ORDIN
Nr. 1441 din 5 noiembrie 2004
privind aprobarea Ghidului pentru efectuarea inspectiilor de buna practica de
fabricatie
ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 1145 din 3 decembrie 2004
Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr.
125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a
Medicamentului, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 594/2002, cu
modificarile si completarile ulterioare, prevederile Ordonantei de urgenta a
Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata
cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu completarile si
modificarile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia
de farmacie si aparatura medicala nr. O.B. 12.926/2004,
in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si
functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile si completarile
ulterioare,
ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:
Art. 1
Se aproba Ghidul pentru efectuarea inspectiilor de buna practica de
fabricatie, prevazut in anexa care face parte integranta din prezentul ordin.
Art. 2
La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie
contrara.
Art. 3
Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile
prezentului ordin.
Art. 4
Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
Ministrul sanatatii,
Ovidiu Brinzan
ANEXA 1
GHID
pentru efectuarea inspectiilor de buna practica de fabricatie
CAP. 1
Introducere
Art. 1
Prezentul ghid descrie modul de desfasurare a inspectiilor de buna practica
de fabricatie (BPF), procedurile de inspectie, frecventa inspectiilor si
procedurile de reinspectie.
CAP. 2
Glosar
Art. 2
In prezentul ghid sunt aplicabile definitiile din Ordinul ministrului
sanatatii nr. 1.058/2003 pentru aprobarea Regulilor de buna practica de
fabricatie pentru produse medicamentoase, precum si urmatoarele definitii:
- inspectie - evaluarea la locul de productie, a conformitatii cu Regulile
de buna practica de fabricatie (RBPF), efectuata de catre inspectorii Agentiei
Nationale a Medicamentului (ANM);
- inspectie generala BPF - inspectia care acopera toate aspectele legate de
BPF, efectuata inainte de acordarea certificatului de buna practica de
fabricatie, conform art. 31, respectiv art. 33 alin. (7) din Ordonanta de
urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin
Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare;
- reinspectie - inspectia care monitorizeaza actiunile corective solicitate
de inspector in timpul inspectiei anterioare;
- inspectie pe produs sau proces - inspectia care evalueaza respectarea de
catre producator a autorizatiei de punere pe piata (APP) a produsului si a
fabricatiei si a documentatiei legate de produs sau de un anumit proces de
fabricatie;
- raport de inspectie - raport intocmit de inspectorii din Departamentul
inspectie farmaceutica (DIF) al ANM, care precizeaza daca unitatea inspectata
indeplineste RBPF.
CAP. 3
Generalitati
Art. 3
Principalul rol al inspectorului este de a proteja sanatatea publica, in
acord cu prevederile legale in vigoare in domeniul medicamentului.
Art. 4
Sarcina unui inspector este de a asigura respectarea de catre producatori a
principiilor BPF.
Art. 5
Scopul principal al inspectorului este de a determina daca diversele
elemente ale sistemului de asigurare a calitatii din unitatea inspectata sunt
eficiente si adecvate pentru obtinerea conformitatii cu principiile BPF; in
plus, una dintre responsabilitatile inspectorului este de a determina daca
medicamentul este fabricat in acord cu formula de fabricatie aprobata de catre
ANM si, implicit, in acord cu prevederile APP.
Art. 6
Inspectorii trebuie sa contribuie la crearea unei atmosfere pozitive in
timpul inspectiei.
Art. 7
Inspectorul trebuie sa fie constient de influenta sa in luarea deciziilor
de catre conducerea companiei inspectate; el trebuie sa raspunda la intrebari,
dar sa evite a avea rol de consultant.
Art. 8
(1) Sarcina unui inspector nu se rezuma la a face cunoscute greselile,
deficientele si diferentele fata de prevederile ghidului; inspectorul poate
sa-si insoteasca observatiile cu eventuale recomandari privind rezolvarea
acestora.
(2) In mod normal o inspectie trebuie sa includa elemente educationale si
de motivare.
