ORDIN   Nr. 1442 din  5 noiembrie 2004

privind aprobarea Ghidului pentru clasificarea deficientelor observate in timpul inspectiilor de buna practica de fabricatie

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN:            MONITORUL OFICIAL  NR. 1116 din 27 noiembrie 2004

    Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr. 125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, prevederile Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
    vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia de farmacie si aparatura medicala nr. OB 12.927/2004,
    in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile si completarile ulterioare,

    ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:

    Art. 1
    Se aproba Ghidul pentru clasificarea deficientelor observate in timpul inspectiilor de buna practica de fabricatie, prevazut in anexa care face parte integranta din prezentul ordin.
    Art. 2
    La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie contrara.
    Art. 3
    Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile prezentului ordin.
    Art. 4
    Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

                            Ministrul sanatatii,
                               Ovidiu Brinzan

    ANEXA 1

                                   GHID
pentru clasificarea deficientelor observate in timpul inspectiilor de buna practica de fabricatie

    CAP. 1
    Scop

    Art. 1
    Scopul prezentului ghid este:
    - de a clasifica deficientele observate in timpul unei inspectii de buna practica de fabricatie, in functie de riscurile acestora;
    - de a armoniza modul de clasificare a deficientelor constatate in timpul inspectiilor de catre inspectori;
    - de a face publice pentru reprezentantii industriei de medicamente si substante farmaceutice active situatiile pe care inspectorii din Agentia Nationala a Medicamentului (ANM) le considera inacceptabile si care vor determina clasificarea unei companii drept neconforma cu Regulile de buna practica de fabricatie (RBPF).

    CAP. 2
    Glosar

    Art. 2
    In prezentul ghid sunt aplicabile definitiile existente in Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.058/2003 pentru aprobarea Regulilor de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase, in Ghidul pentru efectuarea inspectiilor de buna practica de fabricatie, precum si urmatoarele definitii:
    - deficienta - orice abatere de la RBPF constatata de un inspector in timpul unei inspectii de buna practica de fabricatie (BPF) intr-o unitate de productie si care este mentionata in scris in raportul de inspectie BPF; deficientele se clasifica in "critice", "majore" si "altele";
    - deficienta critica (de risc 1) - acea deficienta care:
        - prezinta o situatie in care este foarte posibila obtinerea unui produs necorespunzator;
        - conduce la aparitia unei situatii cu risc imediat sau latent asupra sanatatii publice;
        - implica frauda, interpretarea eronata sau falsificarea produselor sau a datelor.
    Deficientele pe care inspectoratul le considera "critice" sunt listate la cap. IV.1;
    - deficienta majora (de risc 2) - o deficienta "necritica", care:
        - poate conduce la obtinerea unui medicament care in mod constant nu respecta autorizatia de punere pe piata (APP); sau
        - indica o abatere majora de la RBPF; sau
        - indica nerespectarea procedurilor corespunzatoare de eliberare a seriei sau nerespectarea, de catre persoana calificata, a obligatiilor care ii revin prin lege; sau
        - o combinatie de deficiente clasificate drept "altele", nici una dintre acestea nefiind "majora" ea insasi, dar care impreuna pot reprezenta o deficienta "majora" care trebuie explicata si raportata ca atare.
    Deficientele pe care inspectoratul le considera "majore" sunt listate la cap. IV.2;
    - alte deficiente (de risc 3) - acele deficiente, care, desi nu pot fi clasificate drept "critice" sau "majore", reprezinta o abatere de la RBPF; o deficienta poate fi clasificata drept "alta" fie pentru ca este considerata minora, fie pentru ca nu exista suficiente informatii sa fie clasificata ca "majora" sau "critica".
    In prezentul ghid, "alte" deficiente nu sunt listate ca atare. La cap. IV.3 sunt listate deficientele pe care inspectoratul le considera "altele", dar care pot fi promovate la deficiente "majore";
    - produsul critic - produsul caruia i se aplica oricare dintre criteriile urmatoare:
        - indice terapeutic ingust;
        - toxicitate ridicata;
        - produs steril;
        - produs biologic;
        - proces de fabricatie complex: proces in timpul caruia orice mica deviatie a parametrilor de lucru poate duce la obtinerea unui produs neuniform sau a unui produs care nu este in acord cu specificatia sa.
    De exemplu: amestecarea pulberilor sau granularea in cazul unor forme solide cu doza scazuta, produsele cu eliberare prelungita/intarziata sau produsele sterile; pot fi excluse din aceasta categorie medicamentele OTC care contin doze mici de vitamine si minerale, chiar daca obtinerea lor presupune un proces de fabricatie complex;
    - produs cu risc ridicat - orice produs care presupune existenta unui risc pentru sanatate, ca urmare a contaminarii incrucisate; aceasta categorie include, dar nu se limiteaza la: peniciline, anumite citostatice si anumite produse biologice.

