ORDIN Nr. 615
din 1 iunie 2010
privind modificarea Normelor
si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la
testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii publice
nr. 906/2006
ACT EMIS DE:
MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN:
MONITORUL OFICIAL NR. 376 din 7 iunie 2010
Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei
politica medicamentului nr. Cs. A. 5.522/2010,
având în vedere prevederile:
- titlului XVII „Medicamentul" din Legea nr.
95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu
modificările şi completările ulterioare;
- Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind
înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei
Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi
completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi
completările ulterioare,
în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea
Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea
Ministerului Sănătăţii, cu completările ulterioare,
ministrul sănătăţii emite următorul ordin:
Art. I. - Partea a IV-a „Medicamente pentru terapii
avansate" din Normele şi protocoalele analitice, farmacotoxicologice
şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul
ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006, publicat în
Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, se
modifică potrivit anexei care face parte integrantă din prezentul
ordin.
Art. II. -Agenţia Naţională a
Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Art. III. - Prezentul ordin intră în vigoare în 10
zile de la data publicării în Monitorul Oficial al României, Partea I.
Art. IV. - Prezentul ordin se publică în Monitorul
Oficial al României, Partea I.
Prezentul ordin transpune prevederile Directivei
2009/120/CE a Comisiei din 14 septembrie 2009 de modificare a Directivei
2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui
cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman în ceea ce priveşte
medicamentele pentru terapii avansate, publicată în Jurnalul Oficial al
Uniunii Europene nr. L242 din 15 septembrie 2009.
Ministrul sanataţn,
Cseke Attila
ANEXĂ
PARTEA a IV-a
Medicamente pentru terapii avansate
1. INTRODUCERE
Cererile de autorizare de punere pe piaţă a
medicamentelor pentru terapii avansate, definite la art. 2 alin. (1) lit. (a)
din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 al Parlamentului European şi al
Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru terapie
avansată şi de modificare a Directivei 2001/83/CE şi a
Regulamentului (CE) nr. 726/2004, trebuie să respecte cerinţele
privind formatul (modulele 1, 2, 3, 4 şi 5) descrise în partea I a
prezentelor norme şi protocoale.
Se aplică cerinţele tehnice pentru modulele
3, 4 şi 5 privind medicamentele biologice descrise în partea I.
Cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapii avansate descrise
în secţiunile 3, 4 şi 5 explică modul în care cerinţele
prevăzute în partea I se aplică medicamentelor pentru terapii
avansate. In plus, acolo unde este cazul şi ţinându-se seama de
specificul medicamentelor pentru terapii avansate, au fost stabilite
cerinţe suplimentare.
Datorită naturii specifice a medicamentelor pentru
terapii avansate, se poate aplica o abordare în funcţie de riscuri pentru
a determina cantitatea de date clinice, nonclinice şi de calitate care
trebuie incluse în cererea de autorizare de punere pe piaţă, în
conformitate cu ghidurile ştiinţifice privind calitatea,
siguranţa şi eficacitatea medicamentelor menţionate la pct. 6
din „Introducere şi principii generale".
Analiza riscurilor poate acoperi întregul proces de
dezvoltare a produsului. Factorii de risc care pot fi luaţi în considerare
includ: originea celulelor (autologe, alogene, xenogene), capacitatea de
proliferare şi/sau diferenţiere şi de iniţiere a unui
răspuns imun, nivelul de manipulare celulară, combinarea celulelor cu
molecule bioactive sau materiale structurale, natura medicamentelor pentru terapie
genică, gradul competenţei de replicare a virusurilor sau
microorganismelor utilizate in vivo, nivelul de integrare a
secvenţelor de acizi nucleici sau a genelor în genom,
funcţionalitatea pe termen lung, riscul de oncogenicitate şi modul de
administrare sau utilizare. De asemenea, analiza riscurilor poate lua în
considerare datele clinice şi nonclinice disponibile sau experienţa
relevantă cu alte medicamente pentru terapii avansate înrudite. Orice
abatere de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale va fi
justificată ştiinţific în modulul 2 din dosarul de cerere.
Analiza riscurilor descrisă mai sus va fi, de asemenea, inclusă
şi descrisă, după caz, în modulul 2. In această
situaţie, se vor discuta metodologia urmată, natura riscurilor identificate
şi implicaţiile abordării în funcţie de riscuri pentru
programul de dezvoltare şi evaluare şi se vor descrie orice abateri
de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale care decurg din
analiza riscurilor.
