ORDIN
Nr. 1628 din 13 decembrie 2004
pentru aprobarea Ghidului privind colectarea, verificarea si prezentarea
rapoartelor de reactii adverse provenite de la studiile clinice cu medicamente
de uz uman*)
ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 79 bis din 24 ianuarie 2005
*) Ordinul nr. 1.628/2004 a fost publicat in Monitorul Oficial al Romaniei,
Partea I, nr. 79/2005 si este reprodus si in acest numar bis.
Avand in vedere prevederile Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999
privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata cu modificari si
completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia
de farmacie si aparatura medicala nr. O.B. 14.199/2004,
in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si
functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile si completarile
ulterioare,
ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:
Art. 1
Se aproba Ghidul privind colectarea, verificarea si prezentarea rapoartelor
de reactii adverse provenite de la studiile clinice cu medicamente de uz uman,
prevazut in anexa care face parte integranta din prezentul ordin.
Art. 2
La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie
contrara.
Art. 3
Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile
prezentului ordin.
Art. 4
Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
p. Ministrul sanatatii,
Ion Bazac,
secretar de stat
ANEXA 1*)
*) Anexa este reprodusa in facsimil.
GHID
privind colectarea, verificarea si prezentarea rapoartelor de reactii adverse
provenite de la studiile clinice cu medicamente de uz uman
CAP. 1
Introducere
Art. 1
Prezentul Ghid transpune Ghidul ENTR/F2/BL D (2003) cu privire la
colectarea, verificarea, prezentarea si procedurile de decodare ale rapoartelor
de reactii adverse provenite din studiile clinice pentru medicamente de uz uman
si stabileste responsabilitatile pentru partile implicate.
CAP. 2
Baza legala
Art. 2
Art. 64 din Ordinul ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru
aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in
desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede
publicarea de catre Agentia Nationala a Medicamentului a unor ghiduri
referitoare la colectarea, verificarea si prezentarea rapoartelor de
evenimente/reactii adverse impreuna cu procedurile de decodare in cazul
reactiilor adverse grave si neasteptate; prezentul Ghid indeplineste
obligatiile expuse in acest articol.
CAP. 3
Principii generale
Art. 3
Prezentul Ghid se aplica tuturor studiilor clinice privind medicamentele de
uz uman conduse in Romania; se aplica tuturor medicamentelor de uz uman investigate
(MI), indiferent de status-ul autorizatiei de punere pe piata in Romania.
CAP. 4
Definitii
Art. 4
In prezentul Ghid sunt aplicabile definitiile din Ordinul ministrului
sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind
implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice
efectuate cu medicamente de uz uman, art. 21.
CAP. 5
Responsabilitatile investigatorului
Art. 5
Responsabilitatile investigatorului cu privire la notificarile reactiilor
adverse (RA) sunt stabilite in Ordinul ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004
pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna
practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
Art. 6
(1) Investigatorul trebuie sa raporteze sponsorului toate evenimentele
adverse grave (EAG) imediat, cu exceptia celor despre care protocolul sau
brosura investigatorului precizeaza ca nu necesita raportare imediata.
(2) Raportul initial trebuie urmat de rapoarte detaliate, scrise; raportul
initial, ca si urmatoarele, trebuie sa identifice subiectii conform numerelor
unice de cod care le-au fost alocate.
Art. 7
Evenimentele adverse si/sau modificarile rezultatelor analizelor de
laborator identificate in protocol ca fiind foarte importante pentru evaluarea
sigurantei trebuie raportate sponsorului conform cerintelor de raportare in
limita de timp specificata in protocol.
Art. 8
Investigatorul trebuie sa raspunda la orice intrebare aditionala a
sponsorului sau a Comisiei de etica, in special in cazul decesului unui
subiect.
CAP. 6
Responsabilitatile sponsorului
VI.1. Generalitati
Art. 9
Sponsorul este responsabil pentru evaluarea sigurantei medicamentului in
timpul studiului.
Art. 10
Sponsorul este responsabil pentru notificarea prompta a tuturor
investigatorilor implicati, a Comisiei de etica si a autoritatilor competente
din fiecare tara implicata despre orice date care ar putea afecta sanatatea
subiectilor, care ar avea impact asupra conducerii studiului sau ar putea
modifica decizia autoritatilor competente de a autoriza continuarea studiului
in conformitate cu legislatia nationala in vigoare.
Art. 11
Sponsorul este responsabil pentru organizarea structurilor si elaborarea
procedurilor standard de operare scrise pentru a se asigura ca standardele de
calitate necesare sunt respectate in fiecare etapa a documentarii asupra
cazului, in colectarea datelor, validare, evaluare, arhivare si raportare.
