ORDIN
Nr. 1632 din 13 decembrie 2004
pentru aprobarea Ghidului cu privire la consideratii generale despre studiile
clinice*)
ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 79 bis din 24 ianuarie 2005
*) Ordinul 1.632/2004 a fost publicat in Monitorul Oficial al Romaniei,
Partea I, nr. 79/2005 si este reprodus si in acest numar bis.
Avand in vedere prevederile Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999
privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata cu modificari si
completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia
de farmacie si aparatura medicala nr. O.B. 14.203/2004,
in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si
functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile si completarile
ulterioare,
ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:
Art. 1
Se aproba Ghidul cu privire la consideratii generale despre studiile
clinice, prevazute in anexa care face parte integranta din prezentul ordin.
Art. 2
La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie
contrara.
Art. 3
Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile
prezentului ordin.
Art. 4
Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
p. Ministrul sanatatii,
Ion Bazac,
secretar de stat
ANEXA 1*)
*) Anexa este reprodusa in facsimil.
GHID
cu privire la consideratii generale despre studiile clinice
CAP. 1
Introducere
Art. 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul ICH E8 - Consideratii generale despre
studiile clinice.
Art. 2
Prezentul Ghid are urmatoarele obiective:
a) descrierea principiilor si practicilor acceptate pe plan international
atat in conducerea studiilor clinice individuale, cat si pentru stabilirea
strategiei globale de dezvoltare a medicamentelor noi;
b) facilitarea evaluarii si acceptarii datelor din studii clinice efectuate
in alte tari prin promovarea intelegerii principiilor generale, abordarilor
generale si a definitiilor termenilor relevanti;
c) asigurarea unui glosar separat de termeni privind siguranta clinica si
eficacitatea clinica, documente care se refera la studii clinice si indica ce
documente ii contin.
Art. 3
Principiile stabilite in prezentul Ghid pot fi aplicate, de asemenea, si
altor investigatii clinice (de exemplu, radioterapie, psihoterapie, chirurgie,
dispozitive medicale si terapii alternative).
CAP. 2
Baza legala
Art. 4
Prezentul Ghid detaliaza prevederi ale Ordinului ministrului sanatatii nr.
615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor
de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de
uz uman, referitoare la protejarea subiectilor studiului clinic, precum si la
proiectarea, dezvoltarea si desfasurarea studiilor clinice.
CAP. 3
Principii generale
III.1. Protejarea subiectilor studiului clinic
Art. 5
Principiile si practicile privind protejarea subiectilor studiului clinic
sunt definite in Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru
aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic; aceste principii au la
baza Declaratia de la Helsinki si trebuie respectate pe parcursul desfasurarii
tuturor investigatiilor cu medicamente la om.
Art. 6
(1) Inainte de efectuarea oricarui studiu clinic, rezultatele din
investigatiile non-clinice sau din alte studii la om trebuie sa fie suficiente
pentru a sustine ca medicamentul investigat este acceptabil din punct de vedere
al sigurantei pentru investigatia propusa la om.
(2) Scopul si intervalele de timp pentru studiile de farmacologie si
toxicologie la animal, care trebuie sa sustina studiile clinice de o anumita
durata, sunt prezentate in Ordinul ministrului sanatatii nr. 1224/2004 pentru
aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea
studiilor clinice cu medicamente la om.
Art. 7
(1) Pe parcursul dezvoltarii medicamentului, datele care continua sa apara
din studiile de toxicologie la animal si din studiile clinice, trebuie sa fie
revizuite si evaluate de catre experti calificati, pentru a se stabili
implicatiile asupra sigurantei subiectilor studiului clinic; ca urmare a
aparitiei acestor noi date, studiile in perspectiva si, cand este necesar,
studiile in desfasurare, trebuie modificate adecvat, in timp util, pentru a se
mentine siguranta subiectilor studiului clinic.
(2) Investigatorul si sponsorul impart responsabilitatea pentru protejarea
subiectilor studiului clinic, alaturi de Comisiile de etica; responsabilitatile
acestor parti sunt descrise in Ordinul ministrului sanatatii nr.
1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic.
III.2. Abordari stiintifice ale proiectului si analizei studiului clinic
Art. 8
Pentru a-si atinge obiectivele, studiile clinice trebuie proiectate,
conduse si analizate in acord cu principii stiintifice clare si trebuie
raportate adecvat.
Art. 9
Obiectivul principal al oricarui studiu trebuie sa fie clar si bine
stabilit.
Art. 10
(1) Studiile clinice pot fi clasificate in functie de momentul efectuarii
studiului in cadrul dezvoltarii clinice a unui medicament sau in functie de
obiective, (a se vedea Tabelul 1); (exemplele ilustrate nu trebuie considerate
exhaustive).