Art. 9
(1) In acord cu activitatile companiei se pot efectua diferite tipuri de
inspectie.
(2) Modul de efectuare a inspectiilor poate varia in functie de obiectivele
urmarite si se poate concentra, de exemplu, asupra aspectelor generale de BPF
sau pe fabricatia unui anumit produs sau pe un anumit proces.
Art. 10
(1) Inspectiile generale BPF (numite si inspectii totale, periodice,
planificate sau de rutina) trebuie sa se efectueze inainte de acordarea unui
certificat de buna practica de fabricatie.
(2) Acest tip de inspectie poate fi necesar, de asemenea, in cazul unei
schimbari semnificative in activitatea de fabricatie si in caz de nerespectare
a RBPF.
Art. 11
Reinspectiile (numite si inspectii de urmarire sau de reevaluare) sunt
recomandate pentru monitorizarea actiunilor corective solicitate de inspector
in timpul unei inspectii anterioare.
Art. 12
Inspectiile pe produs sau proces (numite si inspectii speciale sau
orientate pe problema) sunt recomandate pentru a evalua respectarea de catre
producator a dosarului care a stat la baza APP si a modului in care este
pastrata documentatia seriei; sunt de asemenea indicate atunci cand exista
reclamatii sau retrageri care privesc un produs, un grup de produse sau procese
de fabricatie (de exemplu: sterilizare, etichetare etc.).
Art. 13
Aprecierea gradului de conformitate cu RBPF, facuta de inspectori la locul
de inspectie, este esentiala, data fiind marea diversitate de activitati
(referitoare atat la amplasare, organizare, cat si la structura managementului)
si varietatea produselor, a proceselor de fabricatie si a metodelor analitice.
Art. 14
Atitudinea consecventa a inspectorilor in evaluarea standardelor BPF ale
companiilor este esentiala.
Art. 15
Inspectiile pot perturba activitatea obisnuita a unitatii inspectate si de
aceea inspectorii trebuie sa aiba grija sa isi desfasoare activitatea cu
atentie si in mod planificat si sa nu expuna produsul/produsele nici unui risc.
Art. 16
In timpul efectuarii inspectiei inspectorii vor avea acces la informatii
confidentiale, pe care trebuie sa le trateze cu integritate si grija sporita.
CAP. 4
Proceduri de inspectie
IV. 1. Planificarea inspectiilor
Art. 17
(1) ANM trebuie sa planifice inspectiile si sa elaboreze un program.
(2) Programul trebuie sa asigure ca frecventa inspectiilor la producatori
poate fi efectuata conform planificarii.
(3) ANM trebuie sa asigure resurse suficiente pentru ca realizarea
programului de inspectie sa se faca intr-o maniera adecvata.
IV. 2. Pregatirea inspectiilor
Art. 18
Inainte de a efectua o inspectie, inspectorul/inspectorii trebuie sa se
familiarizeze cu compania care va fi inspectata.
Art. 19
Aceasta presupune:
- examinarea dosarului standard al unitatii (daca este disponibil);
- trecerea in revista a produselor fabricate de companie;
- consultarea rapoartelor de la inspectiile anterioare;
- trecerea in revista a actiunilor corective (daca este cazul) rezultate
din inspectiile anterioare;
- trecerea in revista a retragerilor de produse initiate de la ultima
inspectie;
- examinarea neconformitatilor relevante privind calitatea produselor,
anuntate de la ultima inspectie;
- consultarea buletinelor de analiza ale probelor analizate de ANM de la
ultima inspectie;
- consultarea unor standarde sau ghiduri speciale care au legatura cu locul
de fabricatie ce va fi inspectat;
- consultarea partilor relevante ale dosarului de autorizare de punere pe
piata a unuia sau mai multor produse care se vor urmari in timpul inspectiei.
Art. 20
Pentru evitarea omiterii unor aspecte importante ale RBPF, se pot folosi
fisa de inspectie BPF si un aide-memoire specific inspectiei care se va
efectua.
