ph.Eur.	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

A.5 Schimbarea denumirii si/sau adresei producătorului medicamentului finit, inclusiv locul pentru controlul senei	Tipul variaţiei
|__| a) Producător responsabil de elIBerarea serici	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b) Restul producătorilor	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip 11.

	Tipul variaţiei
|__| A.6 Schimbarea codului ATC	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip 11.

	Tipul variaţiei
|__| A.7 Renunţare la oricare loc de fabricaţie [inclusiv locul de fabricaţie pentru substanţa activă, produsul intermediar sau medicamentul finit, locul pentru ambalare, producătorul responsabil de elIBerarea serici, locul pentru controlul seriei sau furnizorul unui material de start, reactiv sau excipient (dacă sunt specificate în dosar)]	|__|IA	|__|IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II

B.I.a Schimbare în fabricaţia substanţei active	Tipul variaţiei
|__| z) Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.I.a.l Schimbare la nivelul producătorului materialului de start/reactivului/produsului intermediar utilizat în procesul de fabricaţie a substanţei active sau schimbare la nivelul producătorului substanţei active (inclusiv locul pentru controlul serici, dacă este cazul) în cazul în care nu există certificat de conformitate eu Ph.Eur.	Tipul variaţiei
|__| a) Producătorul propus face parte din acelaşi grup farmaceutic cu producătorul deja autorizai	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:

|__| b)	Adăugarea unui producător nou al substanţei active, pe baza unui dosar de bază al produsului pentru snbstaţa activă (ASMF)	II
|__| c)	Producătorul propus utilizează o calc de sinteză sau condiţii de fabricaţie fundamental diferite, care pot conduce la modificări importante ale caracteristicilor de calitate ale substanţei active, cum ar fi profilul calitativ şi/sau cantitativ al impurităţilor, care necesită calificare, sau proprietăţile fizico-chimice, cu influenţă asupra biodisponIBilităţii.	II
|__| d)	Producător nou de material pentru care este necesară o evaluare a siguranţei virale si/sau a riscului TSE	II
|__| c)	Schimbarea se referă la o substanţă activă biologică sau un material de start/reactiv/produs intermediar utilizat în fabricarea unui medicament biologic/imunologic.	II
|__| f)	Schimbare în procedura de testate pentru substanţa activă -înlocuirea sau adăugarea unui loc în care se efectuează controlul/testarea seriei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| z)	Alta variaţie	|__| IA|__| IB|__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.I.a.2 Schimbări în procesul de fabricaţie a substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare minora în procesul de fabricaţie a substanţei active	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbare majora în procesul de fabricaţie a substanţei active, care poate avea urmări semnificative asupra calităţii, siguranţei sau eficacităţii medicamentului	II
|__| c)	Schimbarea se refera la o substanţă biologică/imunologică sau la utilizarea unei substanţe derivate chimic diferită în fabricarea unui medicament biologic/imunologic. fără a avea legătură cu un protocol.	II
|__| d)	Schimbarea se referă la un medicament din plante medicinale, fiind modificate oricare dintre minatoarele: sursa geografică, etapele sau procesul de fabricaţie.	II
|__| e)	Schimbare minoră adusă secţiunii confidenţiale/închise a DSSA	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II		|__| Art.5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II

B.I.a.3 Schimbare în mărimea (inclusiv interval de mărime) seriei substanţei active sau a produsului intermediar		Tipul variaţiei
|__| a)	Creştere de până la de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Reducerea la scară	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Schimbarea impune evaluarea comparabili lăţii unei substanţe active biologice/imuno1ogice	II
|__| d)	Creştere mai marc de 10 ori comparativ cu mărimea serici aprobate la momentul autorizării	IR
|__| e)	Cantitatea substanţei active biologice/imunologice creşte/descreşte fară modificarea procesului (de exemplu, dublarea liniei).	IB
|__| z)	Alta variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II

B.I.a.4 Schimbare în testările interfazice sau schimbarea limitelor aplicate în timpul procesului de fabricaţie a substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Restrângere a limitelor interfazice	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Adăugare a unor noi testări şi limite	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Eliminare a unui test nesemnificativ	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Extindere a limitelor aprobate, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active	II
|__| e)	Eliminare a unui test interfazic. ce poate avea un efect semnificativ	II

asuprii calităţi globale a substanţei active
|__| f)	Adăugare sau înlocuire a unui test interfazic ca urmare a unei probleme de siguranţă sau calitate	IB
|__| z)	Altă variase	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o vnrinţie tip II.

B.I.a.5 Schimbări ale substanţei active a unui vaccin uman al gripei sezoniere, pre-pandemice sau pandetnice		Tipul variaţiei
|__| a)	înlocuirea tulpinii/tulpinilor într-un vaccin uman al gripei sezoniere, pre-pandemice sau pandemice	II

B.I.b Schimbare în controlul substanţei active		Tipul variaţiei
|__| z)	Alta variaţie	|__| IA|__| IB|__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.I.b.1 Schimbare a specificaţiei pentru o substanţă activă sau un material de st art/ produs intermediar/ reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Restrângerea limitelor specificaţiei în cazul medicamentelor care fac obiceiul elIBerării oficiale a seriilor	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Restrângerea limitelor specificaţiei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Adăugarea unui nou parametru de testare la specificaţie şi a metodei de testare corespunzătoare	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Eliminarea unui parametru de testare nesemnificativ (de exemplu. eliminarea unui parametru inactual)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| e)	Eliminarea unui parametru de testare, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active sau/şi a medicamentului finit	II
|__| f)	Schimbare care nu se încadrează în limitele aprobate ale specificaţiilor pentru substanţa activă	II
|__| g)	Extinderea limitelor aprobate ale specificaţiilor pentru un material de start/produs intermediar, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active şi/sau a medicamentului finit	II
|__| h)	Adăugarea sau înlocuirea (cu excepţia substanţelor active biologice sau imunologice) a unui parametru de testare ca urmare a unor probleme de siguranţă sau calitate	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

 9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II.