2. DEFINIŢII
In sensul prezentelor norme şi protocoale, pe
lângă definiţiile stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007, se
aplică şi definiţiile prevăzute în secţiunile 2.1
şi 2.2.
2.1. Medicament pentru terapie genică
Medicament pentru terapie genică înseamnă un medicament biologic cu următoarele
caracteristici:
a) conţine o substanţă activă care
include sau se compune dintr-un acid nucleic recombinant utilizat la om sau
administrat acestuia, cu scopul de a ajusta, repara, înlocui, adăuga sau
elimina o exprimare genetică;
b) efectul său terapeutic, profilactic sau de
diagnostic este direct asociat cu secvenţa de acid nucleic recombinant pe
care o conţine sau cu produsul exprimării genetice a acestei
secvenţe. Medicamentele pentru terapie genică nu includ vaccinurile
împotriva bolilor infecţioase.
2.2. Medicament pentru terapie celulară
somatică
Medicament pentru terapie celulară
somatică înseamnă un medicament biologic
cu următoarele caracteristici:
a) conţine sau se compune din celule ori
ţesuturi care au fost supuse unei manipulări substanţiale,
astfel încât au fost modificate caracteristicile biologice, funcţiile
fiziologice sau proprietăţile structurale relevante pentru utilizarea
clinică specifică, ori din celule sau ţesuturi care nu sunt
destinate utilizării pentru aceeaşi funcţie
esenţială/aceleaşi funcţii esenţiale la primitor
şi la donator;
b) este prezentat ca având proprietăţi sau
este utilizat la om ori administrat acestuia pentru tratarea, prevenirea sau
diagnosticarea unei boli prin acţiunea farmacologică,
imunologică ori metabolică a celulelor şi ţesuturilor sale.
In sensul lit. a), nu sunt considerate manipulări
substanţiale în special manipulările enumerate în anexa I la
Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007.
3. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 3
3.1. Cerinţe specifice privind toate
medicamentele pentru terapii avansate
Se va furniza o descriere a sistemului de trasabilitate
pe care deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
intenţionează să îl instituie şi să îl
menţină pentru a asigura trasabilitatea medicamentului individual, a
materiilor de start şi a materiilor prime utilizate, incluzând toate
substanţele care intră în contact cu celulele sau ţesuturile pe
care le poate conţine, pe parcursul proceselor de aprovizionare de la
surse, fabricare, ambalare, depozitare, transport şi livrare către
spitalul, instituţia sau cabinetul particular în care se utilizează
produsul.
Sistemul de trasabilitate va fi complementar şi
compatibil cu cerinţele prevăzute în Directiva 2004/23/CE a
Parlamentului European şi a Consiliului din 31 martie 2004 privind
stabilirea unor standarde de calitate şi securitate pentru donarea,
obţinerea, testarea, prelucrarea, conservarea, stocarea şi
distribuirea de celule şi ţesuturi umane, în ceea ce priveşte
celulele şi ţesuturile umane, altele decât celulele sanguine, precum
şi cu Directiva 2002/98/CE a Parlamentului European şi a Consiliului
din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate şi
securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea şi
distribuirea sângelui uman şi a componentelor sangvine şi de
modificare a Directivei 2001/83/CE, în ceea ce priveşte celulele sanguine
umane.
3.2. Cerinţe specifice privind medicamentele
pentru terapie genică
3.2.1. Introducere: produs finit,
substanţă activă şi materii prime
3.2.1.1. Medicament pentru terapie genică care
conţine una sau mai multe secvenţe de acid nucleic recombinant ori
unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic
Produsul finit este format din una sau mai multe
secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori
virusuri modificate genetic, fiind formulat în recipientul său final
destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate
fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil
activ.
Substanţa activă se compune din una sau mai
multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme
ori virusuri modificate genetic.
3.2.1.2. Medicament pentru terapie genică care
conţine celule modificate genetic
Produsul finit este format din celule modificate
genetic formulate în recipientul final destinat pentru utilizarea medicală
specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau
cu un dispozitiv medical implantabil activ.
Substanţa activă se compune din celule
modificate genetic cu ajutorul unuia dintre produsele descrise în
secţiunea 3.2.1.1.
3.2.1.3. In cazul medicamentelor formate din virusuri
sau vectori virali, materiile prime sunt componentele din care se obţine
vectorul viral, respectiv sursa principală a vectorului viral ori
plasmidele utilizate la transfecţia celulelor de împachetare şi a
băncii de celule master a liniei celulare de împachetare.