    CAP. 3
    Generalitati

    Art. 3
    In timpul inspectiei intr-o unitate de fabricatie inspectorul noteaza abaterile de la RBPF care apar ca deficiente in raportul de inspectie; pe baza acestora inspectorul face evaluarea gradului de implementare a RBPF, prezentand concluzia generala pentru inceperea sau continuarea activitatii de fabricatie (clasificare drept "conforma cu RBPF"), respectiv pentru neinceperea sau oprirea acesteia (clasificare drept "neconforma cu RBPF").
    Art. 4
    (1) Intrucat sunt imposibil de identificat toate situatiile care pot genera un risc, gravitatea atribuita deficientelor va fi in functie de natura deficientei si frecventa aparitiilor sale.
    (2) Concluzia generala asupra conformitatii cu RBPF a unui flux de fabricatie inspectat are la baza riscul pe care il implica natura si amploarea deficientelor in raport cu categoria de produse fabricate.
    Art. 5
    (1) Clasificarea drept "neconforma" poate avea consecinte serioase pentru companie, care merg de la implementarea unor actiuni corective importante pana la suspendarea temporara sau anularea activitatii de fabricatie.
    (2) Din acest motiv situatiile de neconformitate trebuie sa fie clare, bine definite si sa fie sustinute direct de reglementari aplicabile.
    Art. 6
    (1) Statutul "neconforma cu RBPF" atribuit unei companii pe baza deficientelor constatate poate fi schimbat in raport in "conforma cu RBPF" daca in timpul inspectiei compania implementeaza imediat toate actiunile necesare pentru a inlatura cauzele care au condus la aparitia acelor deficiente si furnizeaza suficiente dovezi privind prevenirea reaparitiei deficientelor.
    (2) In asemenea cazuri clasificarea deficientelor in raport va ramane la fel.