B.I.b.2 Schimbare în procedura de testare a substanţei active sau a unui material de stail/ rcactiv/ produs intermediar folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare minoră în procedura de testare autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Eliminarea unei proceduri de testare pentru substanţa activă sau un material de start/reactiv/produs intermediar, în cazul în care o procedura de testare alternativă a fost deja autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Alte schimbări în procedura de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare) pentru un reactiv, fără efect semnificativ asupra calităţii globale a substanţei active	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Schimbare (înlocuire) a unei metode de testare biologice/imunologice/imunochimice sau a unei metode ce utilizează un reactiv biologic pentru o substanţă activă biologică, cum ar fi secvenţierea peptidelor a glucidelor etc.	II
|__| e)	Alte schimbări în procedura de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare) pentru o substanţă activă sau un material de start/produs intermediar	IB

B.I.c Schimbare în sistemul de închidere a recipientului substanţei active		Tipul variaţiei
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.I.c.I Schimbare în ambalajul primar al substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Compoziţia calitativă şi/sau cantitativă	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;
|__| b)	Compoziţia calitativă şi/sau cantitativă. în cazul unei substanţe active biologice/ imunologice sterila şi necongelală unei substanţe	II
|__| c)	Substanţe active lichide (nesterilc)	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este lislală în mod specific ca o variaţie tip 11.

B.I.c.2 Schimbare în specificaţiile ambalajului primar al substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Restrângerea limitelor specificaţiilor	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Adăugarea unui nou parametru de testare şi a metodei de testare corespunzătoare	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Eliminarea unui parametru de testare nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui parametru inactual)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Adăugarea sau înlocuirea unui parametru de testare ca urmare a unor probleme de siguranţă sau calitate	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.I.c.3 Schimbare în cadrul procedurii de testare a ambalajului primar al substanţei active		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare minoră în procedura de testare autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;
|__| b)	Alte schimbări în procedura de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Eliminarea unei proceduri de testare în cazul în care o procedură de testare alternativă a fost deja autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.I.d.1 Schimbare în perioada de retestarc/păstrare sau în condiţiile de păstrare ale substanţei active atunci când un certificat de conformitate cu Ph.Eur. care să acopere această perioadă nu a fost depus la dosarul aprobat		Tipul variaţiei
a) Perioada de rctestarc/păstrarc
|__| 1.	Restrângere	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| 2.	Extinderea perioadei de retestarc prin extrapolarea rezultatelor studiului de stabilitate care nu este în conformitate cu ghidurilc ICH *	II
|__| 3.	Extinderea perioadei de păstrare pentru o substanţă activă biologică/imunologică care nu este în conformitate cu un protocol de stabilitate aprobai	II
|__| 4.	Extindere sau introducere a unei perioade de retestare/pastrare susţinute de dale de stabditate în timp real	IB
b) Condiţii de păstrare
|__| 1.	Schimbare la condiţii de păstrare mai restrictive a substanţei active	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| 2.	Schimbare în condiţiile de păstrare a substanţelor active biologice/imunologice atunci când studiile de stabilitate nu au fost efectuate în conformitate cu protocolul de stabilitate aprobai	II
|__| 3.	Schimbare în condiţiile de păstrare a substanţei active	IB
z) Alta variaţie		|__| IA|__| IB|__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este lislală în mod specific ca o variaţie tip II.

B.I.e.1 Introducerea unui spaţiu de proiectare (desîgn space) sau extinderea spaţiului de proiectare aprobat, cu privire la:		Tipul variaţiei
|__| a)	O operaţie unitară în procesul de fabricaţie a substanţei active, inclusiv testele şi/sau procedurile de testare interfazice efectuate în cursul procesului rezultate	II
|__| b)	Proceduri de testare pentru materialele de start/reactivii/produşii intermediari şi/sau substanţa activă	II

		Tipul variaţiei
|__| B.I.e.2	Introducerea unui protocol postautorizare de management (gestionare) al schimbărilor în cazul substanţei active	II