3.2.1.4. In cazul produselor formate din plasmide,
vectori nevirali şi unul sau mai multe microorganisme modificate genetic,
altele decât viruşii sau vectorii virali, materiile prime sunt
componentele utilizate pentru generarea celulei producătoare, respectiv
plasmida, bacteriile-gazdă şi banca de celule maşter a celulelor
microbiene recombinante.
3.2.1.5. In cazul celulelor modificate genetic,
materiile prime sunt componentele folosite la obţinerea celulelor
modificate genetic, respectiv materiile prime pentru producerea vectorului,
vectorul şi celulele umane sau animale. Principiile de bună
practică de fabricaţie se aplică începând de la sistemul
băncii utilizate pentru producerea vectorului.
3.2.2. Cerinţe specifice
Pe lângă cerinţele menţionate la
secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale părţii I, se aplică
şi următoarele cerinţe:
a) Trebuie furnizate informaţii cu privire la
toate materiile prime folosite la fabricarea substanţei active, incluzând
produsele necesare pentru modificarea genetică a celulelor umane sau
animale şi, după caz, pentru cultivarea şi conservarea
ulterioară a celulelor modificate genetic, luând în considerare eventuala
absenţă a etapelor de purificare.
b) Pentru medicamentele care conţin un
microorganism sau un virus, trebuie furnizate date privind modificarea
genetică, analiza secvenţelor, atenuarea virulenţei, tropismul
pentru anumite ţesuturi şi tipuri de celule, dependenţa de
ciclul celular a microorganismului sau virusului, patogenitatea şi
caracteristicile tulpinii parentale.
c) Impurităţile aferente procesului şi
impurităţile aferente medicamentului trebuie descrise în
secţiunile relevante din dosar, cu accent special pe contaminanţii
virali cu competenţă de replicare dacă vectorul este conceput
să nu deţină competenţă de replicare.
d) Pentru plasmide, trebuie realizată
cuantificarea diferitelor forme de plasmidă pe toată perioada de
valabilitate a medicamentului.
e) Pentru celulele modificate genetic, trebuie
testate caracteristicile celulelor înainte şi după modificarea
genetică, precum şi înainte şi după orice proceduri
ulterioare de congelare/depozitare.
Pe lângă cerinţele specifice medicamentelor
pentru terapie genică, celulelor modificate genetic li se aplică
şi cerinţele de calitate privind medicamentele pentru terapie
celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie
tisulară (a se vedea secţiunea 3.3).
3.3. Cerinţe specifice privind medicamentele
pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin
inginerie tisulară
3.3.1. Introducere: produs finit,
substanţă activă şi materii prime
Produsul finit este format din substanţa
activă preparată în recipientul său primar destinat pentru utilizarea
medicală specifică şi în asocierea sa finală pentru
medicamente combinate pentru terapii avansate.
Substanţa activă se compune din celulele
şi/sau ţesuturile obţinute prin inginerie genetică.
Se consideră materii prime şi alte
substanţe (de exemplu, scheme, matrice, dispozitive, biomateriale,
biomolecule şi/sau alte componente) care sunt combinate cu celulele
manipulate din care fac parte integrantă, chiar dacă nu sunt de
origine biologică. Materialele utilizate în timpul fabricării
substanţei active (de exemplu, medii de cultură, factori de
creştere) şi care nu sunt prevăzute a face parte din
substanţa activă sunt considerate materii prime.
3.3.2. Cerinţe specifice
Pe lângă cerinţele menţionate la
secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale părţii I , se aplică şi
următoarele cerinţe: 3.3.2.1. Materii prime
a) Trebuie furnizate informaţii sintetice cu
privire la donarea, obţinerea şi testarea de ţesuturi şi
celule umane utilizate ca materii prime şi produse în conformitate cu
Directiva 2004/23/CE. Dacă se folosesc ca materii prime celule sau
ţesuturi bolnave (de exemplu, ţesuturi canceroase), utilizarea
acestora trebuie justificată.
b) Dacă sunt amestecate populaţii de celule
alogene, trebuie descrise strategiile de amestecare şi măsurile de
asigurare a trasabilităţii.
c) Potenţiala variabilitate introdusă prin
ţesuturile şi celulele umane sau animale este considerată drept
parte din validarea procesului de fabricaţie, caracterizarea
substanţei active şi a produsului finit, dezvoltarea de teste de
control, stabilirea specificaţiilor şi stabilitatea.