(2) Principiul care sta la baza studiilor clinice desfasurate cu un
medicament este ca rezultatele studiilor anterioare trebuie sa influenteze
planul studiilor urmatoare.
(3) Datele care rezulta dintr-un studiu vor determina frecvent o modificare
a strategiei de dezvoltare clinica a medicamentului; de exemplu, rezultatele
unui studiu de confirmare terapeutica pot sugera necesitatea unor studii
aditionale de farmacologie la om.
Tabelul 1 - Clasificarea studiilor clinice in functie de obiectivul
acestora
______________________________________________________________________________
| Tipul studiului | Obiectivul studiului | Exemple de studii
|
|_________________|__________________________________|_________________________|
| Farmacologie | - Evaluarea tolerabilitatii | - Studii de
|
| umana | - Definirea/descrierea Fk*1) si | tolerabilitate a dozei
|
| | Fd*2) | - Studii de Fk dupa
doza|
| | - Studierea metabolizarii | unica si repetata
si/sau|
| | medicamentului si a | Fd
|
| | interactiunilor medicamentoase | - Studii privind
|
| | - Estimarea activitatii | interactiuni
|
| | | medicamentoase
|
|_________________|__________________________________|_________________________|
| Explorare | - Explorarea utilizarii pentru | - Primele studii, cu
|
| terapeutica | indicatia tinta | durata relativ scurta,
|
| | - Estimarea dozelor pentru | la o populatie
|
| | studiile ulterioare | restransa, bine
|
| | - Oferirea bazelor pentru | definita, folosind
|
| | proiectul studiilor de | obiective finale
|
| | confirmare, obiective finale, | farmacologice sau
|
| | metode | surogat
|
| | | - Studii de explorare a
|
| | | raspunsului la doza
|
|_________________|__________________________________|_________________________|
| Confirmare | - Demonstrarea/confirmarea | - Studii adecvate, bine
|
| terapeutica | eficacitatii | controlate pentru
|
| | - Stabilirea profilului de | stabilirea eficacitatii
|
| | siguranta | - Studii randomizate,
|
| | - Oferirea unei baze adecvate | paralele, doza/raspuns
|
| | pentru evaluarea raportului | - Studii de eficacitate
|
| | beneficiu/risc pentru a sustine | clinica
|
| | autorizarea | - Studii de
mortalitate/|
| | - Stabilirea relatiei | morbiditate
|
| | doza/raspuns | - Studii simple extinse
|
| | | - Studii comparative
|
|_________________|__________________________________|_________________________|
| Utilizare | - Aprofundarea intelegerii | - Studii de eficacitate
|
| terapeutica | raportului beneficiu/risc la | comparata
|
| | populatii generale sau speciale | - Studii de
|
| | si/sau medii specifice | mortalitate/morbiditate
|
| | - Identificarea reactiilor | - Studii cu obiective
|
| | adverse mai putin frecvente | finale aditionale
|
| | - Particularizarea recomandarilor| - Studii simple extinse
|
| | de doze | - Studii de
|
| | | farmacoeconomie
|
|_________________|__________________________________|_________________________|
*1) farmacocinetica
*2) farmacodinamie
CAP. 4
Metodologia de dezvoltare
Art. 11
Acest capitol se refera la aspecte si consideratii cu privire la planul de
dezvoltare si la studiile individuale componente ale planului de dezvoltare.
IV.1. Consideratii cu privire la planul de dezvoltare
IV.1.1. Studii non-clinice
Art. 12
Cele mai importante consideratii pentru determinarea naturii studiilor
non-clinice si a intervalelor de timp, in legatura cu studiile clinice includ:
a) durata si expunerea totala a pacientilor (individuali);
b) caracteristicile medicamentului (de exemplu, timp de injumatatire lung,
produse obtinute prin biotehnologie);
c) boala sau conditia patologica pentru care se aplica tratamentul;
d) utilizarea la populatii speciale (de exemplu, femei de varsta fertila);
e) calea de administrare.
Art. 13
Necesitatea datelor din studii non-clinice, inclusiv de toxicologie,
farmacologie si farmacocinetica pentru sustinerea studiilor clinice este
subliniata in Ordinul ministrului sanatatii nr. 1224/2004 pentru aprobarea
Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor
clinice cu medicamente la om.
Art. 14
Pentru studiile de siguranta se vor avea in vedere urmatoarele:
a) pentru primele studii la om, doza care este administrata trebuie
determinata prin examinarea cu atentie a evaluarilor non-clinice de farmacocinetica,
farmacologie si toxicologie (a se vedea Ordinul ministrului sanatatii nr.
1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica
pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
b) studiile non-clinice initiale trebuie sa ofere suficiente informatii
pentru a sustine selectia dozelor initiale la om, durata expunerii in siguranta
si sa ofere informatii despre efectele fiziologice si toxicologice ale noului
medicament.
