ORDIN   Nr. 1177 din 20 septembrie 2004

pentru aprobarea Ghidului privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL  NR. 1042 din 11 noiembrie 2004

    Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr. 125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobata si modificata prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, si ale Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata si modificata prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
    vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia de farmacie si aparatura medicala nr. O.B. 7.899/2004,
    in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile ulterioare,

    ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:

    Art. 1
    Se aproba Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei, conform anexei care face parte integranta din prezentul ordin.
    Art. 2
    La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie contrara.
    Art. 3
    Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile prezentului ordin.
    Art. 4
    Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

                            Ministrul sanatatii,
                              Ovidiu Brinzan
    ANEXA 1*)

    *) Anexa este reprodusa in facsimil.

                                   GHID
      privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei

    CAP. 1
    Introducere

    Art. 1
    Prezentul Ghid privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei transpune Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Comitte for Proprietary Products = CPMP) nr. 1401/1998 intrat in vigoare in Uniunea Europeana in ianuarie 2002.
    Art. 2
    (1) Pentru a exercita o actiune terapeutica optima, substanta activa trebuie sa fie eliberata si sa ajunga la locul sau de actiune, in concentratie eficace, pentru perioada de timp dorita.
    (2) Pentru a putea anticipa corect un efect terapeutic, trebuie caracterizata foarte bine performanta formei farmaceutice care contine substanta activa.
    Art. 3
    (1) Necesitatea testarii performantei formelor farmaceutice in eliberarea substantei active in circulatia sistemica si prezenta acesteia la locul sau de actiune a fost dovedita de o serie de accidente terapeutice legate de diferentele de biodisponibilitate (de exemplu digoxina, fenitoina, primidona).
    (2) Biodisponibilitatea unei substante active dintr-un medicament trebuie sa fie cunoscuta si reproductibila.
    (3) Acest lucru este valabil, in special, in cazul in care un produs ce contine o anumita substanta activa va fi utilizat in locul produsului inovator; in acest caz produsul nou trebuie sa prezinte acelasi efect terapeutic in situatia clinica data, fapt care este dificil de evaluat prin studii clinice.
    Art. 4
    (1) Compararea performantelor terapeutice a doua medicamente care contin aceeasi substanta activa, constituie un mijloc esential de evaluare a posibilitatii folosirii alternative intre produsul inovator si orice alt produs esential similar.
    (2) Presupunand ca la acelasi subiect se vor obtine concentratii plasmatice esential similare, ce vor realiza la locul de actiune concentratii comparabile si astfel efecte esential similare, se pot folosi datele farmacocinetice in locul rezultatelor terapeutice pentru a stabili bioechivalenta.
    Art. 5
    (1) Obiectivul prezentului Ghid este de a defini, situatiile in care sunt necesare studiile de biodisponibilitate sau bioechivalenta pentru produsele cu actiune sistemica si de a formula cerintele privind modelul de studiu, de conducere si de evaluare a acestora.
    (2) Se are de asemenea in vedere si posibilitatea folosirii studiilor in vitro in locul studiilor in vivo cu criterii farmacocinetice.
    Art. 6
    (1) In cazul medicamentelor fara actiune sistemica, evaluarea biodisponibilitatii sistemice nu poate fi aplicata; in aceste conditii, poate fi evaluata disponibilitatea locala, cand este necesar, prin masurari cantitative care reflecta prezenta substantei active la locul de actiune, folosind metode special alese, in conformitate cu prevederile art. 90.
    (2) In acest caz, precum si in alte cazuri, pot fi necesare metode alternative, cum ar fi studiile care folosesc criterii farmacodinamice; in plus, cand sunt necesare cerinte specifice pentru diferite tipuri de produse, acestea se mentioneaza.
    Art. 7
    Prezentul Ghid nu se aplica explicit produselor biologice.

    CAP. 2
    Definitii

    II.1. Echivalenta farmaceutica
    Art. 8
    (1) Medicamentele sunt echivalente farmaceutic daca contin aceeasi cantitate din aceeasi substanta activa, se prezinta in aceeasi forma farmaceutica si satisfac standarde identice sau comparabile.
    (2) Echivalenta farmaceutica nu implica in mod necesar si bioechivalenta, deoarece diferentele intre excipienti si/sau procesul de fabricatie pot duce la o dizolvare si/sau o absorbtie mai lenta sau mai rapida.

    II.2. Produse alternative farmaceutic
    Art. 9
    Medicamentele sunt produse alternative farmaceutic daca contin aceeasi entitate activa, dar care difera in privinta formei chimice (sare, ester etc.), a formei farmaceutice sau in privinta cantitatii de substanta activa.

    II.3. Biodisponibilitatea
    Art. 10
    (1) Biodisponibilitatea este definita prin cantitatea de substanta activa sau entitate activa care se absoarbe din forma farmaceutica si devine disponibila la locul de actiune si prin viteza cu care se realizeaza aceasta.
    (2) In majoritatea cazurilor, pentru substantele cu efect terapeutic sistemic, poate fi formulata o definitie mai practica, tinand seama de faptul ca substanta din circulatia generala se afla in permanent schimb cu substanta de la locul de actiune, si anume: biodisponibilitatea este definita prin cantitatea de substanta activa sau din forma ei activa care este eliberata din forma farmaceutica si care devine disponibila in circulatia generala si prin viteza cu care se realizeaza acestea.
    (3) Este important sa se faca diferentierea intre "biodisponibilitatea absoluta" a unei forme farmaceutice date, cand biodisponibilitatea este comparata cu aceea obtinuta in urma administrarii intravenoase, care este in procent de 100% (de exemplu solutie orala versus solutie i.v.) si "biodisponibilitatea relativa" care se refera la compararea unei forme farmaceutice cu alta forma farmaceutica administrata pe cale orala sau pe alta cale non-intravenoasa (de exemplu comprimate versus solutie orala).

    II.4. Bioechivalenta
    Art. 11
    (1) Doua medicamente sunt bioechivalente daca sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic si daca biodisponibilitatile lor dupa administrarea in aceeasi doza molara sunt similare, incat efectele lor, cu respectarea eficacitatii si sigurantei, vor fi esential aceleasi.
    (2) La studiile clasice de biodisponibilitate care folosesc criterii farmacocinetice pentru evaluarea bioechivalentei pot fi avute in vedere, in mod alternativ si alte tipuri de studii, de exemplu studiile la om cu criterii clinice si farmacodinamice, studiile experimentale pe animale sau studiile in vitro, atata timp cat sunt justificate si/sau validate in mod corespunzator.