d) Pentru produsele pe bază de celule xenogene,
trebuie furnizate informaţii privind sursa animalelor (cum ar fi originea
geografică, date privind creşterea acestora, vârsta), criteriile
specifice de acceptare, măsurile de prevenire şi monitorizare a
infecţiilor la animalele sursă/donatori, testarea animalelor pentru
depistarea agenţilor infecţioşi, incluzând microorganisme
şi virusuri cu transmitere verticală, şi dovezi ale
adecvării unităţilor în care sunt ţinute animalele.
e) Pentru produsele pe bază de celule derivate din
animale modificate genetic, trebuie descrise caracteristicile specifice ale
celulelor asociate cu modificarea genetică. De asemenea, trebuie furnizate
o descriere detaliată a metodei de creare şi o caracterizare a
animalului transgenic.
f) Pentru modificarea genetică a celulelor se
aplică cerinţele tehnice prevăzute la secţiunea 3.2.
g) Trebuie să se descrie şi să se
justifice schema de testare a oricăror substanţe suplimentare
(scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule sau alte componente),
care sunt combinate cu celule obţinute prin inginerie din care fac parte
integrantă.
h) Pentru scheme, matrice şi dispozitive care se
încadrează în definiţia unui dispozitiv medical sau a unui dispozitiv
medical implantabil activ, trebuie furnizate informaţiile menţionate
la secţiunea 3.4, pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii
avansate.
3.3.2.2. Procesul de fabricaţie
a) Procesul de fabricaţie trebuie validat pentru a
se asigura consecvenţa loturilor şi proceselor, integritatea
funcţională a celulelor pe toată durata procesului de
fabricaţie şi a transportului până în momentul aplicării
sau administrării şi adecvarea stării de diferenţiere.
b) Dacă celulele sunt cultivate direct în
interior sau pe o matrice, o schemă sau un dispozitiv, trebuie furnizate
informaţii cu privire la validarea procesului de cultivare a celulelor,
sub aspectul creşterii celulelor, funcţionării şi
integrităţii combinaţiei.
3.3.2.3. Caracterizare şi strategie de control
a) Trebuie furnizate informaţii relevante cu
privire la caracterizarea populaţiei de celule sau a combinaţiei de
celule sub aspectul identităţii, purităţii (de exemplu,
agenţi microbieni şi contaminanţi celulari accidentali),
viabilităţii, potentei, cariologiei, oncogenicităţii
şi conformităţii pentru utilizarea medicală specifică.
Trebuie să se demonstreze stabilitatea genetică a celulelor.
b) Trebuie furnizate informaţii calitative
şi, dacă este posibil, cantitative despre impurităţile
aferente produsului şi procesului, precum şi despre orice material
care poate introduce produse de degradare în timpul fabricării. Gradul de
determinare a impurităţilor trebuie justificat.
c) Dacă anumite teste pentru eliberarea seriilor
nu pot fi efectuate pe substanţa activă sau pe produsul finit, ci
doar pe intermediari-cheie şi/sau ca teste în timpul procesului, acest
lucru trebuie justificat.
d) In cazul în care sunt prezente molecule biologic
active (cum ar fi factori de creştere, citokine) drept componente ale
produsului pe bază de celule, trebuie furnizată o caracterizare a
impactului şi interacţiunii acestora cu alte componente ale
substanţei active.
e) In cazul în care o structură
tridimensională face parte din funcţia prevăzută, starea de
diferenţiere, organizarea structurală şi funcţională a
celulelor şi, dacă este cazul, matricea extracelulară
generată trebuie incluse în caracterizarea acestor produse pe bază de
celule. Dacă este necesar, investigaţiile nonclinice pot completa
caracterizarea fizico-chimică.
3.3.2.4. Excipienţi
Excipientului utilizat/Excipienţilor
utilizaţi în medicamentele pe bază de celule sau ţesuturi (de
exemplu, componentele mediului de transport) li se aplică cerinţele
privind excipienţii noi stabilite în partea I, cu excepţia cazului în
care există date cu privire la interacţiunile dintre celule sau
ţesuturi şi excipienţi.
3.3.2.5. Studii de dezvoltare
Descrierea programului de dezvoltare trebuie să se
refere la alegerea materialelor şi proceselor. In special, trebuie
discutată integritatea populaţiei de celule, aşa cum apar în
formula finală.
3.3.2.6. Materiale de referinţă
Trebuie să se documenteze şi să se
caracterizeze un standard de referinţă relevant şi specific
pentru substanţa activă şi/sau produsul finit.