		Tipul variaţiei
|__| B.I.c.3	Eliminarea unui protocol de management (gestionare) a schimbărilor autorizat in cazul substanţei active	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.a Schimbare în descrierea şi compoziţia medicamentului Unit		Tipul variaţiei
|__| 2)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.a.1 Schimbare sau adăugare referitoare la inscripţionările, stanţările sau alte marcaje, inclusiv înlocuirea sau adăugarea de cerneluri pentru marcarea produsului		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbări în inscripţionări, stanţări sau alte marcaje	|__| IAni |__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbări ale liniei/liniilor mediane destinată/destinate divizării în doze egale	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.a.2 Schimbare în forma si dimensiunile formei farmaceutice		Tipul variaţiei
|__| a)	Comprimate cu elIBerare imediată, capsule, supozitoare sau ovule	|__| IANI  |__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Forme farmaceutice gastro -rezistente, cu elIBerare modificată sau prelungită, şi comprimate prevăzute cu linie mediană cu rol de divizare în doze egale	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.a.3 Schimbări în compoziţia (excipienţii) medicamentului		Tipul variaţiei
a) Schimbări în compoziţia sistemului de aromatizare sau colorare
|__| 1.	Adăugare, eliminare sau înlocuire	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| 2.	Creştere sau scădere	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
b) Alţi excipienţi
|__| 1.	Orice modificare minoră a compoziţiei cantitative a medicamentului cu privire la excipienţi	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__|  2.	Schimbări calitative sau cantitative în cazul unuia sau mai multor excipienţi, ce pot avea un efect semnificativ asupra siguranţei, calităţii sau eficacităţii medicamentului	II
|__| 3.	Schimbare în ceea ce priveşte un medicament biologic/immunologic	II
|__| 4.	Orice excipient nou care include utilizarea materialelor de origine umană sau animală pentru care este necesară evaluarea siguranţei virale sau a riscului TSE	II
|__| 5.	Schimbare susţinută de un studiu de bioechivalcută	II
|__| 6.	înlocuirea unui singur excipient cu un excipient comparabil, cu aceleaşi caracteristici funcţionale şi în proporţii similare	IB

|__| 2)

Altă variaţie

|__| IA |__| IB |__| II

|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II.

B.II.a.4	Schimbare în masa filmului de acoperire a formelor farmaceutice orale sau schimbare în masa învelişului capsulelor	Tipul variaţiei
|__| a)	Forme farmaceutice solide orale	|__| IA |__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Forme farmaceutice gastro-rezistente. cu elIBerare modificată sau prelungită pentru care straiul de acoperire reprezintă factor critic în mecanismul de elIBerare	II
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II.

	Tipul variaţiei
|__| B.II.a.5 Schimbare în concentraţia unui medicament parenteral unidoză, în cazul în care cantitatea de substanţă activă pe unitatea dozată rămâne aceeaşi	II

	Tipul variaţiei
|__| B.II.a.6 Eliminare din cutie a ambalajului primar conţinând solventul/ diluantul	IB

B.II.b Schimbare în fabricaţia medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| z) Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.b.1	înlocuire sau adăugare a unui loc de fabricaţie pentru o parte sau întreg procesul de fabricaţie al medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| a)	Loc pentru ambalare secundară	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Loc pentru ambalare primară	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Orice loc de fabricaţie, cu excepţia producătorului responsabil de elIBerarea seriei, locului pentru controlul seriei şi locului pentru ambalare secundară pentru medicamente biologice/imunologicc	II
|__| d)	Loc de fabricaţie care necesită inspecţie iniţială sau specifică produsului	II
|__| e)	Orice loc de fabricaţie, cu excepţia producătorului responsabil de elIBerarea serici, locului pentru controlul serici şi locului pentru ambalare secundară pentru medicamente nesterile	IB
|__| f)	Orice loc de fabricaţie, cu excepţia producătorului responsabil de elIBerarea seriei, locului pentru controlul seriei şi locului pentru ambalare secundară pentru medicamente sterile fabricate cu utilizarea unei metode aseptice, cu excepţia medicamentelor biologice/imunologice	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.b.2	Schimbare în elIBerarea seriei si controlul de calitate al medicamentului tiuit	Tipul variaţiei
|__| a)	înlocuire sau adăugare a unui loc de fabricaţie în care se efectuează controlul/testarea seriilor	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
b)	înlocuirea sau adăugarea unui producător responsabil de eliberarea seriei
|__|	1. Nu include controlul/testarea seriei	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__|	2. Include controlul/teslarea serici	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__|	3. Include controlul/testarea serici pentru un medicament biologic/imunologic şi una dintre metodele de testare utilizate la locul de testare este o metoda biologica/ imunologica/ imunochimică	II