VI.2. Inregistrarea si evaluarea evenimentelor adverse (EA)
Art. 12
Sponsorul trebuie sa pastreze inregistrari detaliate ale tuturor EA
raportate de catre investigatori si sa efectueze o evaluare in functie de
gravitate, cauzalitate si previziune.
Art. 13
La cererea unei autoritati competente pe teritoriul careia se desfasoara
studiul clinic, sponsorul trebuie sa prezinte inregistrari detaliate ale
tuturor EA care ii sunt raportate de catre investigatorii implicati.
Art. 14
Procesarea rapoartelor de caz presupune evaluarea datelor privind cazurile
individuale, identificarea cazurilor individuale care necesita prelucrarea
speciala a datelor, recunoasterea si procesarea alertelor si orice alta
procesare de date privind cazuri combinate.
Art. 15
(1) Fiecare EA trebuie evaluat de investigator si de sponsor; aceasta
include evaluarea gravitatii si relatia de cauzalitate intre medicamentul
investigat si/sau alta terapie concomitenta si EA.
(2) Sponsorul trebuie sa evalueze daca EA este sau nu este neasteptat.
VI.2.1. Stabilirea gravitatii
Art. 16
Gravitatea trebuie determinata conform definitiei din art. 21 al Ordinului
ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor
privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor
clinice efectuate cu medicamente de uz uman, luand in considerare si
comentariile prezentate in anexa nr. 1.
VI.2.2. Stabilirea cauzalitatii
Art. 17
Cauzalitatea trebuie determinata conform definitiei unui EA asa cum este
prezentat in art. 21 al Ordinului ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004
pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna
practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman
luand, in considerare si comentariile prezentate in anexa nr. 1.
Art. 18
(1) Toate EA evaluate de investigator sau de sponsor ca avand o relatie
cauzala rezonabila cu un medicament investigat se califica drept RA.
(2) Evaluarea cauzalitatii facuta de investigator nu trebuie schimbata de
catre sponsor.
(3) Daca sponsorul nu este de acord cu evaluarea cauzalitatii facute de
investigator, trebuie sa includa in raport ambele opinii.
VI.2.3. Stabilirea evaluarii de catre sponsor a previziunilor
Art. 19
(1) Definitia termenului de "neasteptat" este data in Ordinul
ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor
privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor
clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
(2) Raportarile trebuie considerate ca fiind neasteptate daca aduc
informatii semnificative privind specificitatea sau severitatea unei RA care
este asteptata.
(3) Previziunea asupra unui EA/unei RA trebuie precizata de sponsor in conformitate
cu documentele de referinta asa cum sunt definite in protocolul studiului (de
exemplu, brosura investigatorului pentru un medicament investigat care nu are
autorizatie de punere pe piata sau Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
pentru un medicament autorizat in Romania care este folosit in conformitate in
termenii si conditiile din autorizatia de punere pe piata.
VI.2.4. Protectia datelor subiectilor studiului
Art. 20
Confidentialitatea datelor trebuie respectata in conformitate cu legislatia
nationala relevanta asupra protejarii datelor.
VI.3. Raportarea reactiilor adverse grave (RAG)
VI.3.1. Standarde pentru rapoartele de urgenta
VI.3.1.1. Ce trebuie raportat
VI.3.1.1.1. Reactiile adverse, grave si neasteptate suspectate (RAGNS)
Art. 21
(1) Toate RA suspectate avand o legatura cu un medicament investigat (MI)
care sunt si neasteptate si grave sunt subiecte pentru raportul de urgenta;
acestea includ RAGNS cunoscute de catre sponsor:
a) asociate cu MI si care apar in studiul respectiv;
b) asociate cu MI si care apar in alte studii clinice desfasurate de catre
acelasi sponsor in alt stat, care fac obiectul raportarilor spontane sau se
publica in literatura sau care sunt transmise sponsorului de catre o alta
autoritate competenta.
(2) Reactiile adverse grave si neasteptate suspectate mentionate la litera
a) se transmit detaliat, iar cele de la litera b) se transmit doar listate;
daca este necesar vor fi transmise si in forma detaliata, la solicitarea
Agentiei Nationale a Medicamentului.
VI.3.1.1.2. Alte elemente de siguranta care devin subiect al rapoartelor de
urgenta
Art. 22
Alte elemente de siguranta devin subiect al rapoartelor de urgenta daca pot
efectiv schimba evaluarea beneficiu/risc pentru un MI sau daca sunt suficiente
pentru a impune schimbari in administrarea MI sau in conducerea unui studiu, de
exemplu:
a) raport de caz unic pentru o RA grava asteptata cu un rezultat neasteptat
(de exemplu, finalizata cu deces);
b) cresterea frecventei de aparitie a unei reactii adverse grave asteptate,
dar care in situatia data este evaluata ca fiind importanta clinic;
c) RAGNS post studiu care apar dupa ce pacientul a iesit din studiul clinic
finalizat si sunt raportate sponsorului de investigator;
d) evenimente noi legate de conducerea studiului sau de dezvoltarea unor MI
care par a afecta siguranta subiectilor, de exemplu:
- un EA grav care poate fi asociat cu procedurile studiului si care poate
modifica conducerea studiului;
- un risc semnificativ pentru populatia de subiecti cum ar fi lipsa de
eficacitate a unui MI utilizat pentru tratamentul unei boli ce ameninta viata
pacientului;
- o descoperire majora privind siguranta provenind dintr-un studiu nou
finalizat la animale (cum ar fi carcinogenitatea).
