ORDIN
Nr. 1224 din 30 septembrie 2004
pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta nonclinica necesare in
vederea efectuarii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor
ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 945 din 15 octombrie 2004
Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr.
125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a
Medicamentului, aprobata si modificata prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile
si completarile ulterioare, si ale Ordonantei de urgenta a Guvernului nr.
152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata prin Legea nr.
336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia
de farmacie si aparatura medicala nr. OB. 11.172/2004,
in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si
functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile ulterioare,
ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:
Art. 1
Se aproba Ghidul privind studiile de siguranta nonclinica necesare in
vederea efectuarii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, conform
anexei care face parte integranta din prezentul ordin.
Art. 2
La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie
contrara.
Art. 3
Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
Ministrul sanatatii,
Ovidiu Brinzan
ANEXA 1
GHID
privind studiile de siguranta nonclinica necesare in vederea efectuarii
studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor
CAP. 1
Introducere
I.1. Obiective
Art. 1
Prezentul ghid transpune Ghidul nr. 286/95, modificat, al Comitetului
pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal
Products - CPMP)/Conferintei Internationale pentru Armonizare (International
Conference for Harmonisation - ICH).
Art. 2
(1) Scopul prezentului ghid este de a recomanda standarde internationale
pentru studiile de siguranta nonclinica si de a promova armonizarea studiilor
de siguranta nonclinica necesare pentru sustinerea studiilor clinice cu scop si
durata determinate.
(2) Armonizarea modului in care se efectueaza studiile de siguranta
nonclinica contribuie la reducerea probabilitatii aparitiei unor diferente
importante intre diferitele parti ale lumii.
(3) Prezentul ghid faciliteaza efectuarea in timp optim a studiilor clinice
si reduce utilizarea inutila a animalelor de experienta si a altor resurse;
prin aceasta se promoveaza dezvoltarea sigura si etica a medicamentelor noi,
precum si disponibilitatea acestora pe piata farmaceutica.
I.2. Generalitati
Art. 3
Prezentul ghid este un document agreat international, referitor la domeniul
de aplicare si durata studiilor de siguranta nonclinica necesare in vederea
efectuarii studiilor clinice pentru medicamente.
I.3. Domeniu de aplicare
Art. 4
(1) Recomandarile pentru studiile de siguranta nonclinica necesare in
vederea autorizarii de punere pe piata a unui medicament includ, in mod uzual,
studii de toxicitate dupa doza unica si dupa doze repetate, studii de
toxicitate asupra functiei de reproducere, studii de genotoxicitate, studii de
toleranta locala si, pentru produsele care prezinta risc sau sunt propuse
pentru utilizare de lunga durata, evaluarea potentialului carcinogen.
(2) Alte studii nonclinice includ studii farmacologice pentru evaluarea
sigurantei si studii farmacocinetice (care se refera la absorbtia, distributia,
metabolizarea si excretia medicamentului); aceste tipuri de studii si relatia
lor cu efectuarea studiilor clinice sunt prezentate in prezentul ghid.
(3) Prezentul ghid se aplica in situatii intalnite in mod obisnuit in
cursul dezvoltarii conventionale a medicamentelor si trebuie privit ca un ghid
general pentru dezvoltarea medicamentului; studiile de siguranta la animalele
de experienta si studiile clinice la om trebuie planificate si proiectate
pentru a reprezenta o abordare stiintifica si etica adecvata pentru
medicamentul in dezvoltare.
(4) Deoarece au avut loc modificari importante in ceea ce priveste tipurile
de agenti terapeutici fabricati (de exemplu, medicamentele obtinute prin
biotehnologie), paradigmele existente pentru evaluarea sigurantei pot fi uneori
inadecvate sau nerelevante; evaluarea sigurantei in astfel de situatii se face
de la caz la caz.
(5) In mod similar, medicamentele in dezvoltare indicate in boli care pun
in pericol viata sau in boli grave pentru care nu exista in mod curent mijloace
terapeutice eficiente pot fi abordate de la caz la caz, atat in ceea ce
priveste evaluarea toxicologica, cat si dezvoltarea clinica, pentru a optimiza
si a grabi dezvoltarea medicamentului; in aceste cazuri, anumite studii pot fi
reduse, amanate sau omise.