    II.5. Produse esential similare
    Art. 12
    (1) Un medicament este esential similar cu un medicament original atunci cand are aceeasi compozitie calitativa si cantitativa in termenii substantei active, aceeasi forma farmaceutica si este bioechivalent, cu exceptia cazului in care medicamentul este recunoscut stiintific ca difera de medicamentul inovator din punct de vedere al sigurantei si eficacitatii.
    (2) Prin extrapolare, in general se considera ca in cazul medicamentelor cu eliberare imediata, conceptul de similaritate esentiala se aplica si pentru forme orale diferite (comprimate sau capsule) continand aceeasi substanta activa.
    Art. 13
    Necesitatea unui studiu comparativ de biodisponibilitate pentru a demonstra bioechivalenta este definita in art. 75.
    Art. 14
    (1) Preocuparile privind diferentele dintre medicamente esential similare, se refera la utilizarea de excipienti si metode de fabricatie diferite, care pot afecta siguranta si eficacitatea.
    (2) Studiul de bioechivalenta este un mijloc unanim acceptat de a demonstra faptul ca aceste diferente nu au impact asupra performantei formularii in ceea ce priveste viteza si marimea absorbtiei, in cazul formelor farmaceutice cu eliberare imediata.
    Art. 15
    (1) Este de dorit ca excipientii sa fie lipsiti de orice efect sau ca siguranta folosirii lor sa fie asigurata printr-o avertizare corespunzatoare pe eticheta ambalajului.
    (2) De asemenea, excipientii nu trebuie sa interfereze cu procesele de eliberare sau de absorbtie a substantei active.
    Art. 16
    (1) Un medicament esential similar poate fi utilizat in locul unui medicament inovator.
    (2) Un medicament "inovator" este un medicament autorizat si comercializat pe baza unei documentatii complete, ce include date chimice, biologice, farmaceutice, farmaco-toxicologice si clinice; un "produs de referinta" trebuie sa fie un medicament "inovator", potrivit prevederilor art. 51.

    II.6. Echivalenta terapeutica
    Art. 17
    (1) Un medicament este echivalent terapeutic cu un alt medicament daca acesta contine aceeasi substanta activa sau aceeasi entitate activa terapeutic si daca, din punct de vedere clinic prezinta aceeasi eficacitate si siguranta cu cel de-al doilea medicament, a carui siguranta si eficacitate au fost stabilite anterior.
    (2) In practica, demonstrarea bioechivalentei este in general metoda cea mai potrivita pentru evidentierea echivalentei terapeutice a doua medicamente, care sunt echivalente farmaceutic sau alternative farmaceutic, daca ele contin excipienti recunoscuti a nu avea influenta asupra sigurantei si eficacitatii, in conformitate cu cerintele etichetarii referitoare la excipienti, prevazute in art. 14.
    (3) In unele cazuri, cand se absoarbe aceeasi cantitate de substanta activa dar viteza de absorbtie este diferita, produsele pot fi considerate echivalente terapeutic daca aceste diferente nu au relevanta terapeutica; va fi necesar un studiu clinic pentru a demonstra ca aceste diferente referitoare la viteza absorbtiei nu sunt relevante terapeutic.

    CAP. 3
    Conceperea si realizarea studiilor

    Art. 18
    Modelul de studiu trebuie sa se bazeze pe cunoasterea corespunzatoare a farmacodinamiei si/sau a farmacocineticii substantei active in cauza.
    Art. 19
    Conceperea si realizarea studiilor de biodisponibilitate sau bioechivalenta trebuie sa fie conforma cu Regulile de buna practica in Studiul Clinic, incluzand legislatia nationala cu privire la activitatea comisiilor de Etica.
    Art. 20
    (1) Un studiu de bioechivalenta este de fapt un studiu comparativ de biodisponibilitate conceput pentru a stabili echivalenta intre produsul testat si produsul de referinta; urmatoarele capitole se aplica in special studiilor de bioechivalenta.
    (2) Deoarece studiile de biodisponibilitate sunt comparative prin natura lor, continutul urmatoarelor capitole se aplica acestor studii cu adaptarile necesare in concordanta cu scopul fiecarui studiu specific.
    Art. 21
    (1) Metodologia studiilor de bioechivalenta poate fi folosita si pentru a evalua diferentele intre parametrii farmacocinetici in studiile de farmacocinetica, de tipul interactiunilor medicament - medicament sau medicament - aliment sau pentru a evalua diferentele intre subgrupurile de populatie.
    (2) In acest caz, trebuie urmate alte Ghiduri relevante, iar selectia subiectilor, modelul studiului si analizele statistice trebuie sa fie realizate in conformitate cu acestea.

    III.1. Modelul de studiu
    Art. 22
    (1) Studiul trebuie conceput in asa fel incat efectul datorat formularii farmaceutice sa poata fi diferentiat de celelalte efecte.
    (2) Daca sunt comparate doua formulari farmaceutice, modelul de studiu ales frecvent este de tip incrucisat cu doua perioade si doua secvente.
    Art. 23
    In anumite situatii, pentru substantele cu timpul de injumatatire foarte lung si pentru substantele cu mare variabilitate individuala, poate fi considerata, ca o alternativa, un model de studiu paralel.
    Art. 24
    In general studiile uni-doza sunt suficiente, dar exista situatii in care sunt necesare studii multi-doza.
    Art. 25
    Pot fi cerute studii multi-doza, in cazul:
    a) in care farmacocinetica este dependenta de doza sau timp;
    b) unor produse cu eliberare modificata (in plus fata de studiile uni-doza).
    Art. 26
    Pot fi luate in considerare studii multi-doza daca:
    a) problemele legate de sensibilitatea metodei impiedica masurarea suficient de precisa a concentratiilor plasmatice dupa administrarea unei doze unice;
    b) variabilitatea intra-individuala in ceea ce priveste concentratia plasmatica impiedica demonstrarea bioechivalentei intr-un studiu uni-doza de dimensiuni rezonabile, iar aceasta variabilitate este redusa prin studii multi-doza.
    Art. 27
    In studiile multi-doza, schema de administrare trebuie sa urmeze recomandarile privind dozele uzuale.
    Art. 28
    Numarul de subiecti necesari este determinat de:
    a) variabilitatea erorii asociata cu caracteristica primara ce va fi studiata si va fi estimata printr-un experiment pilot, din studiile anterioare sau din date publicate;
    b) nivelul de semnificatie dorit;
    c) deviatia asteptata fata de produsul de referinta compatibila cu bioechivalenta (delta);
    d) puterea ceruta.
    Art. 29
    Standardele clinice si analitice impuse, pot de asemenea influenta numarul de subiecti determinat statistic; oricum, numarul minim de subiecti nu trebuie sa fie mai mic decat 12.
    Art. 30
    (1) Tratamentele secventiale trebuie separate prin intervale libere.
    (2) In studiile multi-doza, intervalul liber de la ultima doza a tratamentului anterior se poate suprapune cu perioada de acumulare a celui de al doilea tratament, cu conditia ca perioada de acumulare sa fie suficient de lunga (cel putin de trei ori mai mare decat timpul de injumatatire).
    Art. 31
    (1) Schema de recoltare trebuie astfel planificata incat sa furnizeze o estimare adecvata a Cmax si sa acopere curbele timp-concentratie plasmatica pe o perioada suficient de lunga incat sa asigure o estimare corecta a marimii absorbtiei; aceasta se obtine atunci cand ASC0-t derivata din masuratori este de cel putin 80% din ASC0-infinit.
    (2) Daca este necesara o estimare corecta a timpului de injumatatire final, acesta trebuie obtinut prin colectarea a cel putin trei - patru probe in timpul fazei terminale exprimata logaritm linear.
    Art. 32
    Pentru a studia biodisponibilitatea in conditii multi-doza in cazul in care sunt cunoscute diferentele intre dozele de dimineata, seara sau noapte (de exemplu daca se cunoaste faptul ca ritmul circadian influenteaza biodisponibilitatea), probele trebuie finalizate dupa un ciclu complet de 24 de ore.
    Art. 33
    Pentru medicamentele cu un timp de injumatatire lung, biodisponibilitatea relativa poate fi estimata adecvat folosind valori ASC partiale, atata timp cat perioada de recoltare este justificata; in acest caz, timpul de recoltare al probelor trebuie sa fie adecvat pentru a asigura compararea proceselor de absorbtie.