3.4. Cerinţe specifice privind dispozitivele
medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate
3.4.1. Dispozitive medicale care conţin
medicamente pentru terapii avansate menţionate la art. 7 din Regulamentul
(CE) nr. 1.394/2007
Trebuie furnizată o descriere a caracteristicilor
fizice şi a performanţelor produsului, precum şi o descriere a
metodelor de concepere a produsului.
Trebuie descrise interacţiunea şi
compatibilitatea dintre gene, celule şi/sau ţesuturi şi
componentele structurale.
3.4.2. Medicamentele combinate pentru terapii
avansate definite la art. 2 alin. (1) lit. (d) din Regulamentul (CE) nr.
1.394/2007
Părţii celulare sau tisulare a medicamentului
combinat pentru terapii avansate i se aplică cerinţele specifice privind
medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele
obţinute prin inginerie tisulară menţionate la secţiunea
3.3, iar în cazul celulelor modificate genetic se aplică cerinţele
specifice privind medicamentele pentru terapie genică menţionate la
secţiunea 3.2.
Dispozitivul medical sau dispozitivul medical
implantabil activ poate fi parte integrantă din substanţa
activă. In cazul în care dispozitivul medical sau dispozitivul medical
implantabil activ este combinat cu celulele în timpul fabricării sau al
aplicării ori administrării produselor finite, acesta este considerat
parte integrantă a produsului finit.
Trebuie furnizate informaţii cu privire la
dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ (parte
integrantă a substanţei active sau a produsului finit), relevante
pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate. Aceste
informaţii includ:
a) informaţii cu privire la alegerea şi
funcţia prevăzută a dispozitivului medical sau a dispozitivului
medical implantabil activ şi demonstrarea compatibilităţii
dispozitivului cu alte componente ale produsului;
b) dovezi ale conformităţii părţii
de dispozitiv medical cu cerinţele esenţiale prevăzute în anexa
I la Directiva 93/42/CEE a Consiliului din 14 iunie 1993 privind dispozitivele
medicale sau ale conformităţii părţii de dispozitiv
implantabil activ cu cerinţele esenţiale prevăzute în anexa I la
Directiva 90/385/CEE a Consiliului din 20 iunie 1990 privind armonizarea
legislaţiilor statelor membre referitoare la dispozitivele medicale active
implantabile;
c) după caz, dovezi ale conformităţii
dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ cu
cerinţele BSE/TSE prevăzute în Directiva 2003/32/CE de instituire a
unor specificaţii detaliate privind cerinţele prevăzute de
Directiva 93/42/CEE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale
fabricate din ţesuturi de origine animală;
d) dacă sunt disponibile, rezultatele
oricărei evaluări a părţii de dispozitiv medical sau a
părţii de dispozitiv medical implantabil activ realizate de un
organism notificat în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva
90/385/CEE.
Organismul notificat care a efectuat evaluarea
menţionată la lit. d) pune la dispoziţie, la cererea
autorităţii competente care evaluează cererea, orice
informaţii referitoare la rezultatele evaluării în conformitate cu
Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE. Acestea pot include informaţii
şi documente conţinute în solicitarea de evaluare a
conformităţii în cauză, în cazul în care aceste informaţii
sunt necesare pentru evaluarea în ansamblu a medicamentului combinat pentru
terapii avansate.
4. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 4
4.1. Cerinţe specifice privind toate
medicamentele pentru terapii avansate
Este posibil ca cerinţele menţionate în
modulul 4 din partea I referitoare la testarea farmacologică şi
toxicologică a medicamentelor să nu fie întotdeauna adecvate, din
cauza proprietăţilor structurale şi biologice unice şi
diverse ale medicamentelor pentru terapii avansate. Cerinţele tehnice
prevăzute la secţiunile 4.1, 4.2 şi 4.3 explică modul de
aplicare a cerinţelor menţionate în partea I la medicamentele pentru
terapii avansate. Acolo unde este cazul şi în funcţie de specificul
medicamentelor pentru terapii avansate, s-au stabilit cerinţe
suplimentare.
Motivaţia dezvoltării nonclinice şi
criteriile utilizate la alegerea speciilor şi modelelor relevante (in
vitro şi in vivo) trebuie discutate şi justificate în sumarul
nonclinic. Modelul de animal ales/Modelele de animale alese poate/pot include
animale imunocompromise, knockout, „umanizate" sau transgenice. Trebuie
avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la şoarece
analizate la şoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru
studiile de imunogenitate şi imunotoxicitate.