VI.3.1.2. Ce nu trebuie raportat
Art. 23
Rapoartele de urgenta nu sunt necesare:
a) pentru RA grave asteptate;
b) pentru RA care nu sunt grave, indiferent daca sunt asteptate sau
neasteptate.
Art. 24
In general nu este cazul sa se raporteze evenimente asteptate sau
neasteptate care sunt considerate fara legatura cu MI.
VI.3.1.3. Cine trebuie sa raporteze si cui
Art. 25
Sponsorul trebuie sa raporteze toate informatiile relevante legate de
siguranta descrise anterior autoritatilor competente si Comisiei de etica
implicate (a se vedea pct. VI.3.1.6.5).
Art. 26
Sponsorul trebuie sa informeze toti investigatorii implicati despre RAGNS
care pot afecta siguranta subiectilor (a se vedea pct. VI.4).
VI.3.1.4. Managementul RAGNS asociate unui comparator activ sau placebo
Art. 27
Sponsorul trebuie sa raporteze autoritatilor competente si Comisiei de
etica din tarile implicate toate RAGNS asociate cu produsul comparator in
cadrul respectivului studiu clinic; in plus este recomandat ca sponsorul sa
raporteze aceste reactii si detinatorului autorizatiei de punere pe piata.
Art. 28
De obicei evenimentele asociate cu placebo nu satisfac criteriile pentru un
EA grav, deci nici pentru un raport de urgenta; totusi cand RAGNS sunt asociate
cu placebo (de exemplu, datorita excipientilor) este responsabilitatea
sponsorului sa raporteze asemenea cazuri.
VI.3.1.5. Cand se raporteaza
VI.3.1.5.1. RAGNS care se soldeaza cu deces sau care ameninta viata
Art. 29
Autoritatile competente si Comisia de etica din tarile implicate trebuie sa
fie anuntate cat mai curand posibil, dar nu mai tarziu de 7 zile calendaristice
dupa ce sponsorul a luat la cunostinta de criteriile minime pentru un raport de
urgenta.
Art. 30
In fiecare caz trebuie colectate informatii relevante ulterioare de
urmarire si trebuie completat un raport cat mai curand; acest raport trebuie
comunicat autoritatilor competente si Comisiei de etica din tarile implicate in
cursul urmatoarelor 8 zile calendaristice (considerate ca aditionale).
VI.3.1.5.2. RAGNS care nu sunt letale sau care nu ameninta viata
Art. 31
Toate celelalte RAGNS si elementele de siguranta discutate la pct. VI.3.1.1.2
trebuie raportate autoritatilor competente si Comisiei de etica din tarile
implicate cat mai curand posibil dar nu mai tarziu de 15 zile calendaristice
dupa ce sponsorul a luat cunostinta de informatiile minime necesare pentru un
raport de urgenta; informatiile ulterioare relevante trebuie raportate cat mai
curand.
VI.3.1.6. Cum se raporteaza
VI.3.1.6.1. Criteriile minime pentru un raport initial de urgenta privind
RAGNS
Art. 32
(1) Este posibil ca informatiile finale privind descrierea si evaluarea
unei RA sa nu fie disponibile in intervalul de timp impus pentru raportul
initial.
(2) Raportul de urgenta initial trebuie trimis in intervalul de timp
specificat, de indata ce sunt intrunite urmatoarele criterii minime:
a) un MI suspectat;
b) un subiect identificabil;
c) un EA evaluat ca fiind grav si neasteptat si pentru care exista o
relatie cauzala rezonabila cu MI;
d) o sursa identificabila a raportarii si cand exista si este aplicabila
una din urmatoarele situatii:
- o identificare unica a studiului (numar EudraCT sau in cazul unor studii
care nu se desfasoara in UE, numarul de cod al protocolului studiului
apartinand sponsorului);
- un numar unic de identificare a cazului (numarul de identificare a
cazului, in baza de date a sponsorului privind siguranta pentru RA ale
medicamentelor).
VI.3.1.6.2. Rapoartele "de urmarire" a RAGNS
Art. 33
Daca la data raportarii initiale informatiile sunt incomplete trebuie
cautate toate informatiile relevante de la raportor sau alte surse disponibile
pentru o analiza adecvata a cauzalitatii; sponsorul trebuie sa raporteze in
completare informatii relevante dupa ce primeste raportarile "de
urmarire".