    III.2. Subiectii
    III.2.1. Selectarea subiectilor
    Art. 34
    Subiectii pentru studiile de bioechivalenta sau biodisponibilitate trebuie selectati cu scopul de a minimaliza variabilitatea si de a permite detectarea diferentelor intre medicamente, motiv pentru care, studiile trebuie efectuate in mod normal pe voluntari sanatosi; criteriile de includere/excludere trebuie clar specificate in protocol.
    Art. 35
    (1) Subiectii pot fi de ambele sexe.
    (2) Riscul la femeile in perioada fertila trebuie luat in considerare pe baze individuale.
    Art. 36
    (1) In general, subiectii trebuie sa aiba varsta cuprinsa intre 18 - 55 de ani si greutatea in limitele normale, conform cu valorile normale acceptate pentru Indicele de Masa Corporala.
    (2) Subiectii trebuie supusi unui screening de oportunitate prin teste de laborator, o anamneza amanuntita a antecedentelor medicale si o atenta examinare medicala.
    (3) In functie de clasa terapeutica a medicamentului si de profilul sigurantei, pot fi efectuate investigatii medicale speciale, inaintea, in timpul si dupa terminarea studiului.
    (4) Subiectii trebuie sa fie de preferinta nefumatori si fara istoric de abuz de alcool sau droguri.
    (5) Daca sunt inclusi fumatori moderati (mai putin de 10 tigari pe zi), ei trebuie identificati si trebuie discutate consecintele asupra rezultatelor studiului.
    III.2.2. Standardizarea studiului
    Art. 37
    (1) Conditiile de testare trebuie standardizate pentru a minimaliza variabilitatea tuturor factorilor implicati, cu exceptia acelora dependente de produsele testate; este recomandata standardizarea dietei, consumului de lichide si a efortului.
    (2) Subiectii trebuie sa mentina un repaus alimentar cel putin pe parcursul noptii anterioare administrarii produselor.
    (3) Daca Rezumatul Caracteristicilor Produsului in cazul medicamentului de referinta contine recomandari specifice in privinta consumului de alimente determinate de efectele interactiunilor alimentare, studiul trebuie conceput in mod corespunzator.
    (4) Ora ingestiei trebuie specificata, deoarece administrarea lichidelor poate influenta profund pasajul gastric al formelor cu administrare orala, iar volumul de lichide trebuie sa fie constant (cel putin 150 ml).
    (5) Toate mesele si lichidele consumate dupa tratament se recomanda a fi standardizate, in ceea ce priveste compozitia si ora administrarii acestora pe parcursul perioadei de recoltare a probelor.
    (6) Subiectii nu trebuie sa ia alte medicamente de-a lungul unei perioade specificate inaintea studiului si pe parcursul desfasurarii acestuia si trebuie sa se abtina de la alimente sau bauturi ce pot interfera functia circulatorie, gastrointestinala, renala sau hepatica (de ex. bauturi ce contin alcool, produsi xantinici sau anumite sucuri de fructe).
    (7) Deoarece biodisponibilitatea unei entitati active dintr-o forma farmaceutica, poate depinde de durata tranzitului gastrointestinal si de fluxul sanguin regional, postura si activitatea fizica pot necesita standardizare.
    III.2.3. Includerea pacientilor
    Art. 38
    Daca substanta activa investigata este cunoscuta a avea efecte adverse si efectele farmacologice sau riscurile sunt considerate inacceptabile pentru sanatatea voluntarilor sanatosi, se pot utiliza pacienti in locul acestora, in conditii de precautie si supraveghere medicala corespunzatoare; in acest caz, solicitantul trebuie sa justifice aceasta alternativa.
    III.2.4. Fenotipul genetic
    Art. 39
    (1) Fenotipul si/sau genotipul subiectilor trebuie luat in considerare pentru studiile de biodisponibilitate exploratorie si pentru toate studiile ce folosesc modelul grupurilor paralele; acestea pot fi luate in considerare in studiile incrucisate (de exemplu studii de bioechivalenta, proportionalitatea dozelor, interactiunea alimentelor etc.) din motive farmacocinetice sau de siguranta.
    (2) Daca un medicament este subiect de polimorfism genetic major, studiile trebuie realizate pe grupuri de subiecti avand fenotipul sau genotipul cunoscut pentru polimorfismul respectiv.

    III.3. Caracteristicile investigate
    Art. 40
    (1) In majoritatea cazurilor evaluarea biodisponibilitatii si a bioechivalentei se va baza pe concentratiile masurate ale compusului de baza.
    (2) In unele situatii pot fi necesare masurarile unui metabolit activ sau inactiv in locul compusului de baza; aceste situatii includ cazurile cand utilizarea metabolitului poate fi avantajoasa pentru determinarea marimii absorbtiei medicamentului, de exemplu daca concentratia substantei active este prea mica pentru a fi determinata cu acuratete in matricea biologica (cum ar fi: dificultati majore in metoda analitica, produs instabil in matricea biologica sau un timp de injumatatire prea scurt al compusului de baza), aceasta ducand la cresterea variabilitatii.
    (3) Determinarile bioechivalentei bazate pe metaboliti trebuie justificate in fiecare caz, tinand cont ca scopul unui studiu de bioechivalenta consta in compararea performantelor in vivo al produselor test si de referinta.
    (4) In particular, daca metabolitii contribuie semnificativ la activitatea neta a substantei active si sistemul farmacocinetic este non-linear, este necesar sa se masoare ambele concentratii plasmatice ale compusului de baza si ale metabolitului activ si sa fie evaluate separat.
    Art. 41
    (1) In studiile de biodisponibilitate sunt utilizate forma si aria de sub curba concentratiei plasmatice versus timp pentru a determina marimea si viteza absorbtiei.
    (2) Folosirea datelor despre excretia urinara poate fi avantajoasa in determinarea marimii absorbtiei medicamentului pentru produsele cu excretie predominant renala, dar trebuie sa fie justificata cand se foloseste pentru estimarea vitezei absorbtiei.
    (3) Trebuie alese perioadele sau intervalele de recoltare, in asa fel incat sa defineasca, in mod adecvat, profilul timp-concentratie, pentru a permite estimarea parametrilor relevanti.
    Art. 42
    (1) Din rezultatele primare sunt estimate caracteristicile dorite ale biodisponibilitatii, si anume: ASC0-t, ASC0-infinit, Cmax, tmax, Aet, Aeinfinit, dupa caz sau orice alte caracteristici justificate, definite in anexa nr. 1.
    (2) Metoda de estimare a valorilor ASC trebuie sa fie specificata; pentru informatii suplimentare pot fi estimati t1/2 si MRT.
    (3) Pentru studiile multi-doza, trebuie calculate ASCt, Cmax si Cmin.
    (4) In studiile de bioechivalenta ASC0-t reflecta cel mai corect marimea absorbtiei.
    (5) Nu este recomandata folosirea exclusiva a estimarilor bazate pe compartimente.
    Art. 43
    Daca sunt luate drept caracteristice efectele farmacodinamice, masuratorile trebuie sa furnizeze o urmarire suficient de detaliata a timpului, trebuie comparate valorile initiale ale fiecarei perioade, iar efectul complet al curbei trebuie sa ramana sub raspunsul fiziologic maxim.
    Art. 44
    Trebuie luat in considerare caracterul non-linear al relatiei doza-efect si trebuie facute corectii in timpul analizarii datelor.