I.4. Principii generale
Art. 5
(1) Dezvoltarea unui medicament este un proces in etape care implica
evaluarea datelor de siguranta atat la animale de experienta, cat si la om;
obiectivele evaluarii sigurantei nonclinice includ caracterizarea efectelor
toxice la nivelul organelor-tinta, dependenta de doza, relatia cu expunerea si
reversibilitatea potentiala.
(2) Aceste date sunt importante pentru estimarea unei doze initiale sigure
pentru studiile clinice si pentru identificarea parametrilor de monitorizare
clinica a posibilelor efecte adverse; studiile de siguranta nonclinica, desi
limitate la inceputul testarii clinice, trebuie sa caracterizeze adecvat
efectele toxice care pot aparea in conditiile studiilor clinice sustinute.
(3) Studiile clinice se efectueaza pentru a demonstra eficacitatea si
siguranta unui medicament, incepand cu o expunere relativ mica, la un numar mic
de subiecti; acestea sunt urmate de studii clinice in care expunerea creste, in
mod uzual, o data cu doza, durata si/sau marimea populatiei de pacienti expusi.
(4) Studiile clinice se desfasoara pe baza demonstrarii unei sigurante
adecvate in cadrul studiului/studiilor clinic/clinice anterior/anterioare, ca
si a datelor de siguranta nonclinica suplimentare, disponibile in momentul
initierii studiilor clinice; efectele adverse serioase, clinice sau nonclinice,
pot periclita continuarea studiilor clinice si/sau pot sugera necesitatea unor
studii nonclinice suplimentare si o reevaluare a evenimentelor adverse din
studiile clinice anterioare, pentru rezolvarea problemei.
(5) Studiile clinice pot fi grupate in functie de scopul si de obiectivele
lor; studiile vizand prima expunere umana sunt, in general, studii dupa doza
unica, urmate de cresterea progresiva a dozelor, si studii dupa doze repetate
pe termen scurt, pentru a evalua parametrii farmacocinetici si toleranta
(studii de faza I - studii farmacologice la om); aceste studii sunt de multe
ori efectuate pe voluntari sanatosi, dar pot include, de asemenea, si pacienti.
(6) Urmatoarea faza consta in studii exploratorii de eficacitate si
siguranta la pacienti (studii de faza II - studii terapeutice exploratorii);
acestea sunt urmate de studii clinice de confirmare a eficacitatii si
sigurantei pe populatii de pacienti (studii de faza III - studii terapeutice de
confirmare).
CAP. 2
Studii farmacologice pentru evaluarea sigurantei
Art. 6
(1) Studiile farmacologice pentru evaluarea sigurantei includ evaluarea
efectelor asupra functiilor vitale, respectiv la nivelul aparatului
cardiovascular, sistemului nervos central, aparatului respirator; aceste efecte
trebuie evaluate anterior primei expuneri umane.
(2) Studiile pentru evaluarea sigurantei pot fi efectuate suplimentar, in
cadrul studiilor de toxicitate sau separat.
CAP. 3
Studii de toxicocinetica si farmacocinetica
Art. 7
(1) Datele privind expunerea la animale de experienta trebuie sa fie
evaluate anterior initierii studiilor clinice; datele suplimentare referitoare
la absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia la animale trebuie sa fie
disponibile pentru a se compara caile metabolice la animale si la om.
(2) In mod obisnuit, trebuie sa fie disponibile informatii adecvate in
acest sens inainte de incheierea fazei I - studii farmacocinetice la om.
CAP. 4
Studii de toxicitate dupa doza unica
Art. 8
Toxicitatea dupa doza unica (toxicitatea acuta) a unui medicament trebuie
evaluata la doua specii de mamifere inainte de prima expunere umana; un studiu
in care dozele cresc progresiv este considerat o varianta acceptabila a
studiului de toxicitate dupa doza unica.
CAP. 5
Studii de toxicitate dupa doze repetate
Art. 9
(1) Durata recomandata pentru studiile de toxicitate dupa doze repetate
este de obicei corelata cu durata, indicatia terapeutica si faza studiului
clinic propus; in principiu, durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate,
efectuate la doua specii de mamifere (una nerozatoare), trebuie sa fie egala
sau sa depaseasca durata studiului clinic, pana la durata maxima recomandata
pentru studiile de toxicitate dupa doze repetate (a se vedea tabelele nr. 1 si
2).