Pe lângă cerinţele prevăzute în partea
I, trebuie furnizate şi informaţii cu privire la siguranţa,
conformitatea şi biocompatibilitatea tuturor componentelor structurale (cum
ar fi matrice, scheme şi dispozitive) şi a oricăror
substanţe suplimentare (de exemplu, produse celulare, biomolecule,
biomateriale şi substanţe chimice) care sunt prezente în produsul
finit. Trebuie să se ţină seama de proprietăţile
fizice, mecanice, chimice şi biologice ale acestora.
4.2. Cerinţe specifice privind medicamentele
pentru terapie genică
Pentru stabilirea dimensiunii şi a tipului de
studii nonclinice necesare pentru determinarea nivelului adecvat de date
nonclinice privind siguranţa, trebuie să se ţină seama de
concepţia şi tipul de medicament pentru terapie genică.
4.2.1. Farmacologie
a) Se furnizează studii in vitro şi in
vivo ale acţiunilor asociate cu utilizarea terapeutică
propusă (respectiv studii farmacodinamice de confirmare a conceptului),
folosind modele şi specii de animale relevante cu scopul de a demonstra
că secvenţa de acid nucleic atinge ţinta vizată (organul
sau celulele-ţintă) şi îndeplineşte funcţia
vizată (nivel de expresie şi activitate funcţională). Se
menţionează durata funcţionării secvenţei de acid
nucleic şi schema de dozare propusă din studiile clinice.
b) Selectivitatea ţintei: Dacă medicamentul
pentru terapie genică este prevăzut să aibă o
funcţionalitate selectivă sau limitată la ţintă, se
prezintă studii pentru confirmarea specificităţii şi
duratei funcţionalităţii şi activităţii în
celulele şi ţesuturile-ţintă.
4.2.2. Farmacocinetică
a) Studiile de biodistribuţie includ
investigaţii referitoare la persistenţă, clearance şi
mobilizare. De asemenea, studiile de biodistribuţie vizează şi
riscul de transmitere a liniei de germeni.
b) Se prezintă investigaţii privind
excreţia şi riscul de transmitere la terţi, împreună cu
evaluarea riscurilor pentru mediu, cu excepţia cazurilor în care în cerere
se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs
în cauză.
4.2.3. Toxicologie
a) Trebuie evaluată toxicitatea medicamentului
finit pentru terapie genică. In plus, în funcţie de tipul de
medicament, trebuie să se aibă în vedere testarea individuală a
substanţei active şi a excipienţilor. Trebuie evaluat efectul in
vivo al produselor asociate secvenţei de acid nucleic exprimate care
nu sunt destinate funcţiei fiziologice.
b) Studiile de toxicitate la doză unică se
pot combina cu studii farmacologice şi farmacocinetice privind
siguranţa, de exemplu, pentru investigarea persistenţei.
c) Trebuie prezentate studii de toxicitate la doze
repetate atunci când se prevede dozarea multiplă la subiecţi umani.
Modul şi schema de administrare trebuie să reflecte cu stricteţe
dozarea clinică planificată. Pentru cazurile în care dozarea
unică poate determina funcţionalitatea prelungită a
secvenţei de acid nucleic la om, trebuie avute în vedere studii de
toxicitate la doze repetate. Durata acestor studii poate fi mai lungă
decât cea a studiilor standard de toxicitate, în funcţie de
persistenţa medicamentului pentru terapie genică şi de
potenţialele riscuri anticipate. De asemenea, trebuie prezentată o
justificare a duratei.
d) Trebuie studiată genotoxicitatea. Cu toate
acestea, studiile standard de genotoxicitate se efectuează numai atunci
când sunt necesare pentru testarea unei anumite impurităţi sau a unei
anumite componente a sistemului de administrare.
e) Trebuie studiată carcinogenitatea. Nu sunt
necesare studii standard de carcinogenitate efectuate pe rozătoare pe
toată durata acestora de viaţă. Totuşi, în funcţie de
tipul de medicament, se evaluează potenţialul tumorigen pe modele in
vivo/in vitro relevante.
f) Toxicitatea reproductivă şi de
dezvoltare: se furnizează studii privind efectele asupra
fertilităţii şi asupra funcţiei generale de reproducere. Se
prezintă studii de toxicitate embriofetală şi perinatală
şi studii privind transmiterea liniei de germeni, cu excepţia
cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare
corespunzătoare, pe baza tipului de medicament în cauză.
g) Studii suplimentare de toxicitate
- Studii de integrare: se prezintă studii de
integrare pentru orice medicament utilizat în terapie genică, cu
excepţia situaţiei în care lipsa acestor studii este justificată
ştiinţific, de exemplu, pentru că secvenţele de acid
nucleic nu pătrund în nucleul celulei. Pentru medicamentele utilizate în
terapia genică considerate a fi incapabile de integrare se realizează
studii de integrare dacă informaţiile privind biodistributia
indică un risc de transmitere a liniei de germeni.