    III.4. Analizele chimice
    Art. 45
    (1) Partea bioanalitica a studiilor de bioechivalenta trebuie sa fie realizata in acord cu principiile aplicabile ale Regulilor de buna practica de laborator (RBPL).
    (2) Metodele bioanalitice folosite pentru determinarea entitatii active si/sau a produsului/produsilor ei de biotransformare in plasma, ser, sange sau urina sau in orice alta matrice potrivita, trebuie bine caracterizate, validate si documentate complet pentru a obtine rezultate corecte care pot fi interpretate satisfacator.
    (3) Obiectivul principal al validarii metodei este de a demonstra corectitudinea unei metode particulare in determinarea cantitativa a concentratiilor entitatilor active in mediul biologic respectiv.
    Art. 46
    Caracteristicile unei metode bioanalitice, esentiale pentru a asigura acceptabilitatea performantei si corectitudinea rezultatelor analitice, sunt:
    (a) stabilitatea solutiilor stoc si a substantelor active in matricea biologica, in conditiile procesarii si pe toata perioada de depozitare;
    (b) specificitatea;
    (c) acuratetea;
    (d) precizia;
    (e) limita de cuantificare;
    (f) promptitudinea raspunsului.
    Art. 47
    Validarea unei metode bioanalitice trebuie sa cuprinda 2 faze distincte:
    (a) faza anterioara studiului in care este verificata complianta evaluarii celor 6 caracteristici mentionate in art. 46;
    (b) faza studiului propriu-zis in care metoda bioanalitica validata este aplicata analizelor cunoscute ale probelor din studiul de bioechivalenta/biodisponibilitate, pentru a confirma stabilitatea, acuratetea si precizia.
    Art. 48
    (1) Trebuie sa fie generata o curba de calibrare pentru fiecare substanta analizata, in fiecare etapa analitica, care trebuie sa fie folosita pentru a calcula concentratia substantei in probele necunoscute ale etapei.
    (2) Un numar de probe preparate separat pentru controlul calitatii trebuie analizat cu probe test procesate la intervale bazate pe numarul total de probe; este de asemenea necesara validarea metodei de procesare si de manevrare a probelor biologice.
    Art. 49
    (1) Toate procedurile trebuie realizate conform cu Procedurile standard de operare (PSO) pre-stabilite.
    (2) Toate procedurile si formulele relevante folosite in validarea metodei bioanalitice trebuie prezentate si discutate.
    (3) Orice modificare a metodei bioanalitice inaintea si pe parcursul analizarii probelor studiate, poate necesita o revalidare adecvata.
    (4) Toate modificarile trebuie raportate, iar scopul revalidarii trebuie specificat.
    Art. 50
    Studiile de bioechivalenta care sustin cererea de autorizare pentru medicamentele esential similare care contin substante active chirale, trebuie sa fie bazate pe metode bioanalitice enantioselective cu exceptia cazurilor in care:
    (a) ambele produse contin acelasi enantiomer unic stabil;
    (b) ambele produse contin un amestec racemic si ambii enantiomeri prezinta farmacocinetica lineara.

    III.5. Produsele test si de referinta
    Art. 51
    (1) Intr-o cerere de autorizare pentru un medicament generic, produsele test sunt comparate in mod normal cu forma farmaceutica corespunzatoare a unui medicament inovator, potrivit prevederilor art. 11 (produs de referinta).
    (2) Alegerea produsului de referinta trebuie sa fie justificata de catre solicitant.
    Art. 52
    (1) Produsele test folosite in studiile de bioechivalenta/biodisponibilitate trebuie sa fie fabricate in concordanta cu Regulile de buna practica de fabricatie (RBPF).
    (2) Pentru produsele test folosite in studiile de bioechivalenta/biodisponibilitate, trebuie raportate la Agentia Nationala a Medicamentului (ANM) rezultatele controlului seriei acestor produse.
    Art. 53
    (1) In cazul formelor solide orale cu actiune sistemica, produsul test folosit in studiile de bioechivalenta/biodisponibilitate trebuie sa faca parte dintr-o serie de cel putin 1/10 din seria de productie sau dintr-o serie de 100.000 unitati, oricare alta situatie trebuie justificata.
    (2) Productia seriilor folosite in studiile de bioechivalenta/biodisponibilitate trebuie sa furnizeze un nivel inalt de asigurare ca produsul si procesul vor fi fezabile pe scara industriala; in cazul seriilor de productie mai mici de 100.000 unitati, va fi ceruta o intreaga serie de productie.
    (3) Daca produsul utilizat in studiu va constitui ulterior subiectul trecerii la scala industriala se va efectua o validare ulterioara.
    Art. 54
    Probele de produs din seriile industriale, trebuie comparate cu acelea ale seriei test si trebuie sa prezinte profiluri similare de dizolvare in vitro, in conditii corespunzatoare de testare a dizolvarii, in conformitate cu anexa nr. 2.
    Art. 55
    Sponsorul studiului va trebui sa retina un numar suficient de probe din produsul investigat pentru inca 1 an dupa expirarea perioadei de valabilitate a produsului sau inca 2 ani de la terminarea studiului sau pana este obtinuta aprobarea pentru a permite retestarea, daca aceasta este ceruta de ANM.
    Art. 56
    (1) In conformitate cu anexa nr. 11 a Regulilor de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii nr. 1508/2003, produsul test si de referinta trebuie ambalate individual pentru fiecare subiect inclus in studiul de bioechivalenta.
    (2) Administrarea produselor test si de referinta la subiecti, trebuie urmarita foarte atent, de exemplu prin folosirea de etichete detasabile.