Art. 34
Sunt cazuri in care poate fi necesara efectuarea unei urmariri pe termen
lung a datelor privind rezultatele unei anumite RA.
VI.3.1.6.3. Prezentarea rapoartelor RAGNS
Art. 35
Raportarea electronica trebuie sa fie metoda uzuala pentru raportarea de
urgenta privind RAGNS adresata autoritatilor competente.
Art. 36
Formularul Comitetului International al Organizatiilor pentru Stiinte
Medicale (Council for International Organizations Of Medical Sciences =
CIOMS-I) este un standard larg acceptat pentru rapoartele de urgenta privind
RA; totusi, indiferent de formularul sau prezentarea folosita este important ca
informatiile de baza/datele elementare descrise in anexa nr. 2 sa fie incluse,
cand sunt disponibile, in orice raport de urgenta (anumite elemente pot sa nu
fie relevante, in functie de circumstante; pentru raportul initial de urgenta a
se vedea si pct. VI.3.1.6.1).
VI.3.1.6.4. Formularul si formatul rapoartelor privind alte elemente de
siguranta importante ce se califica pentru rapoarte de urgenta
Art. 37
Alte elemente de siguranta importante ce se califica pentru raportarea de
urgenta (a se vedea pct. VI.3.1.1.2) trebuie notificate printr-o scrisoare cu
titlul raportului de siguranta; prima pagina a raportului trebuie sa se refere
la numarul EudraCT, daca este cazul si la titlul studiului in discutie si la
punctele de discutie concentrate intr-o sectiune scurta.
VI.3.1.6.5. Cum se informeaza Comisia de etica
Art. 38
Comisiile de etica trebuie sa primeasca rapoarte individuale privind RAGNS
care apar la subiectii care au fost recrutati numai din Romania, avand in
vedere ca:
a) toate RAGNS din tarile implicate sunt raportate cel putin trimestrial ca
o lista insotita de un scurt raport al sponsorului evidentiind punctele
principale de interes; in acest caz o copie trebuie trimisa autoritatii
competente implicate;
b) orice schimbare ce creste riscul subiectilor si orice alt element ce
poate afecta siguranta subiectilor sau conducerea studiului trebuie anuntat cat
mai curand, dar nu mai tarziu de 15 zile.
VI.3.1.7. Identificarea RAGNS si managementul rapoartelor "de
urmarire" si a rapoartelor duplicate
Art. 39
Fiecare din rapoartele initiale sau "de urmarire" privind RAGNS
trebuie sa contina suficiente informatii pentru a permite identificarea
duplicarii rapoartelor; in special codul de identificare al pacientului care a
suferit RAGNS trebuie sa fie unic in acelasi studiu clinic oricate RAGNS ar fi
si oricand ar aparea.
Art. 40
Daca sponsorul identifica duplicate trebuie informata autoritatea competenta
si Comisia de etica implicata.
VI.3.1.8. Managementul RA in studii de tip "orb"
Art. 41
Ca regula generala, codurile de tratament trebuie deschise de sponsor
inainte de a raporta o RAGNS autoritatii competente si Comisiei de etica.
Art. 42
Desi este preferabila nedeschiderea codurilor pentru toti pacientii pana la
sfarsitul studiului, cand un EA grav poate fi o RA grava considerata a fi
subiect al unui raport de urgenta este recomandabil ca pentru acel pacient
sponsorul sa deschida codul, chiar daca investigatorul nu a facut aceasta;
este, de asemenea, recomandat ca, pe cat posibil, sistemul de tip
"orb" sa fie mentinut pentru catre anumite persoane, cum ar fi
personalul pentru masuratori, responsabili pentru analiza datelor si interpretarea
rezultatelor in concluziile studiului.
Art. 43
Deschiderea codului de catre investigator a unui singur caz in timpul unui
studiu clinic se va face daca aceasta operatiune este importanta pentru
siguranta subiectului.
VI.3.1.9. Managementul EA/RA in studiile pentru afectiuni cu mortalitate si
morbiditate mare
Art. 44
Cand un studiu clinic are drept obiectiv final un rezultat letal sau alt
eveniment grav, integritatea acestuia poate fi compromisa daca se renunta la
sistemul de tip "orb"; in aceste circumstante si in altele
asemanatoare poate fi indicat sa se ajunga din timp la o intelegere cu
autoritatea competenta privind EA grave care sa fie considerate ca efecte ale
bolii si nu subiect de raport de urgenta.
Art. 45
Modalitatea de a raporta aceste RA trebuie sa fie definita clar in
protocol.