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.b.3	Schimbare în procesul de fabricaţie a medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare minoră în procesul de fabricaţie a unei forme farmaceutice orale, solide, cu elIBerare imediata	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbări majore ale procesului de fabricaţie care pol avea un efect semnificativ asupra calităţii, siguranţei şi eficacităţii medicamentului	II
|__| c)	Produsul este un medicament biologic/imunologic şi schimbarea necesită evaluarea comparabilitaţii	II
|__| d)	Introducerea unei metode de sterilizare finale nonstandard	II
|__| c)	Introducerea sau creşterea supradozării pentru substanţa activă	II
|__| f)	Schimbare minoră în procesul de fabricaţie a unei suspensii apoase de uz oral	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este lislală în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.b.4	Schimbare în mărimea seriei de fabricaţie (inclusiv intervale ale mărimii serici) a medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| a)	Creştere de până la de 10 ori comparativ cu mărimea serici aprobate la momentul autorizării	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Reducerea la scară până la de 10 ori	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Schimbarea necesită evaluarea comparabili taţii unui medicament biologic/imunologic	II
|__| d)	Schimbarea se referă la toate celelalte forme farmaceutice obţinute prin procese de fabricaţie complexe	II
|__| e)	Creştere mai mare de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării pentru forme farmaceutice cu elIBerare imediată	IB
|__| f)	Scara de producţie a unui medicament biologic/imunologic este crescută/scăzută fără modificări ale procesului de fabricaţie (de exemplu, dublarea liniei)	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este lislală în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.b.5	Schimbare în testările interfazice sau schimbarea limitelor aplicate în timpul procesului de fabricaţie a medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| a)	Restrângerea limitelor inlerfazice	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Adăugarea unor noi testări şi limite	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Eliminarea unui test nesemnificativ	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Eliminarea unui test interfazic, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a medicamentului finit	II
|__| e)	Extinderea limitelor interfazice aprobate, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a medicamentului finit	II
|__| f)	Adăugare sau înlocuire a unui test interfazic ca urmare a unei probleme de siguranţă sau calitate	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este lislală în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.c Schimbare în controlul excipienţilor din medicamentul finit	Tipul variaţiei
z) Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.c.1 Schimbare în specificaţia unui excipient	Tipul variaţiei
|__| a) Restrângerea limitelor specificaţiei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b) Adăugarea unui nou parametru de testare şi a metodei de testare corespunzătoare	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

|__| c)	Eliminarea unui parametru de testare nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui paramclni inactual)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;
|__| d)	Schimbare în afara limitelor aprobate ale specificaţiilor	II
|__| e)	Eliminarea unui parametru de testare, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a medicamentului finit	II
|__| f)	Adăugare sau înlocuire a unui parametru de testare ca urmare a unor probleme de siguranţă sau calitate (cu excepţia medicamentelor biologice sau imuno logice)	IB
|__| z)	Alte variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.c.2	Schimbare în procedura de testare a unui excipient	Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare minoră a unei proceduri de testare aprobate	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Eliminarea unei proceduri de testare în cazul în care o procedura de testare alternativă a fost deja autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;
|__| c)	înlocuirea unei metode de testare biologicc/imunologice/imunochimice sau a unei metode ce utilizecază un reactiv biologic	II
|__| d)	Alte schimbări în procedura de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare)	IB

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B. II.c.3	Schimbarea sursei unui excipient sau reactiv cu risc TSE	Tipul variaţiei
a)	De la un material cu risc TSE la un material vegetal sau sintetic
|__|	Pentru excipienţi sau reactivi care nu sunt utilizaţi în procesul 1. de fabricaţie a unei substanţe biologice/imunologice sau a unui medicament biologic/imunologic	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__|	Pentru excipienţi sau reactivi care sunt utilizaţi în procesul de 2. fabricaţie a unei substanţe active biologice/imuno logice sau a unui medicament biologic/imunologic	IB
|__| b)	Schimbare sau introducere a unui material cu risc TSE sau înlocuire a unui material cu risc TSE cu un alt material cu risc TSE. pentru care nu există certificat de conformitate TSE	II

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II.

B.II.c.4	Schimbare în sinteza sau recuperarea unui excipient nedescris în farmacopce (Dacă a fost descrisă în dosar.)	Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare minoră în sinteza sau recuperarea unui excipicnt nedescris în farmacopee	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Specificaţiile sunt modificate sau caracteristicile fizico-chimice ale cxcipientului se modifică, ceea ce poate afecta calitatea medicamentului finit	II
|__| c)	Excipicntul este o substanţă biologică/imunologică	II
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art, 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II.

B.II.d Schimbare în controlul medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| z) Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.d.1	Schimbare în specificaţia medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| a)	Restrângerea limitelor specificaţiei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Restrângerea limitelor specificaţiei pentru medicamente care fac obiectul eliberării oficiale a seriei	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Adăugarea unui nou parametru de testare şi a metodei de testare corespunzătoare	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Eliminarea unui parametru de testare nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui parametru inactual)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

|__| e)	Schimbarea în afara limitelor aprobate ale specificaţiei	II
|__| f)	Eliminarea unui parametru de testare, ce poate avea un efect semnificativ asupra calităţii globale a medicamentului finit	II
|__| g)	Adăugare sau înlocuire a unui parametru de testare ca urmare a unor probleme de siguranţă sau calitate (cu excepţia medicamentelor biologice sau imunologice)	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip II.

B.II.d.2 Schimbare în procedura de testare a medicamentului finit		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbări minore pentru o procedură de testare aprobată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Eliminarea unei proceduri de testare în cazul în care o procedură de testare alternativă a fost deja autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	înlocuirea unei metode de testare biologice/imunologice/imunochimice sau a unei metode ce utilizează un reactiv biologic	II
|__| d)	Alte schimbări în procedura de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare)	IB

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__|	B.11.d.3 Variaţii referitoare la introducerea elIBerării în timp real sau a elIBerării parametrice în fabricaţia medicamentului finit	II

B.II.e	Schimbare în sistemul de închidere a recipientului medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.e.1	Schimbare în ambalajul primar al medicamentului finit	Tipul variaţiei
a)	Compoziţia calitativă şi cantitativă
|__|	1. Forme farmaceutice solide	|__| IA |__| IB9	Data aplicării:
|__|	2. Forme farmaceutice semisolide şi lichide nesterile	IB
|__|	3. Medicamente sterile şi medicamente biologice/imuno logice	II
|__|	Variaţia se referă la un ambalaj cu o capacitate de protecţie 4. mai redusă, care determină modificări ale condiţiilor de păstrare şi/sau o restrângere a termenului de valabilitate	II
b)	Tipul de ambalaj
|__|	1. Forme farmaceutice solide, semisolide şi lichide nesterile	IB
|__|	2. Medicamente sterile şi medicamente biologice/imunologice	II
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip 11.