Art. 15
Pentru studiile de farmacologie si de farmacocinetica se va avea in vedere
faptul ca originea si sensul explorarii si dezvoltarii clinice se bazeaza pe
profilul non-clinic farmacocinetic si farmacologic, care includ informatii cum
sunt:
a) bazele farmacologice ale principalelor efecte (mecanism de actiune);
b) relatia doza/raspuns si concentratie/raspuns si durata de actiune;
c) studii ale cailor potentiale de administrare clinica;
d) farmacologie sistemica generala, incluzand efecte farmacologice asupra
sistemelor majore de organ si raspunsurile fiziologice;
e) studii ale absorbtiei, distributiei, metabolizarii si excretiei.
IV.1.2. Calitatea medicamentelor investigate
Art. 16
(1) Formularile utilizate in studiile clinice trebuie sa fie bine caracterizate,
incluzand informatii despre biodisponibilitate, de cate ori este posibil.
(2) Formularile trebuie sa fie adecvate stadiului de dezvoltare a
medicamentului; ideal, numarul lor trebuie sa fie suficient pentru a permite
testarea intr-o serie de studii care examineaza o serie de doze.
(3) In timpul dezvoltarii medicamentului se pot testa diferite formulari
ale acestuia.
(4) Legaturile dintre formulari, stabilite prin studii de bioechivalenta
sau alte mijloace, sunt importante in interpretarea rezultatelor studiilor
clinice pe parcursul programului de dezvoltare.
IV. 1.3. Fazele dezvoltarii clinice
Art. 17
Dezvoltarea clinica a medicamentului este adesea descrisa ca fiind
constituita din patru faze temporale (Fazele I - IV).
Art. 18
Este important de recunoscut ca faza de dezvoltare ofera o baza inadecvata
pentru clasificarea studiilor clinice, deoarece un anumit tip de studiu poate
aparea in mai multe faze.
Art. 19
Este de preferat un sistem de clasificare folosind obiectivele studiului
asa cum au fost discutate la art. 9 al prezentului Ghid.
Art. 20
(1) Este important sa se aprecieze ca un concept de faza este o descriere,
nu un set de cerinte.
(2) Fazele temporale nu implica o ordine fixa a studiilor, atata timp cat,
pentru unele medicamente, intr-un plan de dezvoltare, secventa tipica nu este
adecvata sau necesara; de exemplu, desi studiile de farmacologie la om se
desfasoara in timpul fazei I, multe studii de acest fel se desfasoara in
fiecare dintre celelalte trei faze, dar totusi clasificate ca studii de faza I.
Art. 21
(1) In mod ideal, dezvoltarea medicamentului este o procedura logica,
progresiva, in care informatia din studii restranse, initiale, este utilizata
pentru a sustine si a planifica mai tarziu studii extinse, mai exacte.
(2) Pentru a dezvolta noi medicamente in mod eficient, este esentiala
identificarea caracteristicilor medicamentului investigat in stadii precoce de
dezvoltare si planificarea dezvoltarii pe baza acestui profil.
Art. 22
(1) Studiile initiale ofera o evaluare precoce a sigurantei si
tolerabilitatii pe termen scurt si pot oferi informatii privind farmacodinamia
si farmacocinetica necesare pentru alegerea unui interval de doze si unei
scheme de administrare adecvate pentru studii initiale de explorare
terapeutica.
(2) Studiile de confirmare care urmeaza sunt in general mai largi si cu
durata mai lunga si includ o varietate de populatii de pacienti.
Art. 23
In toate stadiile de dezvoltare trebuie obtinute informatii despre
raspunsul la doza, incepand din studiile precoce de stabilire a
tolerabilitatii, studii pe termen scurt pentru stabilirea efectului
farmacodinamic, pana la studiile extinse pentru evaluarea eficacitatii.
Art. 24
(1) Pe parcursul dezvoltarii, aparitia de noi date poate sugera necesitatea
studiilor aditionale, care fac parte de obicei dintr-o faza anterioara; de
exemplu, datele despre concentratiile sanguine intr-un studiu avansat ca etapa
de dezvoltare, pot sugera necesitatea unui studiu pentru evaluarea
interactiunilor, iar reactiile adverse pot sugera necesitatea de obtinere de
mai multe date privind dozele si/sau studii non-clinice aditionale.
(2) In plus, pentru a sustine cererea pentru autorizarea de punere pe piata
pentru acelasi medicament, de exemplu pentru o noua indicatie, studiile de
farmacocinetica sau de explorare terapeutica sunt considerate a fi in fazele I
sau II de dezvoltare.
IV.1.3.1. Studii de faza I (cele mai tipice studii: studii de farmacologie la
om):
Art. 25
Faza I incepe cu administrarea initiala la om a unui nou medicament
investigat.