    III.6. Analiza datelor
    Art. 57
    Preocuparea principala a evaluarii bioechivalentei este de a cuantifica diferenta de biodisponibilitate intre produsul test si de referinta si de a demonstra ca orice diferenta semnificativa clinic este improbabila.
    III.6.1. Analiza statistica
    Art. 58
    (1) Metoda statistica de testare a biodisponibilitatii relative (bioechivalentei), se bazeaza pe intervalele de incredere 90%, pentru ratele mediilor populationale (test/referinta), ale parametrilor luati in considerare.
    (2) Aceasta metoda este echivalenta cu testul t-dublu unilateral, cu ipoteza nula a bioechivalentei la un nivel de semnificatie de 5% .
    (3) Analizele statistice (de ex. ANOVA), trebuie sa tina cont de sursele de variatie ce pot afecta un raspuns variabil.
    (4) Un efect secvential semnificativ statistic trebuie gestionat corespunzator.
    Art. 59
    (1) Parametrii farmacocinetici ce deriva din masuratorile concentratiei, cum ar fi ASC, Cmax, trebuie analizati statistic folosind ANOVA; datele trebuie transformate logaritmic inaintea analizarii lor.
    (2) Daca este adecvat, din punct de vedere tehnic, analiza statistica a lui tmax se va efectua prin teste non-parametrice si se va aplica datelor netransformate logaritmic.
    (3) Pentru toti parametrii farmacocinetici de interes trebuie efectuata o statistica sumara de tipul minimei, maximei, mediei aritmetice, mediei geometrice, deviatiei standard si coeficientului de variatie; in plus, trebuie calculate intervalele de incredere 90% corespunzatoare pentru compararea celor doua forme, precum si a raportului dintre produsul test si de referinta (T/R).
    III.6.2. Limitele acceptate pentru parametrii farmacocinetici
    Art. 60
    Parametrii farmacocinetici testati, procedeul de testare si limitele acceptate, trebuie prezentate la inceputul protocolului.
    Art. 61
    In studiile de determinare a bioechivalentei medii, intervalele acceptate pentru principalele caracteristici sunt detaliate dupa cum urmeaza:
    a) Raportul privind ASC
    - intervalul de incredere 90% pentru aceasta masura a biodisponibilitatii relative trebuie sa se situeze intre limitele acceptate de 80 - 125%; in cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic ingust, intervalul de incredere acceptat poate fi mai restrans.
    b) Raportul privind Cmax
    - intervalul de incredere 90% pentru aceasta masura a biodisponibilitatii relative trebuie sa se situeze intre limitele acceptate de 80 - 125%; in cazuri specifice, pentru medicamente cu un domeniu terapeutic ingust, intervalul acceptat poate fi mai restrans.
    - in unele cazuri poate fi acceptat un interval mai larg; intervalul mai larg, trebuie definit prospectiv, cum ar fi 75 - 133% si justificat tinandu-se cont de considerente de siguranta si eficacitate pentru pacientii care schimba formularile farmaceutice.
    c) Alti parametri:
    - evaluarea statistica a lui tmax este necesara doar daca exista un context clinic relevant pentru o eliberare sau actiune rapida sau pentru semne legate de efectele adverse; intervalul de incredere 90% non-parametric pentru aceasta masura a biodisponibilitatii relative trebuie sa fie intre limitele determinate clinic.
    - pentru alti parametri farmacocinetici inclusi pentru compararea biodisponibilitatii relative, precizati in art. 41 (de exemplu t1/2, Cmin, fluctuatia etc.), se aplica consideratii analoage ca pentru ASC, Cmax sau tmax, tinandu-se cont de folosirea datelor transformate logaritmic sau netransformate.
    III.6.3. Deviatii de la planul studiului
    Art. 62
    (1) Metoda de analiza trebuie sa fie prezentata in protocol.
    (2) Protocolul trebuie sa specifice metodele de gestionare a retragerilor si de identificare a parametrilor biologici neconcludenti.
    (3) Excluderea dupa efectuarea analizei datelor care nu se incadreaza in prevederi nu este acceptata; daca presupunerile facute in cadrul protocolului (de exemplu pentru extrapolarea ASC la infinit) se dovedesc invalide, trebuie prezentata si discutata o analiza revizuita in completare la analiza planificata (daca aceasta este fezabila).
    III.6.4. Bioechivalenta individuala si populationala
    Art. 63
    Majoritatea studiilor de bioechivalenta sunt concepute pentru a evalua bioechivalenta medie; experienta din studiile de bioechivalenta individuale si populationale este limitata; de aceea, nu se pot oferi recomandari specifice pe aceasta tema.

    III.7. Testul de dizolvare in vitro complementar unui studiu de bioechivalenta
    Art. 64
    (1) Rezultatele testelor de dizolvare in vitro, obtinute pe serii de produse test si de referinta, care au fost utilizate in studiul de bioechivalenta, trebuie raportate.
    (2) Rezultatele trebuie raportate sub forma de procent de substanta dizolvata din cantitatea de substanta declarata versus perioada de timp.
    Art. 65
    Specificatiile pentru dizolvarea in vitro a produsului trebuie sa derive din profilul de dizolvare al seriei de produs test care a fost gasit bioechivalent cu produsul de referinta si care se asteapta a fi similar cu produsul de referinta, potrivit anexei nr. II.
    Art. 66
    (1) Pentru produsele cu eliberare imediata, daca profilul de dizolvare al produsului test nu este similar cu cel al produsului de referinta si datele in vivo sunt acceptabile, metoda testului de dizolvare trebuie reevaluata si optimizata.
    (2) In cazul in care nu poate fi dezvoltata o metoda de testare discriminatorie, care sa reflecte bioechivalenta in vivo, trebuie elaborata o specificatie diferita de dizolvare pentru produsul test.

    III.8. Raportarea rezultatelor
    Art. 67
    (1) Raportul unui studiu de biodisponibilitate sau bioechivalenta, trebuie sa prezinte documentatia completa din protocol, realizarea si evaluarea conform Regulilor de buna practica in studiul clinic (RBPSC) si a Ghidurilor de implementare.
    (2) Autenticitatea intregului raport trebuie sa fie atestata prin semnatura investigatorului principal; daca exista alti investigatori responsabili, trebuie sa semneze pentru capitolele respective din raport.
    Art. 68
    (1) Trebuie prezentate numele investigatorilor responsabili si informatii privind calificarea si experienta acestora (curriculum vitae), locul si perioada de desfasurare a studiului.
    (2) Trebuie furnizate numele, seria si data expirarii produselor folosite in studiu, ca si compozitia, specificatiile produsului finit si profilurile de dizolvare comparative.
    (3) Solicitantul trebuie sa prezinte o declaratie semnata care sa confirme ca produsul test utilizat in studiu este acelasi cu cel prezentat pentru obtinerea autorizatiei de punere pe piata.
    Art. 69
    (1) Toate rezultatele trebuie prezentate clar si trebuie sa contina date despre subiectii care s-au retras; toate abandonurile si retragerile subiectilor trebuie complet documentate si justificate.
    (2) Metoda folosita pentru obtinerea parametrilor farmacocinetici, din datele primare, trebuie specificata.
    (3) Trebuie raportate datele folosite pentru estimarea ASC.
    (4) Daca se folosesc modele farmacocinetice pentru evaluarea parametrilor, trebuie justificate procedeele de calcul si modelele respective.
    (5) Stergerea datelor trebuie de asemenea justificata.
    Art. 70
    Trebuie oferite toate datele farmacocinetice individuale ale subiectilor si trebuie prezentate curbele individuale concentratie-timp in scala linear-linear si log-linear.
    Art. 71
    (1) Trebuie prezentat raportul analitic care sa contina descrierea si caracteristicile metodei utilizate pentru determinarea entitatii active in plasma.
    (2) Trebuie prezentat raportul de validare al metodei analitice.
    (3) Raportul analitic trebuie sa includa rezultatele tuturor probelor standard si al probelor de control al calitatii.
    (4) Trebuie incluse un numar reprezentativ de cromatograme sau datele primare ce acopera intregul interval de concentratii pentru toate probele standard si de control al calitatii si toate esantioanele analizate.
    Art. 72
    (1) Raportul statistic trebuie sa fie suficient de detaliat pentru a permite repetarea analizei statistice, cum ar fi schema de randomizare, datele demografice, valorile parametrilor farmacocinetici pentru fiecare subiect, statisticile descriptive pentru fiecare formulare si perioada.
    (2) Trebuie incluse si o analiza non-parametrica si/sau ANOVA detaliata, estimare punctuala si intervalele de incredere corespunzatoare, inclusiv metoda de estimare a lor.