B.II.e.2	Schimbare în specificaţiile ambalajului primar al medicamentului finit	Tipul variaţiei
|__| a)	Restrângerea limitelor specificaţiei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Adăugarea unui nou parametru de testare şi a metodei de testare corespunzătoare	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Eliminarea unui parametru de testare nesemnificativ (de exemplu, eliminarea unui parametru inactual)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Adăugare sau înlocuire a unui parametru de testare ca urmare a unor probleme de siguranţă sau calitate	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.e.3 Schimbare în procedura de testare a ambalajului primar al medicamentului finit		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbări minore pentru o procedura de testare aprobata	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Alte schimbări pentru o procedură de testare (inclusiv înlocuire sau adăugare)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Eliminarea mici proceduri de testare în cazul în care o procedură de testare alternativă a fost deja autorizată	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.e.4 Schimbare în forma si dimensiunile sistemului de închidere a recipientului (ambalaj primar)		Tipul variaţiei
|__| a)	Medicamente nesterile	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbarea formei sau dimensiunilor afectează o parte importantă a materialului ambalajului, ceea ce poate avea un efect semnificativ asupra livrării, utilizării, siguranţei sau stabilităţii medicamentului finit	II
|__| c)	Medicamente sterile	IB

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.c.5 Schimbare în mărimea ambalajului medicamentului finit		Tipul variaţiei
a)	Schimbare în numărul de unităţi (de exemplu, numărul de comprimate, fiole etc.) dintr-un ambalaj
|__|	1 Schimbare în limitele curente aprobate pentru mărimile de ambalaj	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării;
|__|	Schimbare în afara limitelor curente aprobate pentru mărimile de ambalaj	IB
|__| b)	Eliminarea unei/unor mărimi de ambalaj	|__|  |__| IA   IB9		Data aplicării:
|__| c)	Schimbare în masa de umplere/volumul de umplere a medicamentelor parenterale sterile multidoză (sau unidoză cu utilizare parţială) şi medicamentelor parenterale multidoză sterile biologice/imunologice	II
|__| d)	Schimbare în masa de umplere/volumul de umplere a medicamentelor nonparenterale multidoză (sau unidoză cu utilizare parţială)	IB
|__| z)	Alta variaţie	|__| IA |__| IB |__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.e.6 Schimbare în orice parte a materialului de ambalaj primar care nu se află în contact cu formularea medicamentului finit [culoarea capselor flip-off, inelele cu codul de culoare de pe fiole, schimbare a tecii pentru ac (folosirea unui material plastic diferit)		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbare care afectează informaţiile produsului	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbare care nu afectează informaţiile produsului	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.e.7 Schimbarea furnizorului componentelor sau dispozitivelor ambalajului (dacă acesta a fost declarat în dosar)		Tipul variaţiei
|__| a)	Eliminarea unui furnizor	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	înlocuire sau adăugare a unui furnizor	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Orice schimbare a furnizorilor spaţiatoarelor pentru inhalatoarele cu doza măsurată	II

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.II.f.1 Schimbare în termenul de valabilitate sau condiţiile de păstrare a medicamentului finit	Tipul variaţiei
a) Restrângerea termenului de valabilitate a medicamentului finit

|__|	1. După ambalarea pentru comercializare	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării;
|__|	2. După prima deschidere	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__|	3. După diluare sau reconstituire	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
b) Extinderea termenului de valabilitate a medicamentului finit
|__|	1. După ambalarea pentru comercializare (susţinută de date de stabilitate în timp real)	IB
|__|	2. După prima deschidere (susţinuta de date de stabilitate în timp real)	IB
|__|	3. După diluare sau reconstituire (susţinută de date de stabilitate în timp real)	IB
|__|	4. Extinderea termenului de valabilitate pe baza extrapolării dalelor de stabilitate care nu sunt în conformitate cu ghidurile ICH	II
|__|	5. Extinderea termenului de valabilitate pentru un medicament biologic/imunologic în acord cu un protocol de stabilitate aprobat	IB
|__| c)	Schimbare în condiţiile de păstrare ale medicamentelor biologice, atunci când studiile de stabilitate nu au fost efectuate în acord cu un protocol de stabilitate aprobat	II
|__| d)	Schimbare în condiţiile de păstrare a medicamentului finit sau a medicamentului diluat/reconstituit	IB
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

B.II.g.l Introducerea unui spaţiu de proiectare (design space) sau extinderea spaţiului de proiectare aprobat pentru medicamentul finit, cu excepţia medicamentelor biologice, cu privire la:		Tipul variaţiei
|__| a)	Una sau mai multe operaţii unitare în procesul de fabricaţie a medicamentului finit, inclusiv testele şi/sau procedurile de testare efectuate în cursul procesului rezultate	II
|__| b)	Proceduri de testare pentru excipienţi/produşi intermediari şi/sau medicamentul finit	II

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

	Tipul variaţiei
|__| B.II.g.2 Introducerea unui protocol postautorizare de management (gestionare) al schimbărilor referitoare la medicamentul finit	II

	Tipul variaţiei
|__| B.II.g.3 Eliminarea unui protocol autorizat de management  (gestionare) al schimbărilor referitoare la medicamentul finit	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie lip 11.