Art. 21
Se recomanda ca inspectorii sa pregateasca un plan de inspectie care poate
include:
- denumirea si adresa unitatii inspectate;
- data inspectiei;
- obiectivele si scopul inspectiei, tinand cont de inspectiile anterioare;
- membrii echipei de inspectie si rolul acestora, daca mai mult de un
inspector va efectua inspectia;
- timpul si durata estimata pentru fiecare obiectiv major care se va
inspecta;
- identificarea tuturor compartimentelor care urmeaza a fi inspectate;
- identificarea persoanelor care sunt direct responsabile pentru fabricatia
si controlul calitatii/asigurarea calitatii; in cazul inspectarii unor produse
si/sau procese specifice, identificarea persoanelor direct responsabile pentru
aceste produse si/sau procese;
- identificarea activitatilor sub contract (daca este cazul);
- probe (daca vor fi prelevate);
- programul pentru intalnirea finala;
- termenul aproximativ pentru transmiterea raportului de inspectie.
IV. 3. Anuntarea inspectiei
Art. 22
ANM are dreptul de a inspecta o unitate oricand, inclusiv in timpul
lucrului.
Art. 23
Inspectia poate fi anuntata in prealabil; in cazul in care inspectia si
obiectivele acesteia sunt anuntate in prealabil, sunt create premisele unei
activitati eficiente pe parcursul inspectiei (prezenta persoanelor direct
implicate si furnizarea documentatiei relevante).
IV. 4. Intalnirea premergatoare
Art. 24
In mod normal, inspectorul/inspectorii trebuie sa se intalneasca cu
personalul de conducere si cu personalul-cheie din unitate pentru prezentari si
pentru a discuta planul de inspectie (care poate face subiectul unor modificari
neanuntate).
Art. 25
In timpul intalnirii premergatoare inspectiei inspectorul trebuie:
- sa prezinte scopul inspectiei;
- sa treaca in revista structura manageriala a unitatii (organigrama);
- sa identifice anumite documente pe care le-ar putea solicita in timpul
inspectiei.
Art. 26
In timpul intalnirii premergatoare inspectiei unitatea inspectata trebuie:
- sa descrie Sistemul de management al calitatii;
- sa explice politica unitatii in domeniul calitatii;
- sa explice schimbarile importante in ceea ce priveste facilitatile,
echipamentul, produsele si personalul, care au avut loc de la ultima inspectie;
- sa explice cum au fost rezolvate deficientele, daca aceasta informare nu
a fost deja transmisa la ANM;
- sa desemneze persoana/persoanele care sa insoteasca inspectorul in timpul
inspectiei;
- sa aloce o camera pentru inspector/inspectori, daca este necesar.
IV. 5. Inspectia propriu-zisa
Art. 27
(1) O parcurgere rapida a unitatii este adesea utila pentru familiarizarea
cu locul de fabricatie si cu orice schimbari majore survenite.
(2) Aceasta este urmata de o parcurgere detaliata a fabricii pentru a
stabili daca cladirea, facilitatile si echipamentele sunt corect proiectate si
instalate si daca modul in care sunt folosite corespunde operatiilor carora le
sunt destinate.
(3) In mod normal inspectorul urmeaza fluxul logic pornind de la depozitul
de materii prime, prin aria de fabricatie, zonele de control al calitatii, pana
la depozitul de produse finite, avand in vedere toate detaliile prevazute de
RBPF.
Art. 28
(1) Uneori este necesar sa se insiste asupra unei sectii a unitatii, daca
acolo sunt probleme sau cerinte speciale, de exemplu, sectia care produce numai
forme dozate sterile sau nesterile.
(2) Trebuie sa fie incluse in traseu servicii relevante, cum sunt:
sistemele de apa si abur, climatizare/purificare aer, exhaustare, serviciul de
inginerie.
Art. 29
Inspectorul trebuie sa discute intotdeauna cu personalul-cheie si cu
operatorii observatiile care rezulta din inspectie, chiar in timpul
desfasurarii acesteia, pentru a intelege corect anumite aspecte, pentru a
indica zonele cu deficiente si pentru a evalua cunostintele si competenta
personalului.