- Imunogenitate şi imunotoxicitate: se
studiază potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice.
4.3. Cerinţe specifice privind medicamentele
pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin
inginerie tisulară
4.3.1. Farmacologie
a) Studiile farmacologice primare trebuie să fie
adecvate pentru a demonstra dovada conceptului. Trebuie studiată
interacţiunea produselor pe bază de celule cu ţesutul
înconjurător.
b) Trebuie să se determine cantitatea de produs
necesară pentru atingerea efectului dorit/dozei eficace şi, în
funcţie de tipul de produs, frecvenţa de administrare.
c) Trebuie avute în vedere studii farmacologice
secundare pentru a se evalua efectele fiziologice potenţiale care nu sunt
asociate cu efectul terapeutic dorit al medicamentului pentru terapie
celulară somatică, al produsului obţinut prin inginerie
tisulară sau al substanţelor suplimentare, deoarece ar putea fi
secretate molecule biologic active, pe lângă proteina (proteinele) de
interes, sau proteina (proteinele) de interes ar putea avea
situri-ţintă nedorite.
4.3.2. Farmacocinetică
a) Nu sunt necesare studii farmacocinetice
convenţionale pentru investigarea absorbţiei, distribuţiei,
metabolizării şi excreţiei. Cu toate acestea, trebuie
investigaţi parametri precum viabilitatea, longevitatea, distribuţia,
creşterea, diferenţierea şi migrarea, cu excepţia cazurilor
în care se prezintă în cerere o justificare corespunzătoare, pe baza
tipului de produs în cauză.
b) Pentru medicamentele utilizate în terapia
celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie
tisulară care produc în mod sistematic biomolecule active trebuie să
se studieze distribuţia, durata şi volumul de expresie al acestor
molecule.
4.3.3. Toxicologie
a) Trebuie evaluată toxicitatea produsului finit.
Trebuie avute în vedere teste individuale ale substanţei/substanţelor
active, excipienţilor, substanţelor suplimentare şi ale
oricăror impurităţi asociate procesului.
b) Durata observaţiilor poate fi mai mare decât la
studiile de toxicitate standard, luându-se în considerare durata de
viaţă anticipată a medicamentului şi profilul său
farmacodinamic şi farmacocinetic. Trebuie furnizată o justificare a
duratei.
c) Nu sunt necesare studii de carcinogenitate
şi genotoxicitate convenţionale, cu excepţia celor referitoare
la potenţialul tumorigen al produsului.
d) Trebuie studiate potenţialele efecte
imunogene şi imunotoxice.
e) In cazul produselor pe bază de celule care
conţin celule animale, trebuie tratate aspectele specifice de
siguranţă asociate, cum ar fi transmiterea la om a agenţilor
patogeni xenogeni.
5. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 5
5.1. Cerinţe specifice privind toate
medicamentele pentru terapii avansate 5
5.1.1. Cerinţele specifice din această
secţiune reprezintă cerinţe suplimentare celor prevăzute în
modulul 5 din partea I.
5.1.2. In situaţia în care aplicarea clinică
a medicamentelor pentru terapii avansate impune o terapie concomitentă
specifică şi presupune proceduri chirurgicale, trebuie
investigată şi descrisă procedura terapeutică în ansamblu.
Trebuie furnizate informaţii cu privire la standardizarea şi
optimizarea acestor proceduri în timpul dezvoltării clinice. In cazul în
care dispozitivele medicale utilizate în timpul procedurilor chirurgicale
pentru aplicarea, implantarea sau administrarea medicamentului pentru terapii
avansate pot avea un impact asupra eficacităţii sau siguranţei
produsului pentru terapii avansate, trebuie furnizate informaţii cu
privire la dispozitivele respective. Trebuie definită expertiza
specifică necesară pentru realizarea activităţilor de
aplicare, implantare, administrare sau urmărire. Ori de câte ori este
necesar, se furnizează planul de formare a profesioniştilor din
domeniul sănătăţii în ceea ce priveşte procedurile de
utilizare, aplicare, implantare sau administrare a acestor produse.