Art. 46
(1) In studiile cu morbiditate si/sau mortalitate mare sponsorii sunt
incurajati sa delege un Comitet pentru monitorizarea datelor (CMD) independent,
pentru a evalua datele in mod obisnuit si, atunci cand este necesar, pe baza
datelor de siguranta din studiul in desfasurare, sa recomande sponsorului sa
continue, sa modifice sau sa intrerupa studiul; aceasta procedura trebuie
descrisa in protocol.
(2) Opiniile CMD si recomandarile pe care le face trebuie prezentate de
catre sponsor autoritatii competente si Comisiei de etica din cadrul tarilor
implicate cat mai curand daca se incadreaza pentru raportare de urgenta (a se
vedea pct. VI.3.1).
VI.3.2. Rapoarte de siguranta anuale
Art. 47
In plus fata de rapoartele de urgenta, sponsorii vor prezenta autoritatii
competente si Comisiei de etica din cadrul tarilor implicate, in fiecare an in
cursul studiului clinic sau la cerere, un raport de siguranta mentionand toate
informatiile noi privind siguranta care au aparut in cursul perioadei de
raportare.
Art. 48
In cazul in care sponsorul conduce mai multe studii clinice cu acelasi MI,
raportul anual trebuie sa contina o analiza globala concisa a profilului de siguranta
actual al MI pe baza experientei din toate studiile clinice desfasurate de
sponsor si toate datele disponibile; aceasta analiza globala trebuie sa fie la
fel atat pentru autoritatea competenta cat si pentru Comisia de etica
implicata.
VI.3.2.1. Continutul raportului de siguranta anual privind un studiu clinic
Art. 49
Raportul de siguranta anual trebuie sa contina trei parti:
a) un raport asupra sigurantei subiectilor inclusi in studiul clinic;
b) o lista a tuturor RA grave suspectate RAGS (inclusiv toate RAGNS)
aparute in respectivul studiu;
c) un tabel global rezumativ al cazurilor de RA grave suspectate aparute in
studiul respectiv.
VI.3.2.1.1. Raportul privind siguranta subiectilor implicati intr-un studiu
clinic
Art. 50
Sponsorul trebuie sa furnizeze, pe langa opinia proprie, o analiza concisa
a sigurantei si evaluarii beneficiu/risc pentru studiul clinic in cauza,
descriind concis toate noutatile cunoscute privind siguranta tratamentului cu
MI in acel studiu si sa furnizeze o analiza critica a lor tinand cont de
influenta asupra subiectilor studiului; conceptul de noutate se refera la
informatii care nu sunt incluse deja in brosura investigatorului.
Art. 51
Trebuie completat cu o analiza a implicatiilor asupra populatiei incluse in
studiul clinic si trebuie, de asemenea, sa analizeze profilul de siguranta
privind MI testat si implicarea acestuia in expunerea subiectilor, luand in
considerare datele de siguranta disponibile; cand sunt relevante, trebuie luate
in considerare urmatoarele aspecte:
a) relatia cu doza, durata, perioada de tratament;
b) reversibilitatea;
c) dovezi de toxicitate neidentificata anterior la subiectii studiului;
d) cresterea frecventei toxicitatii;
e) supradozajul si tratamentul acestuia;
f) interactiuni sau alti factori de risc asociati;
g) orice element de risc specific legat de un anumit grup de populatie, cum
ar fi batrani, copii sau oricare alt grup de risc;
h) experiente pozitive sau negative in timpul sarcinii sau al alaptarii;
i) abuz;
j) riscuri care pot fi asociate cu procedurile de investigare sau
diagnostic din studiul clinic.
Art. 52
Trebuie luate in considerare rezultatele studiilor non-clinice sau alte
experiente cu MI care pot afecta siguranta subiectilor.
Art. 53
(1) Daca este necesar, se vor detalia masurile corespunzatoare anterioare
sau actuale propuse pentru micsorarea riscurilor constatate.
(2) In final trebuie expus un rationament detaliat daca este sau nu este
necesar un amendament la protocol, care sa schimbe sau sa actualizeze
formularul de consimtamant exprimat in cunostinta de cauza, prospectul MI sau
brosura investigatorului; acest raport nu va inlocui cererea pentru completarea
protocolului care va urma procedurile specifice.
VI.3.2.1.2. Listari
Art. 54
Raportul anual trebuie sa contina listari specifice studiului cu toate
rapoartele care cuprind RA grave care au fost raportate in cursul studiului.
Art. 55
(1) Listarile furnizeaza informatii cheie dar nu neaparat toate detaliile
care se aduna de obicei pentru cazurile individuale.
(2) Listarile trebuie sa includa un subiect doar o singura data, indiferent
de cati termeni pentru RA sunt raportati pentru acest caz; daca sunt mai multe
RA, trebuie mentionate toate, dar cazul trebuie listat la cea mai grava RA
(semne, simptome, diagnostice) asa cum au fost evaluate de sponsor.