Art. 30
La sfarsitul fiecarei zile de inspectie, inspectorul/inspectorii va/vor
prezenta, pe scurt, echipei manageriale principalele deficiente constatate in
ziua respectiva.
IV. 6. Verificarea documentelor
Art. 31
Intregul sistem de documente (specificatii, formule de fabricatie,
instructiuni de fabricatie si de ambalare, proceduri, inregistrari) referitoare
la activitatea de fabricatie, control, receptie/distributie, intretinere
trebuie sa fie verificat prin examinarea unor exemple particulare, atat in
timpul procesului, cat si dupa centralizare in inregistrarile unei serii de
fabricatie.
Art. 32
Pentru aprecierea conformitatii cu BPF, o inspectie generala BPF va include
in mod normal examinarea documentatiei cu privire la:
- fisele de post;
- proceduri standard de operare;
- rapoarte de validare;
- formulele de fabricatie, inregistrari si instructiuni;
- specificatii;
- procedura de eliberare a seriei si rolul persoanei/persoanelor
calificate.
Art. 33
Pentru evaluarea conformitatii cu termenii si conditiile APP, o inspectie
orientata pe produs va include in mod normal examinarea documentatiei specifice
referitoare la una sau mai multe serii dintr-un anumit produs:
- proceduri standard de operare;
- formula de fabricatie, inregistrari si instructiuni;
- specificatii, prelevarea si metodele de analiza a componentelor,
materiilor prime, produselor intermediare si finite.
IV. 7. Contractul de fabricatie si control
Art. 34
Contractul de fabricatie si control trebuie sa identifice clar operatiile
contractate in exterior si responsabilitatile fiecarei parti; contractul dintre
furnizorul si beneficiarul de contract trebuie examinat in ceea ce priveste
conformitatea cu RBPF.
IV. 8. Reclamatii si retragerea produsului
Art. 35
(1) In timpul inspectiei trebuie examinate sistemul de inregistrare si de
analizare a reclamatiilor, precum si sistemul de retragere a seriilor de
medicamente.
(2) Trebuie examinate dosarele reclamatiilor; trebuie discutate
neconformitatile raportate si retragerile.
IV. 9. Autoinspectia
Art. 36
Trebuie examinat sistemul de efectuare a autoinspectiilor de catre
companie, desi, in mod normal, rapoartele de autoinspectie nu trebuie sa fie
citite de inspector.
IV. 10. Intalnirea finala
Art. 37
La incheierea inspectiei inspectorul trebuie sa prezinte pe scurt cele
constatate reprezentantilor unitatii care, in mod normal, trebuie sa includa
persoanele-cheie si, de preferat, o parte sau toti membrii echipei manageriale,
daca acestia sunt altii decat personalul-cheie.
Art. 38
Intalnirea finala este o parte importanta a inspectiei; trebuie sa se
discute deficientele constatate in timpul inspectiei si gravitatea acestora, astfel
incat sa se poata fixa termene pentru actiunile corective.
Art. 39
Este de preferat ca unitatea inspectata sa fie de acord cu faptele si
dovezile obiective care sustin deficientele observate; compania poate sa
discute, daca doreste, propunerile initiale pentru actiunile de remediere.
Art. 40
Pe cat este posibil, toate observatiile relevante trebuie sa fie comunicate
la aceasta intalnire, astfel incat compania sa poata initia cat mai curand
actiunile corective necesare.
Art. 41
In cazul unor deficiente critice care pot constitui riscuri pentru
pacienti, inspectorul trebuie sa ia masuri imediate.
CAP. 5
Raportul de inspectie
Art. 42
(1) Raportul de inspectie trebuie sa aiba la baza adnotarile facute de
inspector pe parcursul inspectiei; acestea trebuie sa fie clare si lizibile.
(2) Raportul de inspectie, redactat conform anexei la prezentul ghid,
trebuie sa descrie scopul inspectiei si sa cuprinda observatiile care se
desprind in urma inspectiei.