5.1.3. Având în vedere că, datorită naturii
medicamentelor pentru terapii avansate, procesul de fabricaţie a acestora
se poate modifica pe parcursul dezvoltării clinice, pot fi necesare studii
suplimentare pentru demonstrarea comparabilităţii.
5.1.4. In timpul dezvoltării clinice trebuie
abordate riscurile care apar din cauza potenţialilor agenţi
infecţioşi sau a utilizării de materiale derivate din surse
animale, precum şi măsurile luate pentru a reduce aceste riscuri.
5.1.5. Selectarea dozei şi graficul de
administrare trebuie definite prin studii de determinare a dozei.
5.1.6. Eficacitatea indicaţiilor propuse trebuie
justificată prin rezultate relevante ale studiilor clinice care
utilizează criterii de evaluare clinic semnificative pentru
destinaţia de utilizare. In anumite condiţii clinice, pot fi necesare
dovezi ale eficacităţii pe termen lung. Trebuie prezentată strategia
de evaluare a eficacităţii pe termen lung.
5.1.7. In planul de management al riscurilor se
include o strategie pentru urmărirea pe termen lung a siguranţei
şi eficacităţii.
5.1.8. In cazul medicamentelor combinate pentru
terapii avansate, studiile de siguranţă şi eficacitate trebuie
concepute pentru medicamentul combinat în ansamblul său şi efectuate
tot pe întregul ansamblu.
5.2. Cerinţe specifice privind medicamentele
pentru terapie genică
5.2.1. Studii farmacocinetice la om
Studiile farmacocinetice la om trebuie să
includă următoarele aspecte:
a) studii de excreţie, pentru a investiga
excreţia medicamentelor pentru terapie genică;
b) studii de biodistribuţie;
c) studii farmacocinetice ale medicamentului şi
fracţiunilor de expresie a genelor (de exemplu, proteine exprimate sau
semnături genomice).
5.2.2. Studii farmacodinamice la om
Studiile farmacodinamice la om trebuie să vizeze
expresia şi funcţionarea secvenţei de acid nucleic după
administrarea medicamentului pentru terapie genică.
5.2.3. Studii de siguranţă
Studiile de siguranţă trebuie să
abordeze următoarele aspecte:
a) apariţia vectorului cu competenţă de
replicare;
b) apariţia de noi tulpini;
c) rearanjarea secvenţelor genomice existente;
d) proliferarea neoplastică determinată de
mutagenitatea inserţională.
5.3. Cerinţe specifice privind medicamentele
pentru terapie celulară somatică
5.3.1. Medicamente pentru terapie celulară
somatică al căror mod de acţiune se bazează pe producerea
uneia sau a mai multor biomolecule active definite
Pentru medicamentele utilizate în terapia celulară
somatică al căror mod de acţiune se bazează pe producerea
unei sau mai multor biomolecule active definite, trebuie abordat profilul
farmacocinetic (în special, distribuţia, durata şi volumul de
expresie) al acestor molecule, dacă este realizabil.
5.3.2. Biodistribuţia, persistenţa şi
grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie
celulară somatică
Pe parcursul dezvoltării clinice trebuie
urmărite biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen
lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somatică.
5.3.3. Studii de siguranţă
Studiile de siguranţă trebuie să
abordeze următoarele aspecte:
a) distribuţia şi grefarea după
administrare;
b) grefarea ectopică;
c) transformarea oncogenă şi fidelitatea
liniei de celule/ţesuturi.
5.4. Cerinţe specifice privind produsele
obţinute prin inginerie tisulară
5.4.1. Studii farmacocinetice
In cazul în care studiile farmacocinetice
convenţionale nu sunt relevante pentru produsele obţinute prin
inginerie tisulară, trebuie urmărite biodistribuţia,
persistenţa şi degradarea componentelor produsului obţinut prin
inginerie tisulară în timpul dezvoltării clinice.
5.4.2. Studii farmacodinamice
Trebuie concepute studii farmacodinamice care trebuie
adaptate la specificul produselor obţinute prin inginerie tisulară.
Trebuie prezentate dovezile de confirmare a conceptului şi cinetica
produsului pentru obţinerea regenerării, reparării sau
înlocuirii vizate. Trebuie avuţi în vedere markerii farmacodinamici
adecvaţi asociaţi funcţiei/funcţiilor şi structurii
vizate.
5.4.3. Studii de siguranţă
Se aplică secţiunea 5.3.3.