Art. 56
Este posibil ca acelasi subiect sa aiba diverse RA in diferite momente -
asemenea manifestari trebuie tratate ca rapoarte separate; in asemenea situatie
acelasi subiect poate fi inclus in listare de mai multe ori si listarea trebuie
sa fie cu referinte incrucisate, daca este posibil.
Art. 57
Cazurile trebuie distribuite in tabele pe sistemele organismului (schema de
clasificare standard a sistemelor si organelor).
Art. 58
Listarea identificabila dupa numarul de referinta din listarea sponsorului
sau dupa data si ora inregistrarii trebuie sa includa informatiile pentru
fiecare caz descris conform anexei nr. 3.
Art. 59
In general, trebuie sa existe o lista pentru fiecare studiu, dar trebuie
furnizate liste separate pentru un comparator activ si placebo ori de cate ori
este necesar si relevant din alte motive (de exemplu in acelasi studiu pentru
formule diferite sunt studiate indicatii sau cai de administrare diferite).
VI.3.2.1.3. Tabele rezumative globale (de ansamblu)
Art. 60
In plus fata de listari trebuie prezentate de obicei tabele rezumative ale
termenilor RAG pentru semne, simptome si/sau diagnostic pentru toti pacientii
cu scopul de a oferi o imagine de ansamblu a studiului; de obicei aceste tabele
contin mai multi termeni decat subiecti.
Art. 61
Cand numarul cazurilor este foarte mic este mai potrivita o descriere
narativa.
Art. 62
Tabelele rezumative globale trebuie sa specifice numarul raportarilor:
a) pentru fiecare sistem al organismului;
b) pentru fiecare termen pentru RA la medicament;
c) pentru fiecare brat de tratament, daca este cazul (MI, comparator sau
placebo, tratament de tip "orb").
Art. 63
Termenii pentru RA medicamentoase neasteptate trebuie identificati clar in
tabel; ca exemplu poate fi folosit tabelul din anexa nr. 4.
VI.3.2.2. Termenele pentru trimiterea raportului anual de siguranta
Art. 64
Termenul pentru trimiterea raportului anual de siguranta se calculeaza
pornind de la data primei autorizari a studiului de catre o autoritate
competenta din oricare tara implicata; aceasta data este desemnata ca reper
pentru includerea datelor in raportul anual de siguranta; sponsorul trebuie sa
trimita raportul anual in 60 de zile de la aceasta data.
Art. 65
Totusi, daca un sponsor conduce mai multe studii clinice cu acelasi MI in
diferite tari, trebuie sa prezinte un singur raport care sa acopere
informatiile din toate studiile, termenul de raportare este calculat in functie
de data primei autorizari pentru unul din aceste studii de catre autoritatea
competenta in oricare tara implicata si se termina dupa inchiderea ultimului
studiu in oricare tara implicata.
Art. 66
In cazul studiilor pe termen scurt raportul anual de siguranta poate fi
trimis in 90 de zile de la data inchiderii studiului impreuna cu notificarea de
inchidere a studiului conform Ordinului ministrului sanatatii nr.
615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor
de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de
uz uman art. 45 litera c); acest raport trebuie sa contina cel putin listarile,
daca este necesar tabelele rezumative globale si o declaratie privind siguranta
pacientilor.
VI.4. Cum trebuie informat investigatorul
Art. 67
(1) Sponsorul trebuie sa informeze toti investigatorii implicati cu privire
la constatarile unor situatii ce pot afecta siguranta subiectilor din studiu.
(2) Daca este cazul, informatia poate fi stransa intr-o listare a RAGNS in
perioade determinate de modul de dezvoltare a proiectului clinic si de volumul
de RAGNS aparute; aceasta listare trebuie insotita de un rezumat al evolutiei
profilului de siguranta a MI.
Art. 68
In cazul studiilor de tip "orb", listarea trebuie sa prezinte
date privind toate RAGNS, indiferent de medicatia administrata
(activa/placebo); de cate ori este cazul si este posibil, trebuie sa se mentina
sistemul de tip "orb" al studiului si trebuie evitata informarea
eronata a investigatorilor in ce priveste identitatea medicatiei.
Art. 69
(1) Daca este identificat un element semnificativ de siguranta, atat
intr-un raport individual, cat si la revizuirea globala a datelor, sponsorul
trebuie sa informeze toti investigatorii cat mai curand.
(2) Trebuie, de asemenea, raportat investigatorilor oricare element de
siguranta care influenteaza cursul studiului clinic sau dezvoltarea
proiectului, inclusiv suspendarea programului studiului sau amendamente legate
de siguranta la protocoalele studiului.
ANEXA 1
la ghid
Comentarii privind definitiile si abrevierile
Eveniment advers (EA): orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau
participant la un studiu clinic, caruia i s-a administrat un medicament si care
nu are neaparat legatura cauzala cu acest tratament.