    CAP. 4
    Clasificarea deficientelor

    IV.1. Deficiente critice
    Art. 7
    (1) In general, compania este declarata ca fiind neconforma cu RBPF daca in timpul inspectiei se constata cel putin o deficienta critica.
    (2) Astfel de situatii vor fi imediat anuntate conducerii companiei.
    (3) De asemenea, conducerea inspectoratului va fi informata cat de curand posibil.
    Art. 8
    Atunci cand, in opinia inspectorului, produsele fabricate prezinta un grad ridicat de risc pentru sanatate, vor fi initiate actiuni de sanctionare corespunzatoare.
    Art. 9
    Exemple de deficiente "critice" sunt redate mai jos.
    (1) Localuri:
    a) inexistenta unui sistem de filtrare a aerului care sa elimine contaminantii aeropurtati care pot fi generati in timpul fabricatiei sau ambalarii;
    b) functionarea defectuoasa generalizata a sistemului/sistemelor de ventilatie care conduce la contaminare incrucisata extinsa;
    c) separarea neadecvata a zonelor de fabricatie sau control de alte zone de fabricatie pentru produse cu grad de risc ridicat.
    (2) Echipamente
    Echipamentul utilizat pentru operatii complexe de fabricatie a produselor critice nu este calificat si exista dovezi ale functionarii sale defectuoase.
    (3) Personal
    Persoana responsabila cu activitatea de control al calitatii sau de productie, in cazul fabricarii unor produse critice sau cu risc crescut, nu detine o diploma universitara intr-un domeniu stiintific conex activitatii pe care o conduce si nu are suficienta experienta practica in aria sa de responsabilitate.
    (4) Igienizare:
    a) exista dovezi ale acumularii extinse de reziduuri sau de materiale externe, care indica o curatenie neadecvata;
    b) exista dovezi ale unei masive contaminari microbiene.
    (5) Testarea materiilor prime:
    a) exista dovezi ale falsificarii sau prezentarii eronate a rezultatelor analitice;
    b) nu exista evidente ale testarii efectuate de furnizorul/fabricantul materiei prime (buletin de analiza) si producatorul nu efectueaza testarea ei.
    (6) Controlul fabricatiei:
    a) nu exista o formula de fabricatie standard;
    b) formula de fabricatie sau documentele de fabricatie indica deviatii majore sau erori de calcul semnificative;
    c) exista dovezi ale falsificarii sau prezentarii eronate a dosarelor de fabricatie si ambalare.
    (7) Departamentul de control al calitatii (CC):
    a) nu exista o persoana responsabila de CC, disponibila la sediul unitatii:
    b) departamentul de CC nu este o unitate distincta si independenta, nu are o putere de decizie reala si exista dovezi ca deciziile CC sunt deseori anulate de catre departamentul de productie sau de catre conducere.
    (8) Testarea produselor finite:
    a) produsul finit nu este testat in acord cu specificatia sa de calitate de catre fabricant inainte de eliberarea seriei pentru vanzare;
    b) exista dovezi ale falsificarii sau prezentarii eronate a rezultatelor testarilor/falsificarii certificatelor de analiza.
    (9) Inregistrari
    Exista dovezi ale falsificarii sau prezentarii eronate a inregistrarilor.
    (10) Stabilitate:
    a) nu exista date disponibile privind stabilirea duratei de valabilitate a produselor;
    b) exista dovezi ale falsificarii sau prezentarii eronate a datelor de stabilitate/falsificarii certificatelor de analiza.
    (11) Produse sterile:
    a) ciclurile de sterilizare critice nu sunt validate;
    b) sistemul de obtinere a apei pentru preparate injectabile nu este validat si exista dovezi ale existentei unor probleme, cum ar fi depasirea limitelor prevazute in specificatii pentru numarul de microorganisme/endotoxine;
    c) nu s-au efectuat teste de simulare a umplerii cu mediu nutritiv pentru a valida operatiile de umplere aseptica;
    d) nu exista un control al mediului inconjurator/nu se face monitorizarea particulelor viabile in timpul umplerii aseptice;
    e) continuarea operatiilor de umplere aseptica dupa obtinerea unor rezultate nesatisfacatoare la testul de simulare a umplerii;
    f) serii care nu au fost corespunzatoare la testul de sterilitate au fost eliberate pentru vanzare pe baza unui al doilea test, fara o investigatie corecta.