    CAP. 4
    Aplicatii pentru produse ce contin substante active noi

    IV.1. Biodisponibilitatea
    Art. 73
    (1) In cazul unor substante active noi (entitati chimice noi), prevazute a avea actiune sistemica, caracterizarea farmacocinetica va trebui sa includa determinarea disponibilitatii sistemice a substantei din forma farmaceutica preconizata comparativ cu administrarea intravenoasa.
    (2) Daca acesta nu este posibil (fezabil tehnic sau din motive de siguranta), trebuie determinata biodisponibilitatea relativa a unei solutii sau suspensii orale corespunzatoare.
    (3) In cazul unui pro-medicament, este preferabil ca solutia de referinta intravenoasa sa fie constituita din entitatea sa activa.

    IV.2. Bioechivalenta
    Art. 74
    (1) In cursul dezvoltarii studiilor de bioechivalenta sunt necesare studii de legatura intre:
    a) formularile folosite in studiul clinic pilot si studiul clinic timpuriu;
    b) formularile folosite in studiul clinic pilot, in special acelea folosite in studiile de stabilire a dozei si cele ce vor fi comercializate ca medicamente;
    c) alte comparatii in functie de situatie.
    (2) Aceste studii nu vor fi obligatorii daca absenta diferentelor in performantele in vivo poate fi justificata prin date in vitro corespunzatoare, conform prevederilor art. 82 si art. 94.

    CAP. 5
    Aplicatii pentru produse ce contin substante active aprobate

    V.1. Studii de bioechivalenta
    Art. 75
    Studiile de bioechivalenta in vivo sunt necesare atunci cand exista un risc ca posibile diferente ale biodisponibilitatii sa conduca la inechivalenta terapeutica.
    Art. 76
    Tipurile de studii care trebuie efectuate variaza in functie de tipul de produs.
    V.1.1. Forme farmaceutice orale cu eliberare imediata si cu actiune sistemica
    Art. 77
    (1) Prezenta sectiune se refera la forme farmaceutice cum ar fi comprimate, capsule si suspensii orale si tine cont de criteriile derivate din conceptele care stau la baza Sistemului de clasificare biofarmaceutica, cum ar fi solubilitate crescuta, permeabilitate crescuta pentru substanta activa si rata de dizolvare mare pentru medicament.
    (2) Aceste criterii, impreuna cu intervalul terapeutic non-critic, trebuie sa fie in primul rand luate in considerare pentru a decide asupra obligativitatii efectuarii studiilor de bioechivalenta sau posibilitatii de exceptare de la efectuarea acestora.
    V.1.1.1. Caracteristici legate de substanta activa:
    a) Risc de esec terapeutic sau de efecte adverse medicamentoase:
    Art. 78
    Acest risc depinde de cerintele unor precautii speciale cu privire la precizia si acuratetea dozarii substantei active, cum ar fi nevoia unor concentratii plasmatice critice.
    b) Riscul de bioinechivalenta:
    Art. 79
    Pentru unele substante active exista dovezi ale problemelor de biodisponibilitate sau existentei bioinechivalentei.
    c) Solubilitatea:
    Art. 80
    (1) Cand o substanta activa prezinta o solubilitate crescuta in apa, produsul poate fi in general exceptat de la efectuarea studiilor de bioechivalenta, doar daca, luand in considerare alte caracteristici, aceasta scutire nu poate atrage dupa sine un potential risc.
    (2) Dimensiunea particulelor si polimorfismul sunt determinantele majore ale ratei de dizolvare si trebuie acordata o atentie deosebita acestor caracteristici.
    (3) O substanta activa este considerata a avea o solubilitate crescuta in apa, daca cantitatea continuta in doza cu cea mai mare concentratie a unui produs cu eliberare imediata, se dizolva in cate 250 ml din trei tipuri de solutii tampon, cu pH-ul cuprins intre 1 - 8, la 37 grade C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8);
    d) Proprietatile farmacocinetice:
    Art. 81
    Absorbtia lineara si completa ce indica o permeabilitate crescuta, reduce posibilitatea ca o forma farmaceutica cu eliberare imediata sa poata influenta biodisponibilitatea.
    V.1.1.2. Caracteristici legate de medicament:
    a) Dizolvarea rapida:
    Art. 82
    (1) In cazul exceptarii de la efectuarea studiilor de bioechivalenta, datele in vitro trebuie sa demonstreze similaritatea profilurilor de dizolvare al produselor test si de referinta in fiecare din cele trei solutii tampon, cu pH-ul cuprins intre 1 - 8, la 37 grade C (preferabil la pH de 1,0; 4,6; 6,8).
    (2) In cazurile in care, mai mult de 85% din substanta activa se dizolva pana la 15 minute, similaritatea profilurilor de dizolvare poate fi acceptata ca fiind demonstrata, potrivit prevederilor din anexa nr. 2.
    b) Excipientii:
    Art. 83
    (1) Excipientii inclusi in compozitia medicamentului sunt bine stabiliti si nu presupun interactiuni cu farmacocinetica substantei active.
    (2) In cazul unor cantitati mari, atipice al excipientilor cunoscuti sau cand se folosesc excipienti noi, trebuie prezentata o documentatie suplimentara.
    c) Fabricatia:
    Art. 84
    Metoda de fabricatie a produsului finit legata de proprietatile fizico-chimice critice ale substantei active (cum ar fi dimensiunea particulei, polimorfismul) trebuie prezentata si documentata adecvat in capitolul de dezvoltare farmaceutica al dosarului.
    V.1.2. Solutii orale
    Art. 85
    (1) Daca produsul este sub forma de solutie orala apoasa in momentul administrarii si contine o substanta activa in aceeasi concentratie cu o alta solutie orala, deja aprobata ca medicament, nu este cerut studiu de bioechivalenta, daca se demonstreaza ca excipientii continuti in aceasta nu afecteaza tranzitul gastrointestinal, absorbtia sau stabilitatea in vivo a substantei active.
    (2) In acele cazuri, in care o solutie orala trebuie testata comparativ cu o formulare cu eliberare imediata, este obligatorie efectuarea unui studiu de biodisponibilitate comparata; exceptiile trebuie justificate, in conformitate cu prevederile art. 88.
    V.1.3. Forme farmaceutice non-orale cu eliberare imediata si cu actiune sistemica
    Art. 86
    In general sunt cerute studii de bioechivalenta.
    V.1.4. Formele farmaceutice cu eliberare modificata si transdermice
    Art. 87
    Studiile de bioechivalenta sunt cerute in concordanta cu Ghidurile specifice.
    V.1.5. Combinatii fixe
    Art. 88
    (1) Combinatiile fixe trebuie evaluate, in general, in ceea ce priveste biodisponibilitatea si bioechivalenta substantelor active individuale, fie separat (in cazul unei combinatii noi), fie ca si combinatie existenta.
    (2) Criteriile din capitolul V.1.1. se vor aplica componentelor individuale.
    (3) In cazul unei combinatii noi, studiul trebuie conceput in asa fel incat sa se poata detecta posibilitatea unei interactiuni medicamentoase de ordin farmacocinetic.
    V.1.6. Solutii parenterale
    Art. 89
    (1) Solicitantul nu trebuie sa prezinte un studiu de bioechivalenta daca produsul care va fi administrat intravenos ca solutie apoasa, contine aceeasi substanta activa in aceeasi concentratie ca si produsul deja autorizat.
    (2) In cazul altor cai parenterale, cum ar fi intramuscular sau subcutanat, daca produsul este sub acelasi tip de solutie (apoasa sau uleioasa), si contine aceeasi concentratie din aceeasi substanta activa si aceiasi excipienti sau excipienti comparabili cu aceia din medicamentul deja autorizat, atunci nu este necesara testarea bioechivalentei.
    V.1.7. Gaze medicinale
    Daca produsul este un gaz pentru inhalatie, nu este necesar un studiu de bioechivalenta.
    V.1.8. Produse cu aplicare locala
    a) Actiune locala
    Art. 90
    Pentru produsele cu utilizare locala (cu administrare bucofaringiana, nazala, inhalatorie, oftalmica, cutanata, rectala, vaginala), concepute pentru a actiona fara absorbtie sistemica, abordarea in determinarea bioechivalentei bazata pe masuratori sistemice, nu este aplicabila si sunt cerute, in principiu, studii farmacodinamice sau clinice comparative; absenta lor trebuie justificata.
    Art. 91
    Cand exista absorbtie sistemica in urma aplicarii locale, trebuie masurata absorbtia sistemica daca medicamentele cu actiune locala genereaza reactii adverse sistemice.