B.III.1 Depunerea unui certificat de conformitate eu Ph.Eur. nou sau revizuit: - Pentru o substanţă activă - Pentru un material de start/reactiv/produs intermediar folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active - Pentru un excipient		Tipul variaţiei
a) Certificat de conformitate cu Ph. Eur.
|__|1.	Certificat nou de la un producător deja autorizat	|__| IAnI	|__| IB9	Data aplicării:
|__|2.	Certificat revizuit de la un producător deja autorizat	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| 3.	Certificat nou de la un producător nou (înlocuire sau adăuga re)	|__| IAnI	|__| IB9	Data aplicării:
b) Certificai TSE de conformitate cu Ph.Eur pentru o substanţa activă/ material de start/reactiv/produs intermediar/ excipient
|__| 1.	Certificat nou pentru o substanţă activă de la un producător nou sau deja autorizat	|__| IAN1	|__| IB9	Data aplicării:

|__| 2.	Certificat nou pentru un material de start/reactiv/produs intermediar/excipient de la un producător nou sau deja autorizat	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| 3.	Certificat revizuit de la un producător deja autorizai	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.III.2 Schimbare pentru corespondenţa eu Ph.Eur. sau cu farmacopeea naţională a unui stat membru		Tipul variaţiei
a) Schimbarea specificaţiei/specificaţiilor unei substanţe nedescrise anterior într-o faemacopee europeană pentru a corespunde cu Ph.Eur. sau cu farmacopeea naţională a unui stal membru
|__|	1. Substanţa activă	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării;
|__|	2. Excipicnt/material de start al unei substanţe active	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbare pentru a corespunde cu monografia relevantă actualizată a Ph.Eur. sau a farmacopeei naţionale a unui stat membru	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Schimbare în specificaţiile conforme cu farmacopeea naţională a unui stat membru pentru a corespunde cu Ph. Eur.	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dntre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată in mod specific ca o variaţie tip II.

B.IV Schimbare în dispozitivele medicale	Tipul variaţiei
|__| z) Altă variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

B.IV.1 Schimbarea unui dispozitiv de dozare sau administrare		Tipul variaţiei
a)	Adăugare sau înlocuire a unui dispozitiv care nu este parte integrată a unui ambalaj primar
|__|	1. Dispozitiv cu marca CE	|__|   |__| IANI   IB9	Data aplicării:
|__|	2. Neaplicabil medicamentelor de uz uman	IB
|__|	3. Spaţiator pentru inhalatoarele cu doză măsurata	II
|__| b)	Eliminarea unui dispozitiv	|__|   |__| IANI   IB9	Data aplicării:
|__| c)	Adăugare sau înlocuire a unui dispozitiv care este parte integrată a unui ambalaj primar	II

 9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II,

B.IV.2 Neaplicabil medicamentelor de uz uman

B.IV.3 Neaplicabil medicamentelor de uz uman

B.V.a.1	Includere în dosarul unui medicament a unui dosar de bază al plasmei (Plasma Master File - PMF) nou, actualizat sau revizuit (procedura PMF etapa a doua)	Tipul variaţiei
|__| a)	Prima includere a unui nou PMF care afectează proprietăţile medicamentului finit	II
|__| b)	Prima includere a unui nou PMF care nu afectează proprietăţile medicamentului finit	IB
|__| c)	Includerea unui PMF actualizat/revizuit când schimbările afectează proprietăţile medicamentului finit	IB
|__| d)	Includerea unui PMF actualizat/revizuit când schimbările nu afectează proprietăţile medicamentului finit	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.V.a.2	Includere în dosarul unui medicament a unui dosar de bază al antigenului (Vaccine Antigen Master File - VAMF) nou, actualizat sau revizuit (procedura VAMF etapa a doua)	Tipul variaţiei
|__| a)	Prima includere a unui nou VAMF	II
|__| b)	Includerea unui VAMF actualizat/revizuit, când schimbările afectează proprietăţile medicamentului finit	IB

|__| c)

Includerea unui VAMF actualizat/revizuit, când schimbările nu afectează proprietătile medicamentului finit

|__| IANI

|__| IB9

Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.V.b.l	Actualizarea dosarului privind calitatea în urma unei decizii a Comisiei în conformitate cu procedurile prevăzute la art. 30 si 31 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (procedura de arbitraj)	Tipul variaţiei
|__| a)	Actualizarea aplică măsurile convenite ca urmare a procedurii de arbitraj.	|__| IANI,	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Dosarul de calitate armonizai nu a fost inclus în procedura de arbitraj şi actualizările urmăresc armonizarea acestuia.	II

 9 Daca una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod specific ca o variaţie tip II.

B.V.c.1	Actualizarea dosarului privind calitatea în vederea aplicării modificărilor solicitate de ANIM, în urma evaluării unui protocol de gestionare a schimbarilor	Tipul variaţiei
|__| a)	Aplicarea schimbării nu necesită date de susţinere suplimentare	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Aplicarea schimbării necesită date de susţinere suplimentare	IB
|__| c)	Aplicarea unei schimbări privind un medicament biologic/imunologic	IB