Art. 26
Desi studiile de farmacologie la om se identifica in mod tipic cu faza I,
ele pot fi necesare si in alte momente ale dezvoltarii.
Art. 27
Studiile din aceasta faza de dezvoltare au, de obicei, obiective
non-terapeutice si pot fi realizate la voluntari sanatosi sau la anumite tipuri
de pacienti, de exemplu, pacienti cu hipertensiune arteriala moderata.
Art. 28
Medicamentele cu potentiala toxicitate semnificativa, de exemplu,
medicamentele citotoxice, sunt studiate, de obicei, la pacienti.
Art. 29
Studiile din aceasta faza pot fi deschise, controlate fata de nivelul de
baza sau pot include randomizare si sistem de tip "orb", pentru a
imbunatati corectitudinea observatiilor.
Art. 30
Studiile desfasurate in faza I implica, de obicei, un aspect sau o
combinatie intre urmatoarele aspecte:
a) estimarea sigurantei si tolerabilitatii initiale:
- administrarea initiala si ulterioara la om a unui nou medicament
investigat este destinata sa determine tolerabilitatea pentru intervalul de
doza despre care se presupune ca va fi utilizat in studiile clinice ulterioare
si sa determine natura reactiilor adverse care sunt de asteptat; aceste studii
includ, in mod tipic, administrare atat in doza unica, cat si in doze multiple.
b) farmacocinetica:
- caracterizarea unui medicament din punct de vedere al absorbtiei,
distributiei, metabolizarii si excretiei este continua pe tot parcursul
planului de dezvoltare; caracterizarea preliminara este un scop important al
fazei I;
- farmacocinetica poate fi evaluata in cadrul mai multor studii sau ca
parte a studiilor de eficacitate, siguranta si tolerabilitate;
- studiile de farmacocinetica sunt importante in special pentru evaluarea
clearance-ului medicamentului si pentru anticiparea posibilei acumulari a
medicamentului sau a metabolitilor sai si a potentialelor interactiuni; anumite
studii farmacocinetice se desfasoara in faze avansate pentru a raspunde unor
intrebari mai specifice;
- pentru multe medicamente administrate pe cale orala, in special produse
cu eliberare modificata, este importanta studierea efectului alimentelor asupra
biodisponibilitatii;
- trebuie luata in considerare obtinerea de informatii privind
farmacocinetica la subpopulatii, asa cum sunt pacientii cu eliminare afectata
(insuficienta hepatica sau renala), varstnici, copii, femei si subgrupuri
etnice;
- studiile privind interactiunile medicamentoase sunt importante pentru
multe medicamente; in general, acestea se desfasoara dupa faza I, dar studiile
la animal si studiile in vitro privind metabolizarea si potentialele
interactiuni, pot duce la desfasurarea acestor studii mai devreme.
c) evaluarea farmacodinamiei:
- in functie de medicament si de obiectivul final al studiului, studiile de
farmacodinamie si studiile privind concentratiile sanguine ale medicamentului
in relatie cu raspunsul (studii Fk/Fd) pot fi realizate la subiecti voluntari
sanatosi sau la pacienti cu boala tintita;
- la pacienti, daca exista o masura adecvata, datele de farmacodinamie pot
oferi estimari precoce ale activitatii si ale eficacitatii potentiale si pot
ghida dozele si schemele de dozaj in studiile ulterioare.
d) cuantificarea precoce a activitatii medicamentului:
- ca obiectiv secundar, se pot realiza in faza I studii preliminare privind
activitatea sau potentialul beneficiu terapeutic; astfel de studii sunt, in
general, realizate in faze mai avansate, dar pot fi adecvate cand activitatea
medicamentului poate fi cuantificata dupa o expunere de scurta durata la
pacienti, in acest stadiu precoce.
IV.1.3.2. Studii de faza II (cele mai tipice studii: explorare terapeutica)
Art. 31
Se considera, de obicei, ca faza II incepe cu initierea studiilor al caror
obiectiv primar este explorarea eficacitatii terapeutice la pacienti.
Art. 32
(1) Studiile initiale de explorare terapeutica pot utiliza o gama larga de
proiecte de studiu, inclusiv cele de control simultan si comparatie cu
status-ul de baza; studiile ulterioare sunt, de obicei, randomizate si
controlate simultan pentru a evalua eficacitatea medicamentului si siguranta sa
pentru o anumita indicatie terapeutica.
(2) Studiile de faza II se desfasoara, in mod tipic, la un grup de pacienti
selectati pe baza unor criterii relativ restranse, pentru a asigura
omogenitatea populatiei, iar pacientii sunt monitorizati indeaproape.
Art. 33
Un scop important al acestei faze este determinarea regimului de doza/doze
pentru studiile de faza III.