    b) Actiune sistemica
    Art. 92
    Pentru produsele aplicate local cu actiune sistemica, este intotdeauna necesar un studiu de bioechivalenta.

    V.2. Dizolvarea in vitro
    Art. 93
    (1) Studiile de dizolvare in vitro sunt intotdeauna necesare si solicitate in mod consecvent.
    (2) Testele de dizolvare in vitro constituie o parte a evaluarii cererii de scutire de la efectuarea studiilor de bioechivalenta, bazata pe criteriile descrise in sectiunea V.1. Studiile de dizolvare trebuie sa se efectueze in conformitate cu prevederile din anexa nr. 2.

    V.3. Variatii
    Art. 94
    (1) Daca un produs a fost reformulat fata de formularea initiala aprobata sau metoda de fabricatie a fost modificata de catre producator in asa fel incat se poate considera ca modifica biodisponibilitatea, este necesar un studiu de bioechivalenta; lipsa lui trebuie justificata.
    (2) Orice justificare prezentata trebuie sa se bazeze pe consideratii generale, cum sunt cele prevazute in capitolul V.1.1. sau pe faptul ca a fost stabilita o corelatie acceptabila in vivo/in vitro.
    Art. 95
    In cazurile in care a fost investigata biodisponibilitatea produsului supus modificarii si a fost stabilita o corelatie acceptabila intre performanta in vivo si dizolvarea in vitro, se poate renunta la cerintele pentru demonstrarea bioechivalentei in vivo daca rata de dizolvare in vitro a noului produs este similara, cu cea a medicamentului deja autorizat, in aceleasi conditii de testare, in conformitate cu prevederile din anexa nr. 2.
    Art. 96
    In toate celelalte cazuri trebuie realizate studii de bioechivalenta.
    Art. 97
    (1) Pentru variatii ale produsului inovator, produsul de referinta folosit in studiile de bioechivalenta si de dizolvare, este de obicei cel autorizat in formula initiala (metoda de fabricatie, ambalare etc.), iar produsul fabricat in conformitate cu modificarile propuse, va fi testat comparativ cu acesta.
    (2) Cand sunt facute variatii la produsul esential similar, produsul de referinta pentru studiul de bioechivalenta trebuie sa fie produsul inovator.

    V.4. Proportionalitatea dozelor in formele cu eliberare orala imediata
    Art. 98
    (1) Daca o cerere de autorizare de punere pe piata noua contine mai multe concentratii ale substantei active, este acceptabil un studiu de bioechivalenta doar pentru o concentratie.
    (2) Alegerea concentratiei folosite trebuie justificata prin argumente analitice, farmacocinetice si de siguranta; de asemenea trebuie indeplinite toate conditiile urmatoare:
    a) medicamentele sunt fabricate de acelasi producator utilizand acelasi proces de fabricatie;
    b) absorbtia medicamentului s-a dovedit lineara in intervalul dozelor terapeutice (dar nu trebuie folosite concentratiile unde sensibilitatea este prea mica pentru a identifica diferentele intre cele doua produse);
    c) compozitia calitativa a diferitelor concentratii este aceeasi;
    d) proportia dintre cantitatile de substanta activa si excipienti este aceeasi, sau in cazul preparatelor ce contin o concentratie scazuta de substanta activa (mai putin de 5%), proportia dintre cantitatile de excipienti este similara;
    e) profilul de dizolvare trebuie sa fie similar in aceleasi conditii pentru concentratii suplimentare si pentru concentratia seriei folosite in studiul de bioechivalenta.
    (3) Daca este solicitata autorizarea unei noi concentratii (din cadrul intervalului de doze aprobat) pentru un medicament deja autorizat, si sunt indeplinite toate conditiile de mai sus, nu mai este necesar un studiu de bioechivalenta.

    V.5. Suprabiodisponibilitatea
    Art. 99
    (1) Daca din studiul de bioechivalenta rezulta o disponibilitate superioara, de exemplu daca noul produs prezinta o marime a absorbtiei apreciabil mai mare decat produsul autorizat, se sugereaza o reformulare la o doza cu o concentratie mai mica.
    (2) In acest caz trebuie prezentata dezvoltarea biofarmaceutica si trebuie inaintat un studiu final de biodisponibilitate comparata intre noul produs reformulat si cel vechi deja autorizat.
    (3) Daca reformularea nu este efectuata, recomandarile de dozare pentru suprabiodisponibilitatea produsului vor trebui sa fie sustinute prin studii clinice; un asemenea medicament nu trebuie acceptat ca un echivalent terapeutic al unui produs de referinta existent.
    (4) Daca este obtinuta autorizatia de punere pe piata, noul produs poate fi considerat ca un nou medicament.
    Art. 100
    Pentru a evita producerea de confuzii in randul medicilor si pacientilor, se recomanda ca noul produs sa aiba alt nume pentru a fi diferentiat de produsul deja autorizat.
    Art. 101
    Produsele cu biodisponibilitate superioara nu pot pretinde "similaritate esentiala" cu produsul inovator potrivit criteriilor din sectiunea II.5.