Comentariu: Un EA poate fi orice semn nefavorabil si neintentionat
(inclusiv un rezultat de laborator care nu este in limite normale), simptom sau
boala asociata temporar cu folosirea unui MI, chiar daca este sau nu este
considerat a fi in legatura cu respectivul MI.
Reactie adversa la un MI (RA): orice raspuns nociv si nedorit la un
medicament investigat, oricare ar fi doza administrata.
Comentariu: Toate EA considerate de sponsor sau de investigator ca avand o
relatie cauzala rezonabila cu un medicament se considera a fi RA; expresia
relatie cauzala rezonabila se refera la existenta unei dovezi sau unui argument
care sugereaza o relatie cauzala.
Reactie adversa neasteptata: o reactie adversa a carei natura sau gravitate
nu concorda cu informatiile despre produs, de exemplu, brosura investigatorului
pentru un produs investigat neautorizat ori rezumatul caracteristicilor
produsului in cazul unui produs autorizat.
Comentarii:
- Cand informatiile despre RA nu corespund cu informatiile din documentatia
produsului, aceasta trebuie considerata ca fiind neasteptata.
- Severitatea: Termenul "sever" este folosit pentru descrierea
intensitatii (severitatii) unui anumit eveniment; acesta nu este similar cu
termenul "grav", care se bazeaza pe rezultatul evenimentului asupra
pacientului sau pe criterii de actiune.
EA grav sau RA grava: orice eveniment sau reactie adversa care, oricare ar
fi doza, cauzeaza moartea, pune in pericol viata participantului, necesita o
spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoaca un handicap ori o
incapacitate, importante sau durabile ori provoaca o anomalie sau o malformatie
congenitala.
Comentarii:
- Punerea vietii in pericol in definitia unui EA grav sau a unei RA grave
se refera la un eveniment in care subiectul a fost in situatie de risc de deces
in acel moment al evenimentului; nu se refera la un eveniment care ipotetic ar
putea provoca moartea daca ar fi fost mai sever.
- Trebuie aplicat un sistem de apreciere medical pentru a decide daca EA/RA
este grav/grava in alte situatii. Trebuie, de asemenea, luata in considerare ca
fiind grave RA/EA importante care nu pun viata in pericol imediat sau nu
determina deces sau spitalizare dar care pot afecta subiectul sau pot necesita
interventii pentru prevenirea unui eveniment mentionat mai sus.
Tara implicata: tara pe al carei teritoriu se desfasoara studiul pentru MI.
Comisia de etica implicata: Comisia de etica care a emis opinia favorabila
pentru studiul clinic al unui MI intr-o tara implicata in conformitate cu art.
32 al Ordinului ministrului sanatatii nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea
Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in
desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
Investigatorii implicati: investigatorii care participa activ la studiul
clinic privind MI.
ANEXA 2
la ghid
Elementele pentru raportare RAGNS
1. Identificarea studiului clinic
- Identificarea studiului clinic, daca este cazul (numarul EudraCT sau
numarul alocat protocolului de catre sponsorul studiului)
2. Detaliile privind subiectul:
- Numar de identificare al sponsorului pentru subiectul respectiv
- Initialele, daca este cazul
- Sexul
- Varsta si/sau data nasterii
- Greutatea
- Inaltimea
3. Medicamentele investigate suspectate
- Numele MI sau denumirea comerciala asa cum este raportat
- Denumirea Comuna Internationala (DCI)
- Numarul seriei
- Indicatiile pentru care a fost testat sau prescris MI suspectat
- Forma farmaceutica si concentratia
- Doza zilnica si schema de tratament (cu prelungirea unitatilor de masura:
ml, mg, mg/kg)
- Calea de administrare
- Ziua si ora inceperii tratamentului
- Ziua si ora terminarii tratamentului sau durata acestuia
- Deschiderea codului: da/nu/nu este cazul; rezultat:
- Declaratia privind evaluarea cauzalitatii de catre investigator
- Evaluarea cauzalitatii facuta de sponsor
- Comentarii daca sunt relevante (de exemplu, evaluarea cauzalitatii
daca sponsorul nu este de acord cu cel care raporteaza; medicatie concomitenta
suspectata de a avea rol direct in reactie sau prin interactiune; indicatia
tratata cu medicamentul/medicamentele suspectat/suspectate.
4. Alte tratamente:
Pentru medicamente administrate concomitent (inclusiv cele care se
elibereaza fara prescriptie medicala) si terapii cu produse care nu sunt
medicamente, trebuie furnizate informatii asemanatoare celor mentionate mai sus
ca pentru MI.