(3) Deficientele, clasificate conform Ghidului pentru clasificarea
deficientelor observate in timpul inspectiilor de buna practica de fabricatie,
in functie de riscul acestora, trebuie mentionate in finalul raportului.
Art. 43
Raportul trebuie sa contina informatii generale despre companie, o
descriere a inspectiei propriu-zise si observatiile si concluziile
inspectorului.
Art. 44
(1) Concluziile trebuie sa mentioneze clar deficientele critice si sa
contina decizia privind conformitatea cu principiile BPF din unitatea
inspectata.
(2) Este recomandabil ca, de comun acord cu producatorul, sa se stabileasca
un termen pana la care acesta trebuie sa trimita un plan cu propuneri si
termene pentru rezolvarea deficientelor semnalate in raport.
Art. 45
Decizia luata de catre ANM va depinde de natura si de extinderea
neconformitatii.
Art. 46
Un raport pregatit spre a fi comunicat catre o alta autoritate competenta
trebuie sa includa informatii generale despre companie, care pot fi bazate pe informatiile
furnizate de un dosar standard al unitatii, pregatit de companie si actualizat,
cu care inspectorul a fost de acord.
Art. 47
Trebuie avuta in vedere necesitatea unei reinspectii la scurt timp, pentru
a avea siguranta ca modificarile necesare au fost efectuate.
CAP. 6
Frecventa inspectiilor
Art. 48
(1) Inspectiile trebuie sa se efectueze la interval de cel mult 3 ani.
(2) Intervalul dintre inspectii nu trebuie sa depaseasca 3 ani, deoarece
lipsa de continuitate poate sa duca la scaderea standardului BPF sau sa permita
aparitia unor deficiente importante.
Art. 49
Cand se planifica frecventa si durata unei inspectii trebuie luate in
considerare activitatile unei companii (tipul de produse si forme farmaceutice fabricate,
substantele utilizate, personalul, localurile si echipamentele implicate in
fabricatie) si istoricul sau privind conformitatea cu RBPF.
CAP. 7
Managementul calitatii in activitatea inspectorului
Art. 50
(1) Majoritatea inspectorilor lucreaza individual sau, cel mult, in
pereche.
(2) Se poate lua in considerare posibilitatea ca la inspectie sa participe
un specialist.
(3) Trebuie sa existe un sistem pentru a monitoriza si controla performanta
unui inspector, pentru a asigura o atitudine corecta si consecventa in diferite
ocazii si intre diferiti inspectori.
Art. 51
Monitorizarea performantei inspectorului trebuie sa evalueze cel putin:
- intinderea si profunzimea inspectiei;
- abilitatea de a recunoaste deficientele;
- capacitatea de a aprecia gravitatea deficientelor;
- actiunea recomandata;
- eficienta cu care este efectuata actiunea respectiva.
Art. 52
Sistemul calitatii trebuie sa includa inspectii comune efectuate periodic
de inspectorii mai noi impreuna cu inspectorii cu experienta, precum si
urmarirea recomandarilor si a actiunilor ulterioare.