    ANEXA 1
    la ghid

           Explicatia simbolurilor din sectiunile III.1 si III.3

    Cmax: concentratia plasmatica maxima;
    Cmin: concentratia plasmatica minima;
    Cm: concentratia plasmatica medie;
    tmax: timpul de la administrare si pana la obtinerea concentratiei plasmatice maxime;
    ASC0-t: aria de sub curba concentratiei plasmatice de la administrare pana la ultima concentratie determinata la momentul t;
    ASC0-infinit: aria de sub curba concentratiei plasmatice extrapolata la infinit;
    ASCteta: ASC calculata pentru un interval intre doua dozari in conditii de platou (steady-state);
    MRT: timpul mediu de existenta a moleculei in organism;
    Aet: excretia urinara cumulativa de la administrare pana in momentul t;
    Aeinfinit: excretia urinara cumulativa extrapolata la infinit;
    t1/2: timpul de injumatatire plasmatica;
    Fluctuatia: (Cmax - Cmin)/Cm;
    Deviatia: (Cmax - Cmin)/Cmin.

    ANEXA 2
    la ghid

                         Testul de dizolvare

    Un medicament este compus din substanta activa si excipienti; proportia dintre substanta activa si excipienti, tipurile de excipienti si metoda de fabricatie a produsului finit sunt alese pe baza continutului, proprietatilor fizico-chimice, structurale si de absorbtie ale substantei active. Toate acestea dau fiecarui produs anumite caracteristici de dizolvare.
    Pe parcursul dezvoltarii unui medicament, testul de dizolvare este folosit ca mijloc de a identifica factorii legati de forma farmaceutica care influenteaza si pot avea un efect crucial asupra biodisponibilitatii medicamentului. Imediat ce sunt definite compozitia si procesul de fabricatie, testul de dizolvare este folosit in controlul calitatii seriilor pilot si de productie, pentru a asigura identitatea si uniformitatea seriilor si astfel profilurile de dizolvare sa ramana similare cu cele ale seriilor din studiul clinic pivot. In plus, testul de dizolvare poate fi folosit pentru a sustine biodisponibilitatea unui nou medicament, bioechivalenta sau variatiile unui produs esential similar.
    De aceea, studiile de dizolvare pot servi mai multor scopuri:

    - Asigurarea calitatii
    1. Obtinerea de informatii asupra seriilor test folosite in studiile de bioechivalenta/biodisponibilitate, in studiile clinice pivot si pentru a sustine specificatiile controlului de calitate.
    2. Folosirea ca un mijloc in controlul de calitate pentru a demonstra consecventa in fabricatie.
    3. Obtinerea de informatii asupra produsului de referinta folosit in studiile de bioechivalenta/biodisponibilitate si in studiile clinice pivot.

    - Deductia de bioechivalenta
    1. Demonstrarea similaritatii intre produsele de referinta din diferite tari.
    2. Demonstrarea similaritatii intre diferite formulari ale unei substante active (inclusiv variatii si produse esential similare noi) si medicamentul de referinta.
    3. Colectarea informatiilor asupra identitatii si uniformitatii seriilor produselor (test si de referinta) pentru a fi folosite ca baza la selectarea seriilor corespunzatoare pentru studiile in vivo.
    Metodologia testului trebuie sa fie conforma cu cerintele Farmacopeei. Metodele alternative pot fi luate in considerare cand se justifica faptul ca acestea sunt discriminatorii si capabile de a diferentia performanta acceptabila si non-acceptabila intre seriile de produs in vivo.
    Daca o substanta activa este considerata a avea o solubilitate crescuta, este de asteptat sa nu ridice probleme de biodisponibilitate, mai ales daca, forma farmaceutica permite rapid dizolvarea substantei active in intervalul de pH fiziologic preconizat dupa administrarea produsului. Se poate renunta in aceste conditii la un studiu de bioechivalenta, pe baza unui precedent si a similaritatii profilurilor de dizolvare, ce se bazeaza pe teste discriminatorii, dovedind ca sunt intrunite celelalte criterii de excludere de la sectiunea V.1.1. Similaritatea trebuie justificata prin profiluri de dizolvare care sa acopere cel putin trei timpi de prelevare, obtinute cu trei tipuri de solutii tampon diferite (intervalul normal de pH 1 - 6,8; cand este necesar pH 1 - 8).
    In cazul in care substanta activa sau excipientii au solubilitate independenta de pH, sunt cerute profiluri doar de la doua sisteme tampon.
    Daca o substanta activa este considerata a avea o solubilitate scazuta si o permeabilitate crescuta, viteza de absorbtie poate fi limitata de dizolvarea formei farmaceutice. Acesta este si cazul cand unul sau mai multi excipienti determina eliberarea si etapa urmatoare de dizolvare a substantei active. In aceste cazuri, se recomanda diferite conditii de testare si trebuie facuta o recoltare adecvata a probelor pana cand 90% din substanta activa este dizolvata sau se obtine o asimptota. Este importanta cunoasterea proprietatilor de dizolvare in diferite conditii, cum ar fi pH, agitare, concentratie ionica, adaosuri tensioactive, vascozitate, presiune osmotica, deoarece comportamentul substantei solide in vivo, poate fi critic pentru dizolvarea medicamentului, independent de proprietatile fizico-chimice ale substantei active. Poate fi folosit un concept statistic experimental corespunzator pentru a investiga parametrii critici si pentru optimizarea acestor conditii.
    Sunt acceptate orice metode de demonstrare a similaritatii profilurilor de dizolvare, cat timp acestea sunt justificate.
    Similaritatea poate fi comparata prin metode model-independente sau model-dependente, cum ar fi regresia lineara a procentului dizolvat la un moment specific, prin compararea statistica a parametrilor functiei Weinbull, sau prin calcularea factorului de similaritate, cum ar fi cel definit mai jos:

                   _                                _
                  |                                  |
                  |             100                  |
    f2 = 50 x log | -------------------------------- |
                  |    ____________________________  |
                  |   |       t=n                    |
                  |   |       __  _             _ 2  |
                  |   |      \   |  _      _     |   |
                  |   |      /__ |_ R(t) - T(t) _|   |
                  |   |       t=1                    |
                  |   | 1 + -----------------------  |
                  | \/               n               |
                  |_                                _|

    In aceasta ecuatie, f2 este factorul de similaritate, n este numarul timpilor de determinare, R(t) este procentul mediu de substanta activa dizolvata din produsul de referinta si T(t) este procentul mediu de substanta activa dizolvata din produsul test.
    Evaluarea similaritatii se bazeaza pe urmatoarele conditii:
    - Minim trei timpi de determinare (fara momentului zero);
    - 12 valori individuale pentru fiecare timp de determinare si pentru fiecare produs;
    - Nu mai mult de o valoare medie > 85% dizolvata din fiecare produs;
      Deviatia standard relativa a mediei fiecarui produs trebuie sa fie mai mica de 10% de la al doilea pana la ultimul timp de determinare.
    O valoare f2 cuprinsa intre 50 si 100 sugereaza ca cele doua profiluri de dizolvare sunt similare. In cazul in care mai mult de 85% din medicament este dizolvat in 15 minute, profilurile de dizolvare pot fi acceptate ca fiind similare, fara o evaluare matematica ulterioara.