    IV.2. Deficiente majore
    Art. 10
    (1) In general, atunci cand in timpul inspectiei se constata deficiente "majore", compania este declarata ca fiind conforma cu RBPF.
    (2) Totusi, in urmatoarele situatii compania va fi declarata ca nefiind conforma cu RBPF:
    - atunci cand numeroase deficiente "majore" sunt constatate in timpul inspectiei, ceea ce indica faptul ca unitatea nu isi controleaza suficient procesele si operatiile;
    - atunci cand se constata repetarea multor deficiente "majore" intalnite in timpul inspectiilor anterioare, ceea ce indica faptul ca unitatea nu a implementat actiunile corective transmise dupa inspectia anterioara sau nu a implementat actiuni preventive adecvate pentru a evita reaparitia unor asemenea deficiente.
    (3) Anumite deficiente din aceasta categorie pot fi promovate la deficiente "critice". Acestea sunt indicate prin semnul ^.
    Art. 11
    Exemple de deficiente "majore" sunt redate mai jos:
    (1) Localuri:
    a) functionare defectuoasa a sistemului de ventilatie care poate conduce la contaminare incrucisata localizata sau ocazionala;
    b) nu se efectueaza intretinerea/verificarea periodica, cum ar fi: inlocuirea filtrelor de aer, monitorizarea diferentelor de presiune (^);
    c) utilitatile (abur, aer, azot, exhaustarea etc.) nu sunt calificate;
    d) sistemele de incalzire, ventilatie, aer conditionat (IVAC) si apa purificata nu sunt calificate;
    e) temperatura si umiditatea nu sunt controlate sau monitorizate atunci cand este cazul (de exemplu, depozitarea nu se face in acord cu cerintele de pe etichete);
    f) exista gauri, crapaturi, vopsea cojita pe pereti/tavane in zonele imediat adiacente sau deasupra zonelor de fabricatie sau echipamentelor unde produsul este expus;
    g) suprafete care nu se pot curata, cauzate de conducte, accesorii fixe sau tevi localizate deasupra produselor sau echipamentelor de fabricatie;
    h) finisarea suprafetelor (podele, pereti si tavane) nu permite o curatare eficienta;
    i) finisari poroase neetanse in zonele de fabricatie, care prezinta urme evidente de contaminare (mucegai, pulberi din produsele anterioare etc.) (^);
    j) spatiu de fabricatie insuficient care poate sa conduca la amestecari (^);
    k) carantina fizica si electronica accesibila personalului neautorizat/zonele de carantina fizica nu sunt bine marcate si/sau nu sunt respectate (^);
    l) nu exista zone separate/precautii suficiente pentru a preveni contaminarea sau contaminarea incrucisata in timpul prelevarii materiilor prime.
    (2) Echipamente:
    a) echipamentele nu functioneaza conform specificatiilor (^);
    b) echipamentul utilizat pentru operatii complexe de fabricatie nu este calificat (^);
    c) curatarea "in place" a unui echipament nu este validata;
    d) vasele pentru fabricarea lichidelor si unguentelor nu sunt echipate cu coliere de fixare usor de curatat;
    e) echipamentul depozitat nu este protejat impotriva contaminarii (^);
    f) echipament de fabricatie neadecvat: suprafete poroase si care nu se pot curata/materiale care elibereaza particule (^);
    g) dovezi ale contaminarii produselor cu materiale straine, cum ar fi: grasime, ulei, rugina si particule provenite de la echipament (^);
    h) nu exista capace pentru vase, palnii de alimentare, recipiente sau echipamente de fabricatie similare;
    i) lipsa/insuficienta precautiilor luate atunci cand un echipament, cum ar fi uscator sau autoclav, contine mai mult de un produs (posibilitate de contaminare incrucisata sau amestecare) (^);
    j) amplasarea echipamentelor nu previne contaminarea incrucisata sau posibilitatea amestecarilor pentru operatiile efectuate in zonele comune (^);
    k) sistemul de apa purificata nu este intretinut sau nu functioneaza astfel incat sa furnizeze apa de calitate adecvata (^);
    l) garnituri neetanse;
    m) nu exista un program de calibrare pentru echipamentele automate, mecanice, electronice sau de masura/nu sunt pastrate inregistrari;
    n) nu exista registre privind utilizarea echipamentelor.
    (3) Personal:
    a) persoana responsabila cu activitatea de control al calitatii sau de productie nu detine o diploma universitara intr-un domeniu stiintific conex activitatii pe care o conduce si nu are suficienta experienta practica in aria sa de responsabilitate;