Art. 34
Studiile precoce din aceasta faza utilizeaza, de obicei, proiecte care
implica escaladarea dozei pentru a oferi o estimare precoce a raspunsului la
doza, iar studiile ulterioare pot confirma relatia dintre doza si raspuns
pentru indicatia respectiva prin utilizarea de proiecte doza/raspuns paralele
(pot, de asemenea, sa fie amanate pentru faza III).
Art. 35
Studiile de confirmare a relatiei doza/raspuns pot fi realizate in faza II
sau amanate pentru faza III.
Art. 36
Dozele utilizate in faza II sunt, de obicei, dar nu intotdeauna, mai mici
decat cele mai mari doze utilizate in faza I.
Art. 37
Obiectivele aditionale ale studiilor clinice realizate in faza II pot
include evaluarea potentialelor obiective finale, schemelor terapeutice
(inclusiv medicatii concomitente) si populatiilor tinta (de exemplu, boala
usoara fata de boala moderata) pentru studiile ulterioare de faza II sau III;
aceste obiective pot fi atinse prin analiza exploratorie, prin examinarea
subseturilor de date si prin includerea in studii a obiectivelor finale
multiple.
IV.1.3.3. Studii de faza III (cele mai tipice studii: confirmare
terapeutica)
Art. 38
Se considera ca faza III incepe, de obicei, cu initierea studiilor in care
obiectivul final este de a demonstra sau de a confirma beneficiul terapeutic.
Art. 39
(1) Studiile de faza III sunt desemnate sa confirme indiciile preliminare
obtinute in faza II despre siguranta medicamentului si despre eficacitatea sa
pentru indicatia si populatia tintita.
(2) Aceste studii sunt desemnate sa ofere o baza adecvata pentru obtinerea
autorizatiei de punere pe piata.
(3) Studiile de faza III pot, de asemenea, sa exploreze in profunzime
relatia doza/raspuns sau sa exploreze utilizarea medicamentului la populatii
mai largi, in stadii diferite de boala sau in asociere cu alt medicament.
Art. 40
(1) Pentru medicamentele destinate utilizarii de lunga durata, in faza III
se desfasoara studii care implica expunere extinsa la medicament, desi acestea
pot fi incepute in faza II.
(2) Aceste studii realizate in faza III completeaza informatiile necesare
pentru sustinerea instructiunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului (informatia
oficiala despre medicament).
IV.1.3.4. Studii de faza IV (varietate de studii: utilizare terapeutica)
Art. 41
Faza IV incepe dupa autorizarea medicamentului.
Art. 42
Studiile de utilizare terapeutica merg mai departe de demonstrarea
anterioara a sigurantei si eficacitatii medicamentului si de definirea dozelor.
Art. 43
(1) Toate studiile de faza IV (altele decat supravegherea de rutina) se
desfasoara dupa autorizarea medicamentului si se refera la indicatia aprobata;
acestea sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obtinerea
autorizatiei, dar sunt, deseori, necesare pentru optimizarea utilizarii
medicamentului.
(2) Aceste studii pot fi de orice tip, dar trebuie sa aiba obiective valide
din punct de vedere stiintific; de obicei ele includ interactiuni
medicamentoase aditionale, studii privind relatia doza/raspuns sau privind
eficacitatea si studii proiectate pentru a sustine utilizarea pentru indicatia
aprobata, de exemplu studii mortalitate/morbiditate sau studii epidemiologice.
IV.1.3.5. Dezvoltarea unei aplicatii fara legatura cu indicatia aprobata
initial
Art. 44
Dupa aprobarea initiala, dezvoltarea medicamentului poate continua cu
studii privind indicatii noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi cai
de administrare sau populatii aditionale de pacienti.
Art. 45
Daca sunt studiate o noua doza, formulare sau asociere, pot fi necesare
studii aditionale de farmacologie la om, fiind nevoie de un nou plan de
dezvoltare.
Art. 46
Necesitatea pentru anumite studii poate fi exclusa prin disponibilitatea
datelor din planul original de dezvoltare sau din utilizarea terapeutica.
IV.1.4. Consideratii speciale
Art. 47
Anumite circumstante si populatii necesita consideratii proprii atunci cand
fac parte din planul de dezvoltare.
IV.1.4.1. Studiile privind metabolitii medicamentului
Art. 48
Metabolitul/metabolitii major/majori activ/activi trebuie
identificat/identificati si studiat/studiati din punct de vedere al
farmacocineticii.
Art. 49
Momentul realizarii studiilor de evaluare a metabolizarii in cadrul
planului de dezvoltare depinde de caracteristicile fiecarui medicament.