ANEXA 1
(la ghid)
RAPORT DE INSPECTIE PENTRU BPF
________________________________________________________________________________
Unitatea inspectata: - Denumirea si adresa completa ale unitatii
inspectate
________________________________________________________________________________
_
Activitati desfasurate: - Fabricare de substante active |_|
_
- Fabricare de produse medicamentoase finite |_|
_
- Fabricarea de produse intermediare sau vrac |_|
_
- Ambalare |_|
_
- Import |_|
_
- Testari de laborator |_|
_
- Control pe produs finit si eliberare serie |_|
_
- Altele |_|
________________________________________________________________________________
Data inspectiei: Ziua, luna, anul
________________________________________________________________________________
Inspector (inspectori): - Numele inspectorului/inspectorilor
- Numele expertului/expertilor/evaluatorului
(daca este cazul)
- Numele autoritatii/autoritatilor competente
________________________________________________________________________________
Referinte: - Numarul autorizatiei de functionare
- Numarul certificatului BPF
- Numarul autorizatiei/autorizatiilor de punere pe
piata/flux de fabricatie inspectat
- Codul inspectiei
________________________________________________________________________________
Introducere: - Scurta descriere a unitatii si activitatilor
desfasurate
- Se va specifica daca a fost disponibil dosarul
standard al unitatii inainte de inceperea
inspectiei
- Pentru inspectiile in tarile nemembre ale
Comunitatii Europene/Spatiului Economic European,
Schemei de Cooperare a Inspectiei de
Farmacie/Conferintei Internationale de Armonizare
trebuie specificat daca autoritatea competenta a
tarii in care are loc inspectia a fost informata
despre inspectie si daca autoritatea competenta a
luat parte la inspectie
- Data inspectiilor efectuate anterior
- Numele inspectorului/inspectorilor care au efectuat
inspectia anterioara
- Prezentarea in detaliu a schimbarilor aparute de la
ultima inspectie
________________________________________________________________________________
Raport scurt asupra
obiectivelor inspectiei:
Scopul inspectiei: - Scurta descriere a inspectiei (inspectie legata de
un produs anume si/sau inspectie generala BPF)
- Se va specifica motivul inspectiei (de exemplu:
solicitare APP, inspectie de rutina, investigarea
unor deficiente)
Zona/zonele
inspectata/inspectate: - Trebuie specificata fiecare zona inspectata
Personalul intalnit - Numele si titlul personalului-cheie intalnit
in timpul inspectiei: (listate in anexa)
________________________________________________________________________________
Constatarile si - Titluri relevante din RBPF
observatiile relevante - Se pot introduce si alte titluri daca sunt
relevante
facute de inspectori - In aceasta sectiune se pot adauga constatarile
si deficientele: legate de deficientele observate si se poate
explica
modul de clasificare a deficientelor
Titluri care pot fi - Managementul calitatii
utilizate: - Personal
- Localuri si echipamente
- Documentatie
- Productie
- Controlul calitatii
- Contractul de fabricatie si analiza
- Reclamatii si retrageri
- Autoinspectii
Distributie si ambalare: - Conformitatea cu BPF
Probleme aparute in - Inspectii inainte de autorizarea de punere pe piata
legatura cu evaluarea
solicitarii APP:
Alte probleme aparute: - Schimbari importante in viitor, anuntate de
unitatea
inspectata
________________________________________________________________________________
Dosarul standard Evaluarea dosarului standard al unitatii, daca
exista;
al unitatii data dosarului standard al unitatii
________________________________________________________________________________
Diverse:
Prelevare de probe
Distributia raportului
________________________________________________________________________________
Anexe atasate: Lista tuturor anexelor atasate
________________________________________________________________________________
Lista deficientelor - Trebuie listate deficientele constatate, cu
referire
clasificate in critice, la ghidurile si documentele care au stat la baza
majore, altele: inspectiei
- Toate deficientele constatate trebuie listate chiar
daca au fost imediat intreprinse actiuni corective
- Trebuie mentionat clar daca deficientele sunt
legate
de evaluarea dosarului APP
- Unitatii inspectate trebuie sa i se ceara sa
informeze inspectoratul in legatura cu evolutia
masurilor corective luate in urma inspectiei si cu
planificarea propusa pentru finalizarea corectarii
deficientelor
________________________________________________________________________________
Recomandari: - Se fac catre comitetul care a solicitat inspectia
sau catre autoritatea raspunzatoare de unitatea
inspectata
________________________________________________________________________________
Rezumat si concluzii: - Echipa de inspectori trebuie sa precizeze daca
unitatea inspectata functioneaza conform RBPF in
vigoare si sa mentioneze orice alta problema care
ar
putea sensibiliza autoritatea care a solicitat
inspectia
________________________________________________________________________________
Nume: - Raportul de inspectie trebuie semnat si datat de
catre inspectorii participanti la inspectie
Semnatura:
Institutie:
Data:
________________________________________________________________________________