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

C.I Schimbari (Siguranţă/Eficacitate) pentru medicamente de uz uman		Tipul variaţiei
|__| z)	Alta variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5  Data aplicării:

C.I.1 Schimbarea în rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare sau prospect în conformitate cu procedurile prevăzute la art. 30 si 31 din Directiva 2001/83/CE sau la art. 34 si 35 din Directiva 2001/83/CE (procedura de arbitraj)		Tipul variaţiei
|__| a)	Medicamentul este definit în scopul procedurii de arbitraj.	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Medicamentul nu este definit în scopul procedurii, dar schimbarea aplică masurile convenite ca urmare a procedurii de arbitraj şi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu depune date suplimentare noi.	IB
|__| c)	Medicamentul nu este definit în scopul procedurii, dar schimbarea aplică măsurile convenite ca urmare a procedurii de arbitraj şi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă depune date suplimentare noi.	II

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip 11.

C.I.2 Schimbare privind rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea sau prospectul unui medicament generic/ hIBrid/biosimilar în urma evaluării aceleiaşi schimbări pentru produsul de referinţă		Tipul variaţiei
|__| a)	Aplicarea unor schimbări pentru care deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a prezentat date suplimentare noi	IB
|__| b)	Aplicarea unor schimbări care trebuie să fie confirmate de date suplimentare noi. ce urmează a fi prezentate de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă (de exemplu, date privind comparabilitatea)	II

C.I.3 Aplicarea schimbării (schimbărilor) solicitate de ANMDM în urma evaluării unei restricţii urgente de siguranţă, unei clase de etichetare, unui raport periodic actualizat privind siguranţa, unui plan de gestionare a riscului, unei măsuri subsecvente/ obligaţii specifice, a datelor prezentate în conformitate cu art. 45 şi 46 din Regulamentul (CE) nr. 1.901/2006 al Parlamentului European şi ai Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatrie si de modificare a Regulamentului (CEE) nr. 1768/92, a Directivei 2001/20/CE, a Directivei 2001/83/CE şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 sau a modificărilor care reflectă RCP-ul de bază al autorităţii competente

Tipul variaţiei

|__| a)	Aplicarea unei (unor) schimbări convenite a/ale formulărilor pentru care deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a prezentat date suplimentare noi	IB
|__| b)	Aplicarea unei (unor) schimbări care trebuie să fie confirmată (confirmate) de date suplimentare noi care trebuie prezentate de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă	II

		Tipul variaţiei
|__|	C.I.4 Variaţii referitoare la schimbări semnificative ale rezumatului caracteristicilor produsului ca urmare, în special, a unor informaţii noi referitoare la calitate, preclinice, clinice sau de farmacovigilenţă	II

C.I.5 Aplicabil medicamentelor autorizate prin procedura centralizată

Tipul variaţiei

C.1.6 Schimbare (schimbări) în indicaţiile terapeutice		Tipul variaţiei
|__| a)	Adăugarea unei indicaţii terapeutice noi sau modificarea unei indicaţii aprobate	II
|__| b)	Eliminarea unei indicaţii terapeutice	IB

C.1.7 Eliminarea:		Tipul variaţiei
|__| a)	unei forme farmaceutice	IB
|__| b)	unei concentraţii	IB

C.I.8 Introducerea unui nou sistem de farnmacovigilenţă		Tipul variaţiei
|__| a)	care nu a fost evaluat de către ANMDM pentru alt produs al aceluiaşi deţinător a! autorizaţiei de punere pe piaţă	II
|__| b)	care a fost evaluat de către ANMDM pentru alt produs al aceluiaşi deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă	IB

C.I.9 Schimbări aduse unui sistem de farmacovigilentă existent, aşa cum este descris în DDSF		Tipul variaţiei
|__| a)	Schimbarea persoanei calificate pentru activitatea de farmacovigilenţă	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Schimbări privind informaţiile de contact ale persoanei calificate pentru activitatea de farmacovigilentă	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Schimbarea procedurii de rezervă privind persoana calificată pentru activitatea de farmacovigilentă	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| d)	Schimbări în cadru! ba/ci de date privind siguranţa (de exemplu, introducerea unei noi ba/c de date privind siguranţa, inclusiv transferul colectării datelor privind siguranţa Şi/sau anali/a şi raportarea către noul sistem)	|__| IAni	|__| IB9	Data aplicării:
|__| c)	Schimbări ale înţelegerilor contractuale majore încheiate cu alte persoane sau organizaţii implicate în îndeplinirea obligaţiilor privind farmacovigilent a şi menţionate în DDSF. în special atunci când raportarea electronică a rapoartelor de caz individuale privind siguranţa (ICSR), bazele de date principale, detectarea semnalelor sau compilarea RPAS (rapoarte periodice actualizate privind siguranţa) sunt subcontractate	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| f)	Eliminare de proceduri scrise de descriere a activităţilor de farmacovigilentă	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| g)	Schimbarea locaţiei în care se desfăşoară activităţi privind farmacovigilenta	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| h)	Alte modificări ale DDSF fără urmări asupra funcţionării sistemului de farmacovigilenţă (cum ar fi schimbarea principalelor locaţii de stocare/arhivare, schimbări administrative, actualizarea acronimelor, modificări aduse la denumirile pentru funcţii/proceduri)	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

|__| i)	Schimbări privind un DDFS în urma evaluării acestuia în raport cu alt medicament al aceluiaşi titular de autorizaţie de fabricaţie	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:
|__| z)	Altă variaţie	|__| IA|__| IB|__| II		|__| Art. 5 Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