IV.1.4.2. Interactiuni medicamentoase
Art. 50
Daca profilul de metabolizare sugereaza o potentiala interactiune
medicamentoasa prin rezultatele studiilor non-clinice sau prin informatia
despre medicamente similare, se recomanda ca in cadrul dezvoltarii
medicamentului, sa fie efectuate studii privind interactiunile.
Art. 51
Pentru medicamentele care se asociaza in mod frecvent, este important ca
studiile privind interactiunile medicamentoase sa fie realizate in cadrul
studiilor non-clinice si, daca este adecvat, la om; aceasta se aplica in
special medicamentelor cunoscute a influenta absorbtia sau metabolizarea altor
medicamente sau a caror metabolizare si excretie pot fi influentate de efectele
altor medicamente.
IV.1.4.3. Populatii speciale
Art. 52
Anumite grupe din populatia generala pot necesita studii speciale deoarece
prezinta consideratii unice cu privire la raportul risc/beneficiu, care trebuie
luate in considerare pe parcursul dezvoltarii medicamentului sau pentru ca se
poate anticipa ca vor necesita modificarea utilizarii dozelor sau schemei de utilizare
a medicamentului in comparatie cu utilizarea generala la adult.
Art. 53
Studiile de farmacocinetica la pacientii cu disfunctie renala sau hepatica
sunt importante pentru evaluarea impactului metabolizarii medicamentului si
excretiei acestuia potential afectate.
Art. 54
Necesitatea studiilor non-clinice de siguranta care sa sustina studiile
clinice la om la populatii speciale este subliniata in Ordinul ministrului
sanatatii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta
non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om.
Art. 55
O atentie speciala trebuie acordata consideratiilor etice cu privire la
consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza al populatiilor vulnerabile, iar
procedurile trebuie respectate cu strictete (a se vedea Ordinul ministrului
sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in
studiul clinic).
IV.1.4.3.1. Investigatii la gravide
Art. 56
In general, gravidele trebuie excluse din studiile clinice in care
medicamentul nu este destinat utilizarii in timpul sarcinii.
Art. 57
(1) Daca o pacienta ramane gravida in timpul administrarii medicamentului,
tratamentul trebuie, in general, intrerupt, daca acest lucru se poate realiza
in siguranta; este foarte importanta evaluarea ulterioara a sarcinii, fatului
si copilului.
(2) In mod similar, este foarte importanta evaluarea ulterioara a sarcinii,
fatului si copilului si in cazurile in care sunt incluse in studiu gravide
deoarece medicamentul este destinat utilizarii in timpul sarcinii.
IV.1.4.3.2. Investigatii la femeile care alapteaza:
Art. 58
Cand este cazul, trebuie luata in considerare excretia medicamentului si a
metabolitilor sai in laptele matern.
Art. 59
Cand sunt incluse in studiu femei care alapteaza, copii lor trebuie
monitorizati cu privire la efectele medicamentului.
IV.1.4.3.3. Investigatii la copii
Art. 60
Amplitudinea studiilor necesare depinde de cunostintele curente despre
medicament si de posibilitatea de a extrapola datele de la adulti si copii de
alte varste.
Art. 61
Unele medicamente pot fi utilizate la copii inca din stadiile precoce de
dezvoltare a medicamentului (a se vedea Ordinul ministrului sanatatii nr.
1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta non-clinica
pentru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om).
Art. 62
(1) Pentru un medicament destinat utilizarii la copii, evaluarea trebuie
facuta la grupa de varsta adecvata.
(2) Cand dezvoltarea clinica trebuie neaparat sa includa studii la copii,
de obicei este adecvat sa se inceapa cu copii mari inainte de extinderea
studiului la copii mici si apoi la sugari.
IV.2. Consideratii pentru studii clinice individuale
Art. 63
In planificarea obiectivelor, proiectului, conducerii, analizei si
raportarii studiului, trebuie respectate mai multe principii importante;
fiecare parte va fi descrisa intr-un protocol scris inainte de inceperea
studiului (a se vedea Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru
aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).
IV.2.1. Obiectivele studiului
Art. 64
Obiectivul/obiectivele studiului trebuie clar definit/definite si poate/pot
include caracterizari de explorare sau confirmare a sigurantei si/sau
eficacitatii si/sau evaluari ale parametrilor farmacocinetici si ale efectelor
farmacologice, fiziologice si biochimice.
IV.2.2. Proiectul studiului
Art. 65
Trebuie ales proiectul adecvat al studiului pentru a furniza informatia
dorita; exemplele de proiect de studiu includ grupuri paralele, incrucisare,
factorial, cu escaladarea dozei si doza fixa - raspuns la doza (a se vedea
Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de
buna practica in studiul clinic).
Art. 66
(1) In studiu trebuie utilizate produse de referinta adecvate si trebuie
inclusi subiecti in numar adecvat pentru a se putea atinge obiectivele
studiului.