(2) In anumite circumstante in care beneficiul terapeutic este
semnificativ, studiile clinice pot fi extinse de la caz la caz mai mult decat
durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate care le sustin.
V.1. Studii clinice de faza I si de faza II
Art. 10
(1) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza I (studii farmacologice la
om) si de faza II (studii terapeutice exploratorii) cu o durata de pana la doua
saptamani sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate, efectuate la
doua specii de mamifere (una nerozatoare), cu o durata minima de doua saptamani
(a se vedea tabelul nr. 1).
(2) Pentru sustinerea acestor tipuri de studii clinice cu o durata de pana
la 1, 3 sau 6 luni sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu
durata de, respectiv, 1, 3 sau 6 luni.
(3) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza I si de faza II cu o durata
care depaseste 6 luni sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu
durata de 6 luni, efectuate la rozatoare, si studii de toxicitate cronica
efectuate la nerozatoare.
Tabelul nr. 1 - Durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate, necesare
in vederea sustinerii studiilor clinice de faza I si de faza II
_____________________________________________________
Durata studiilor Durata minima a studiilor
clinice de toxicitate dupa doze repetate
________________________________
Rozatoare Nerozatoare
_____________________________________________________
Doza unica 2 saptamani 2 saptamani
Pana la 2 saptamani 2 saptamani 2 saptamani
Pana la o luna 1 luna 1 luna
Pana la 3 luni 3 luni 3 luni
Pana la 6 luni 6 luni 6 luni*)
_____________________________________________________
*) Rezultatele studiilor de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6
luni, efectuate la nerozatoare, trebuie sa fie disponibile anterior initierii
studiilor clinice cu durata mai mare de 3 luni; alternativ, daca este cazul, se
recomanda ca rezultatele studiilor de toxicitate dupa doze repetate cu durata
de 9 luni sa fie disponibile inainte de initierea unui studiu clinic cu durata
mai lunga decat cea sustinuta de studiile de toxicitate dupa doze repetate
disponibile.
V.2. Studii clinice de faza III
Art. 11
(1) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu o durata de pana la
doua saptamani sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate, efectuate
la doua specii de mamifere (una nerozatoare), cu durata de o luna.
(2) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu o durata de pana la
o luna sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 3
luni.
(3) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu durata de pana la 3
luni sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6 luni,
efectuate la rozatoare, si studii cu durata de 3 luni, efectuate la
nerozatoare.
(4) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu durata mai mare sunt
necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate
la rozatoare, si studii de toxicitate cronica efectuate la nerozatoare.
Tabelul nr. 2 - Durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate, necesare
in vederea sustinerii studiilor clinice de faza III si a emiterii autorizatiei
de punere pe piata
_____________________________________________________
Durata studiilor Durata minima a studiilor
clinice de toxicitate dupa doze repetate
________________________________
Rozatoare Nerozatoare
_____________________________________________________
Pana la 2 saptamani 1 luna 1 luna
Pana la 1 luna 3 luni 3 luni
Pana la 3 luni 6 luni 3 luni
Peste 3 luni 6 luni Cronic
_____________________________________________________
CAP. 6
Studii privind toleranta locala
Art. 12
(1) Toleranta locala se studiaza la animale de experienta, utilizandu-se
caile de administrare relevante pentru administrarea clinica propusa.
(2) Evaluarea tolerantei locale trebuie efectuata anterior expunerii umane;
studiile de toleranta locala pot fi efectuate in cadrul altor studii
toxicologice nonclinice.
CAP. 7
Studii de genotoxicitate
Art. 13
(1) Testele in vitro pentru evaluarea mutatiilor si aberatiilor
cromozomiale sunt necesare, in general, inainte de prima expunere umana; daca
apar rezultate echivoce sau pozitive, trebuie efectuate studii suplimentare.
(2) Bateria standard de teste pentru genotoxicitate trebuie efectuata
anterior initierii studiilor clinice de faza II.
CAP. 8
Studii de carcinogenitate
Art. 14
(1) In mod obisnuit nu sunt necesare studii complete de carcinogenitate
anterior inceperii studiilor clinice, cu exceptia unor situatii de risc.