C.II. Neaplicabil medicamentelor de uz uman

Tipul variaţiei

D Schimbări referitoare la PMF/VAMF		Tipul variaţiei
|__| z)	Alta variaţie	|__| IA |__| IB |__| II	|__| Art. 5 Data aplicării:

		Tipul variaţiei
|__| D.1	Schimbarea denumirii şi/sau adresei deţinătorului certificatului VAMF	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.2	Schimbarea denumirii şi/sau adresei deţinătorului certificatului PMF	|__| IAnI	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.3	Schimbarea deţinătorului curent al certificatului PMF sau transferul certificatului PMF către un nou deţinător - şi anume, o altă persoană juridică -	|__| IANI	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.4	Schimbarea denumirii si/sau adresei unui centru de transfuzii sanguine, inclusiv a centrelor de colectare a sângelui/plasmei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.5	Înlocuirea sau adăugarea unui centru de colectare a sângelui/plasmei cu un centru deja inclus in PMF	IB

		Tipul variaţiei
|__| D.7	Eliminare sau schimbare a regimului (operaţional/ neoperaţional) al unităţii (unităţilor)/ centrului (centrelor) de colectare a sângelui/plasmei sau de analiză a donărilor si amestecurilor de plasmă	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.7	Adăugarea unui centru pentru colectarea de sânge/plasmă care nu este inclus în PÎV1F	II

		Tipul variaţiei
|__| D.8	Inlocuire sau adăugare a unui centru pentru analiza donărilor si/sau a amestecurilor de plasmă la o locaţie deja inclusă în PMF	IB

		Tipul variaţiei
|__| D.9	Adăugarea unei locaţii pentru analiza donărilor şi/sau a amestecurilor de plasmă, care nu este inclusă în PMF	II

		Tipul variaţiei
|__| D.10	Inlocuire sau adăugare a unei noi locaţii sau a unui nou centru (centre) de păstrare a plasmei	IB

		Tipul variaţiei
|__|  D.11	Eliminarea unei locaţii sau unui centru (centre) de păstrare a plasmei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

Daca una dintre condiţii nu este îndepliniţii şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.12	Inlocuire sau adăugare a unei organizaţii specializate în transportul de plasmă	IB

		Tipul variaţiei
|__| D.13	Eliminarea unei organizaţii specializate în transportul de plasmă	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
D.14 |__|	Adăugarea unei truse (Ivit) cu marca CE de testare individuală a donărilor ca trusă (Lit) de testare nouă sau ca înlocuitor al unei truse (kit) de testare existentă	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

D.15	Adăugarea unei truse (kit) fără marca CE de testare individuală a donărilor ca trusă (kit) de testare nouă sau ca înlocuitor al unei truse (kit) de testare existent	Tipul variaţiei
|__| a)	Noua trusă de testare nu a fost anterior aprobată în PMF pentru nici un alt centru pentru analiza donărilor	II
|__| b)	Noua trusă de testare a fost aprobată în PMF pentru alt centru (centre) pentru analiza donărilor	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip 11.

		Tipul variaţiei
|__| D.16	Schimbarea trusei (ktului)/metodei utilizate pentru testarea amestecurilor (testul anticorpilor, antigenilor sau testul NAT)	II

		Tipul variaţiei
|__| D.17	introducerea sau extinderea procedurii de reţinere a probelor în vederea confirmării aprobării pentru utilizare	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.18	Eliminarea perioadei de reţinere a probelor în vederea continuării aprobării pentru utilizare sau reducerea acesteia	IB

D.19	Inlocuire sau adăugare de sisteme de înehidere a recipientelor pentru păstrarea sângelui (cum ar fi, pungi, sticle)	Tipul variaţiei
|__| a)	Noile sisteme de închidere poartă marca CE,	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:
|__| b)	Noile sisteme de închidere nu poartă marca CE.	II

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

D.20 Schimbarea condiţiilor de păstrare/transport		Tipul variaţiei
|__| a)	condiţii de depozitare şi/sau transport	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării;
|__| b)	perioada maximă de păstrare a plasmei	|__| IA	|__| IB9	Data aplicării:

9 Dacă una dintre condiţii nu este îndeplinită şi modificarea nu este listată în mod explicit ca o variaţie tip II.

		Tipul variaţiei
|__| D.21	Introducerca unui test pentru markeri viralicu impact semnificativ asupra evaluării siguranţei virale	II

		Tipul variaţiei
|__| D.22	Schimbarea metodei de preparare a amestecului de plasmă (de exemplu, metoda de producţie, dimensiunea amestecului, depozitarea probelor din amestecul de plasmă)	IB

		Tipul variaţiei
|__| D.23	Schimbarea etapelor de parcurs în cazul în care se constată retrospectiv că donarea/donările ar fi trebuit să fie exclusă/excluse de la prelucrare (procedura „retrospectivă")	II