(2) Trebuie bine definite obiectivele finale primare si secundare si planul
pentru analizarea lor.
(3) Trebuie descrise metodele de monitorizare a evenimentelor adverse prin
modificari ale semnelor si simptomelor clinice si prin studii de laborator.
(4) Protocolul trebuie sa specifice procedeele de monitorizare ulterioara a
subiectilor care intrerup prematur tratamentul.
IV.2.2.1. Selectia subiectilor
Art. 67
In selectarea populatiei studiului trebuie luate in considerare stadiul de
dezvoltare si indicatia studiata (de exemplu, subiecti sanatosi, pacienti
neoplazici sau alte populatii speciale pentru faze timpurii de dezvoltare), ca
si informatiile oferite de studiile non-clinice si clinice anterioare.
Art. 68
Variabilitatea grupurilor de pacienti sau voluntari sanatosi inclusi in
studii precoce, poate fi limitata la un interval restrans prin criterii de
selectie stricte, dar, pe masura ce dezvoltarea medicamentului avanseaza,
populatiile testate trebuie extinse pentru a reflecta populatia tinta.
Art. 69
In functie de stadiul de dezvoltare si de nivelul de siguranta, poate fi
necesar sa se desfasoare studii intr-un mediu monitorizat cu atentie (de
exemplu, spitalicesc).
Art. 70
Ca principiu general, subiectii studiului nu trebuie sa participe simultan
la mai multe studii, dar pot exista exceptii justificate.
Art. 71
Subiectii nu trebuie inclusi in mod repetat in studii, fara a se respecta
un interval fara tratament adecvat pentru asigurarea sigurantei si excluderea
efectelor anterioare.
Art. 72
In general, femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze metode de
contraceptie foarte eficiente pentru a participa la studii clinice (a se vedea
Ordinul ministrului sanatatii nr. 1224/2004 pentru aprobarea Ghidului privind
studiile de siguranta non-clinica pentru realizarea studiilor clinice cu
medicamente la om).
Art. 73
Pentru subiectii de sex masculin, trebuie luate in considerare potentialele
efecte ale expunerii lor la medicament in timpul studiului, asupra partenerelor
sexuale sau produsilor de conceptie.
Art. 74
Cand este cazul (de exemplu, in studii cu medicamente cu potential mutagen
sau toxice asupra aparatului reproducator), trebuie inclusa in studiu o
prevedere de contraceptie adecvata.
IV.2.2.2. Selectia grupului de control
Art. 75
Studiile trebuie sa aiba un grup de control adecvat.
Art. 76
Comparatiile se pot face cu placebo, lipsa tratamentului, medicament activ
de referinta sau in doze diferite fata de medicamentul investigat.
Art. 77
Alegerea produsului de referinta depinde, printre altele, de obiectivul
studiului.
Art. 78
Grupurile istorice (externe) de control pot fi justificate in unele cazuri,
dar este necesara atentie sporita pentru a minimaliza posibilitatea
concluziilor eronate.
IV.2.2.3. Numarul de subiecti
Art. 79
Marimea unui studiu este influentata de afectiunea care se investigheaza,
de obiectivul studiului si de obiectivele finale.
Art. 80
(1) Evaluarile statistice ale esantioanelor trebuie sa se bazeze pe
magnitudinea asteptata a efectului tratamentului, pe variabilitatea datelor,
probabilitatea specificata (mica) de eroare si pe necesitatea informatiei,
subseturile de populatie sau obiectivele finale secundare.
(2) In anumite circumstante, poate fi necesara o baza de date mai larga
pentru a stabili eficacitatea unui medicament; este necesara o minima
experienta pentru a evalua siguranta in vederea constituirii unei baze de date
pentru o noua indicatie; aceste numere nu trebuie considerate absolute si pot
fi insuficiente in anumite cazuri (de exemplu, atunci cand este de asteptat
utilizarea pe termen lung la indivizi sanatosi).
IV.2.2.4. Variabilele de raspuns
Art. 81
Variabilele de raspuns trebuie definite prospectiv, cu descrierea metodelor
de observatie si cuantificare; atunci cand este posibil si adecvat, trebuie
utilizate metode obiective de observatie.
Art. 82
Obiectivele finale ale studiului sunt variabile de raspuns alese pentru
evaluarea efectelor medicamentului legate de parametrii farmacocinetici,
masurarile pentru farmacodinamie, eficacitate si siguranta.
Art. 83
(1) Un obiectiv final primar trebuie sa reflecte efectele relevante clinic
si este in mod tipic selectat pe baza obiectivului principal al studiului.
(2) Obiectivele finale secundare evalueaza alte efecte ale medicamentului
care pot sau nu sa fie in legatura cu obiectivul final primar.
Art. 84
Obiectivele finale si planul pentru analizarea lor trebuie specificate
prospectiv in protocol.