    b) delegarea responsabilitatilor pentru CC sau productie catre persoane care nu poseda calificarea ceruta;
    c) personal insuficient pentru CC si productie, conducand la o mare probabilitate de eroare;
    d) instruire insuficienta a personalului implicat in controlul calitatii si productie, care ar putea conduce la deficiente in raport cu BPF.
    (4) Igienizare:
    a) nu exista un program scris de igienizare, dar localurile sunt mentinute intr-o stare de curatenie acceptabila;
    b) nu exista procedura standard de operare (PSO) pentru monitorizarea microbiologica/a mediului, nu sunt stabilite limite de actiune pentru zonele de fabricatie a produselor nesterile vulnerabile;
    c) procedura de curatare a echipamentului de productie nu este validata (incluzand metodele analitice);
    d) procedura de curatare a echipamentului de productie nu este validata, in cazul cand se utilizeaza echipament nededicat pentru produse cu risc crescut (^);
    e) cerinte incomplete privind sanatatea personalului in raport cu locul de munca.
    (5) Testarea materiilor prime:
    a) program de testare redus fara o certificare adecvata a producatorilor/furnizorilor;
    b) calitatea apei utilizate in fabricatie nu este acceptabila;
    c) fabricantul nu efectueaza teste de identificare la receptia materiilor prime in unitate/testele de identificare nu sunt facute din fiecare recipient de substanta farmaceutica activa (SFA) sau dupa manipularea ori reambalarea de catre terte parti;
    d) certificate de analiza care indica o testare incompleta;
    e) specificatii incomplete;
    f) specificatiile nu sunt aprobate de catre departamentul de CC;
    g) metodele de testare nu sunt validate;
    h) utilizarea de SFA dupa data de retestare fara efectuarea unei noi testari;
    i) utilizarea de materii prime auxiliare dupa data de expirare fara a se efectua retestarea, in cazul in care aceasta este prevazuta;
    j) mai multe serii receptionate o singura data nu sunt prelevate, testate si eliberate individual;
    k) nu exista PSO privind conditiile de transport si de depozitare;
    l) certificarea producatorilor/furnizorilor este permisa fara o documentatie corecta.
    (6) Controlul fabricatiei:
    a) formula de fabricatie este pregatita/verificata de personal necalificat;
    b) procesele de fabricatie complexe nu sunt validate (^);
    c) studii de validare/rapoarte incomplete pentru procese de fabricatie complexe (absenta evaluarii/aprobarii);
    d) schimbari majore neaprobate/nedocumentate in raport cu dosarul standard de fabricatie (^);
    e) deviatiile de la instructiunile de fabricatie nu sunt documentate si aprobate;
    f) diferentele de randament sau de reconciliere dupa productie nu se investigheaza;
    g) eliberarea liniei de fabricatie intre produse diferite nu face obiectul nici unei PSO si nu se documenteaza;
    h) nu se fac verificari regulate ale instrumentelor de masurare/nu exista inregistrari;
    i) produsele intermediare si incintele de fabricatie nu sunt corect identificate, ceea ce conduce la un risc crescut de amestecare;
    j) etichetarea/depozitarea neadecvata a materialelor si produselor respinse, ceea ce conduce la amestecari;
    k) dupa receptie produsele vrac sau intermediare, materiile prime si materialele de ambalare nu sunt pastrate in carantina pana la eliberarea lor de catre CC;
    l) personalul din productie utilizeaza produse vrac si intermediare, materii prime si materiale de ambalare fara autorizarea prealabila a CC (^);
    m) etichetarea neadecvata/inexacta a produselor vrac sau intermediare, materiilor prime si materialelor de ambalare;
    n) cantarirea materiilor prime nu este facuta de personal calificat, in acord cu PSO;
    o) dosarul standard de fabricatie (Formula de fabricatie standard) incomplet sau cu erori in operatiile de fabricatie;
    p) schimbarile de marime a seriei aprobate nu sunt pregatite/verificate de personal calificat;
    q) informatii incorecte/inexacte in documentele de fabricatie/ambalare ale unei serii;
    r) desi documentata, utilizarea in fabricatie a unei materii prime provenind din mai mult de o serie se face fara aprobarea CC/aceasta practica nu face obiectul unei PSO;