(2) Pentru medicamentele indicate in anumite boli severe, testarea
carcinogenitatii, daca este necesara, poate fi incheiata dupa autorizarea
medicamentului.
CAP. 9
Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere
Art. 15
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere trebuie efectuate
tinandu-se seama de populatia expusa in studiile clinice.
IX.1. Barbati
Art. 16
(1) Barbatii pot fi inclusi in studiile de faza I si de faza II anterior
efectuarii studiilor nonclinice de fertilitate la masculi, deoarece in cadrul
studiilor de toxicitate dupa doze repetate se efectueaza si evaluarea organelor
de reproducere.
(2) Studiile privind fertilitatea la masculi trebuie incheiate inainte de
initierea studiilor clinice de faza III.
IX.2. Femei care nu mai sunt in perioada fertila
Art. 17
Femeile care nu mai sunt in perioada fertila (de exemplu, sterilitate
definitiva, postmenopauza) pot fi incluse in studii clinice anterior efectuarii
studiilor nonclinice de toxicitate asupra procesului de reproducere, cu
conditia ca studiile de toxicitate dupa doze repetate relevante (incluzand
evaluarea organelor de reproducere la femele) sa fi fost efectuate.
IX.3. Femei aflate in perioada fertila
Art. 18
(1) In ceea ce priveste femeile aflate in perioada fertila exista o mare
preocupare referitoare la expunerea neintentionata embriofetala inainte de a fi
disponibile informatii privind raportul risc/beneficiu.
(2) Evaluarea nonclinica a toxicitatii asupra dezvoltarii embriofetale
trebuie incheiata inainte de inceperea studiilor clinice de faza I la femei
aflate in perioada fertila; de asemenea, evaluarea nonclinica a toxicitatii
asupra fertilitatii la femele trebuie incheiata anterior initierii studiilor
clinice de faza III.
(3) In vederea obtinerii autorizatiei de punere pe piata trebuie prezentate
studiile nonclinice de toxicitate asupra dezvoltarii pre- si postnatale.
(4) Este necesara efectuarea studiilor complete de toxicitate asupra
functiei de reproducere la femele si a bateriei standard de teste de
genotoxicitate inainte de includerea femeilor aflate in perioada fertila in
studii clinice, indiferent de faza, fara a utiliza metode foarte eficiente
pentru controlul sarcinii, sau cand starea de graviditate nu poate fi precizata
cu certitudine.
IX.4. Femei gravide
Art. 19
(1) Includerea femeilor gravide in studii clinice impune efectuarea integrala
prealabila a studiilor nonclinice de toxicitate asupra functiei de reproducere
si a bateriei standard de teste de genotoxicitate.
(2) Suplimentar sunt necesare, in general, si datele privind siguranta
obtinute in cazul expunerilor umane anterioare.
CAP. 10
Studii suplimentare
Art. 20
In cazul in care datele nonclinice sau clinice obtinute pentru produsul
studiat sau pentru produse inrudite nu sunt concludente din punct de vedere al
sigurantei, poate fi necesara efectuarea unor studii nonclinice suplimentare.
CAP. 11
Studii clinice la copii
Art. 21
(1) Datele privind siguranta, rezultate in urma expunerilor anterioare ale
adultilor, reprezinta cea mai relevanta sursa de informatii; aceste date
trebuie sa fie disponibile anterior initierii studiilor clinice la copii;
necesitatea datelor obtinute la adulti trebuie apreciata de la caz la caz.
(2) Pe langa studiile adecvate de toxicitate dupa doze repetate, studiile
complete de toxicitate asupra functiei de reproducere si bateria standard de
teste de genotoxicitate trebuie sa fie disponibile anterior initierii studiilor
clinice la copii; cand studiile nonclinice anterioare efectuate pe animale
adulte, precum si datele de siguranta obtinute in studiile clinice efectuate la
adulti sunt insuficiente, poate fi necesara efectuarea unor studii la animale
tinere.
(3) Necesitatea studiilor de carcinogenitate trebuie analizata anterior
initierii studiilor clinice de lunga durata la copii, luandu se in considerare
durata tratamentului sau existenta unor conditii de risc.