Art. 85
(1) Un obiectiv final surogat este un obiectiv destinat sa aiba legatura cu
un rezultat clinic important, dar nu cuantifica per se un beneficiu clinic.
(2) Obiectivele finale surogat pot fi utilizate ca obiective finale primare
in cazuri adecvate (cand este probabil sau bine cunoscut ca surogatul
anticipeaza rezultatul clinic).
Art. 86
Metodele utilizate pentru a masura obiectivele finale, atat obiective, cat
si subiective, trebuie sa fie validate si sa fie conform standardelor adecvate
de acuratete, precizie, reproductibilitate, siguranta si responsivitate
(sensibilitate la schimbari in timp).
IV.2.2.5. Metodele pentru minimalizarea sau evaluarea erorilor sistematice
Art. 87
Protocolul trebuie sa specifice metodele de repartizare in grupuri de
tratament si metodele de aplicare a sistemului "orb".
IV.2.2.5.1. Randomizarea
Art. 88
In desfasurarea unui studiu controlat, repartizarea randomizata este metoda
preferata pentru asigurarea comparabilitatii grupurilor testate si pentru
minimalizarea posibilitatii de eroare de selectie.
IV.2.2.5.2. Sistemul "orb"
Art. 89
Sistemul "orb" este o metoda importanta de reducere sau
minimalizare a riscului de obtinere de rezultate eronate.
Art. 90
Un studiu in care repartizarea tratamentului nu este cunoscuta de catre
participantul la studiu datorita utilizarii de placebo sau a altor metode de a
ascunde interventia, este considerat ca studiu de tip simplu orb.
Art. 91
Cand si investigatorul si personalul din partea sponsorului care este
implicat in tratament sau in evaluarea clinica a subiectilor si in analizarea
datelor, nu cunosc, de asemenea, repartizarea tratamentului, studiul este de
tip "dublu orb".
IV.2.2.5.3. Complianta
Art. 92
Metodele utilizate pentru evaluarea folosirii de catre pacient a
medicamentului testat trebuie specificate in protocol si trebuie documentata
utilizarea curenta.
IV.2.3. Desfasurarea studiului
Art. 93
Studiul trebuie sa se desfasoare in acord cu principiile descrise in
prezentul Ghid si in acord cu alte aspecte pertinente subliniate in Ordinul
ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna
practica in studiul clinic si alte ghiduri relevante.
Art. 94
Aderenta la protocolul studiului este esentiala; daca devine necesara o
modificare a protocolului, trebuie furnizata o descriere clara a motivului
modificarii intr-un amendament la protocol (a se vedea Ordinul ministrului
sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in
studiul clinic).
Art. 95
Raportarea in timp util a evenimentelor adverse pe parcursul unui studiu
este esentiala si trebuie documentata; modul de raportare rapida a datelor de
siguranta catre autoritati si continutul rapoartelor de siguranta si
confidentialitatea datelor sunt descrise in Ordinul ministrului sanatatii nr.
1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic.
IV.2.4 Analiza datelor
Art. 96
(1) Protocolul studiului trebuie sa aiba un plan de analiza specifica,
adecvat pentru obiectivele si proiectul studiului, luand in considerare
metodele de repartizare a subiectilor, metodele de cuantificare a variabilelor
de raspuns, ipotezele specifice de testat si abordarile analitice ale
problemelor frecvente, inclusiv retragerea prematura din studiu si violarile
protocolului.
(2) In protocol trebuie inclusa o descriere a metodelor statistice care vor
fi utilizate, inclusiv momentul oricaror analize interimare planificate (a se
vedea Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea
Regulilor de buna practica in studiul clinic).
Art. 97
Rezultatele unui studiu clinic trebuie analizate in acord cu planul descris
anterior in protocol, iar toate devierile de la plan trebuie mentionate in
raportul de studiu (a se vedea Ordinul ministrului sanatatii nr.
1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic).
Art. 98
Este de asteptat ca studiile sa se finalizeze, desi in unele studii posibilitatea
de intrerupere temporara este recunoscuta formal; in astfel de cazuri, aceasta
trebuie descrisa clar in protocol, cu atentia statistica adecvata pentru
nivelele globale de semnificatie statistica si pentru necesitatea ajustarii
estimarii amplitudinii efectelor tratamentului.
Art. 99
Datele de siguranta trebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie
aduse in forma de tabel, iar evenimentele adverse trebuie clasificate in
functie de gravitate si de posibilitatea relatiei de cauzalitate.
IV.2.5. Raportarea datelor
Art. 100
Rapoartele de studiu clinic trebuie documentate adecvat, respectand
aspectele subliniate in Ordinul ministrului sanatatii nr. 1236/04.10.2004
pentru aprobarea Regulilor de buna practica in studiul clinic.