5. Detalii privind RA la medicament suspectata
- Descrierea completa a reactiilor, inclusiv locul de aparitie in organism,
severitatea ca si criteriile pentru care a fost catalogat ca fiind grav;
aditional descrierii semnelor si simptomelor raportate, trebuie facut tot ce
este posibil pentru a se stabili un diagnostic specific al reactiei.
- Data si ora declansarii RA
- Data si ora incetarii RA
- Primirea si transmiterea (evaluarea) informatiei
- Locul (spital, acasa, ingrijit acasa)
- Informatii obtinute: informatii privind recuperarea si orice sechele; ce
teste specifice si/sau tratament au fost necesare si rezultatul lor; pentru
cazurile letale cauza mortii si comentariul asupra relatiei posibile cu RA
suspectata; trebuie furnizate, cand este posibil, constatari dupa deces sau la
autopsie (inclusiv un raport medico-legal).
- Alte informatii: tot ceea ce este relevant pentru a facilita evaluarea
cazului cum ar fi antecedentele personale incluzand alergii, consum excesiv de
alcool sau medicamente, antecedente colaterale, constatari ale unor
investigatii speciale.
6. Detalii asupra celui care raporteaza EA/RA
- nume
- adresa
- nr. telefon
- profesia (specialitatea)
7. Detalii administrative si ale sponsorului
- Data raportului respectiv
- Sursa raportului: dintr-un studiu clinic (furnizarea detaliilor din
EudraCT sau din literatura - prezentand o copie) - spontane, altele
- Data la care a fost primit de sponsor raportul prima data
- Tara in care a aparut RA
- Tipul raportului prezentat autoritatilor: initial sau "de
urmarire" (primul, al doilea etc.)
- Numele si adresa sponsorului/producatorului/companiei
- Numele, adresa, numarul de telefon si fax al persoanei de contact pentru
raportarea catre sponsor
- codul reglementar de identificare sau numarul dosarului pentru
autorizarea de punere pe piata sau procesul de investigare clinica pentru
produsul suspectat.
- numarul de referinta al cazului (numarul de identificare al
sponsorului/producatorului pentru caz) (acest numar trebuie sa fie acelasi
pentru raportul initial si cele de urmarire pentru acelasi caz).
ANEXA 3
la ghid
Continutul listarii
Listarea identificabila prin numarul de referinta al listarii sponsorului
sau data si ora tiparirii trebuie sa includa urmatoarele informatii pentru un
caz:
a) identificarea studiului clinic
b) numarul de identificare al subiectului studiului clinic
c) numarul de referinta al cazului in baza de date a sponsorului privind
siguranta pentru MI
d) tara in care a aparut
e) varsta si sexul subiectului
f) doza zilnica de MI (si cand sunt relevante, forma si calea de
administrare)
g) data debutului RA.
Daca nu este cunoscuta, cea mai buna estimare a debutului, de la initierea
terapiei. Pentru o RA care apare dupa intreruperea medicatiei, durata
respectiva daca este posibil.
h) datele tratamentului (daca nu sunt disponibile date, cea mai buna
estimare a duratei tratamentului)
i) RA: descrierea reactiei asa cum a fost raportata ea si interpretata de
sponsor, cand e necesar; cand este posibil din punct de vedere medical, semnele
si simptomele trebuie incadrate in diagnostic.
j) Constatari privind pacientul (de exemplu, situatie rezolvata, deces,
ameliorare, sechele, necunoscuta). Aceasta sectiune trebuie sa indice
consecintele reactiei pentru pacient, folosind cea mai grava constatare dintre
cele generate de mai multe RA.
k) comentarii, daca sunt relevante
(de exemplu, evaluarea cauzalitatii, daca sponsorul nu este de acord cu
raportorul; medicatie concomitenta care este suspectata a avea un rol direct
sau prin interactiune; indicatia tratata cu medicamentul suspectat)
l) rezultatele deschiderii codului in cazul RAGNS care impune deschiderea
codului; previziunea la momentul aparitiei a RA grave suspectate evaluata cu
documentele de referinta (de exemplu, brosura investigatorului) intrata in
vigoare la inceputul perioadei acoperite de raport.
ANEXA 4
la ghid
Exemplu de tabel global rezumativ
Numarul rapoartelor in functie de termeni (semne, simptome si diagnostic)
pentru studiul nr.:
__________________________________________________________
| Sisteme si organe | Verum | Placebo | Orb |
| ale organismului | | | |
| Termenul RA | | | |
|___________________|____________|____________|____________|
| SNC | | | |
| Halucinatii*) | 2 | 2 | 0 |
| Stari confuzive*) | 1 | 1 | 0 |
| ----------------- | ---------- | ---------- | ---------- |
| Subtotal | 3 | 3 | 0 |
|___________________|____________|____________|____________|
| CV | | | |
| ... | | | |
| ----------------- | | | |
| Subtotal | | | |
|___________________|____________|____________|____________|
*) indica un exemplu de RAGN