    s) nu exista proceduri scrise pentru operatiile de ambalare;
    t) evenimentele neobisnuite din timpul ambalarii nu sunt investigate de personal calificat;
    u) controlul neadecvat al materialelor de ambalare imprimate, codificate si necodificate (inclusiv depozitarea, cantarirea, imprimarea si indepartarea);
    v) programul de autoinspectie lipseste sau este inadecvat/programul nu se adreseaza tuturor capitolelor BPF/inregistrarile lipsesc sau sunt incomplete;
    w) retragere:
    - absenta procedurii de retragere combinata cu practici de distributie care nu permit o retragere adecvata (inregistrarile de distributie nu sunt disponibile sau nu se pastreaza);
    - practici de carantina si respingere neadecvate, susceptibile de a permite (re)vanzarea produselor retrase/respinse.
    (7) Departamentul de control al calitatii:
    a) localuri, personal si echipament de testare neadecvate;
    b) lipsa autoritatii care sa ii permita intrarea in zonele de productie (^);
    c) nu sunt disponibile sau nu exista PSO aprobate pentru prelevarea, inspectia si testarea materialelor;
    d) produsele sunt distribuite pe piata fara buletin de analiza eliberat de CC (^);
    e) produsele sunt eliberate de persoana calificata fara o verificare corecta a documentatiei de fabricatie si de ambalare;
    f) deviatiile si rezultatele apropiate de limite nu sunt corect investigate si documentate, in acord cu PSO;
    g) in fabricatie s-au utilizat materii prime/materiale de ambalare fara autorizarea prealabila a CC;
    h) reprocesarea/reprelucrarea s-a facut fara autorizarea prealabila a Departamentului de CC (^);
    i) nu exista un sistem pentru tratarea reclamatiilor si a produselor returnate;
    j) PSO care se refera la operatiile care pot afecta calitatea produsului, cum ar fi transportul, depozitarea etc., nu sunt aprobate de Departamentul CC/nu sunt implementate;
    k) absenta unui sistem de control al schimbarilor;
    l) in cazul laboratoarelor de testare (interne sau sub contract), sistemele si verificarile existente pentru calificarea, utilizarea, calibrarea si intretinerea echipamentelor, standardele, solutiile si inregistrarile pastrate nu permit garantarea exactitatii, preciziei si acuratetii rezultatelor si concluziilor (^).
    (8) Testarea materialelor de ambalare:
    a) program de testare redus fara o certificare adecvata a producatorilor/furnizorilor;
    b) materialele de ambalare nu se testeaza;
    c) specificatiile nu sunt aprobate de CC;
    d) nu se face nici un test de identificare de catre cel care ambaleaza/eticheteaza dupa receptia materialelor la locul sau de munca;
    e) certificarea producatorilor/furnizorilor se face fara o documentare corecta.
    (9) Testarea produsului finit:
    a) produsele neconforme sunt puse in vanzare fara o justificare adecvata (^);
    b) specificatii incomplete/neadecvate;
    c) specificatiile produselor finite nu sunt aprobate de CC;
    d) testare incompleta;
    e) metodele de testare nu sunt validate;
    f) nu exista PSO privind conditiile de transport sau depozitare;
    g) utilizarea unui criteriu unic de identificare care nu intruneste toate optiunile acceptabile.
    (10) Inregistrari:
    a) lipsa dosarului standard de fabricatie;
    b) documentatia de la furnizori nu este disponibila intr-o perioada de timp acceptabila.
    (11) Probe
    Nu se pastreaza contraprobe pentru produsele finite.
    (12) Stabilitate:
    a) numar insuficient de serii/date insuficiente pentru stabilirea duratei de valabilitate;
    b) nu se ia nici o masura atunci cand datele arata ca produsul nu este conform cu specificatia sa inainte de data de expirare;
    c) nu exista un program continuu de evaluare a stabilitatii;
    d) nu se face nici un studiu de stabilitate dupa modificari in fabricatie (in formulare)/ale materialelor de ambalare;
    e) metodele de testare nu sunt validate.
    (13) Produse sterile:
    a) nu este justificat adecvat sau aprobat prin autorizatia de punere pe piata cazul in care produsele in vehicul apos nu sunt supuse unei sterilizari umede in recipient final;
    b) clasificare incorecta a camerelor pentru operatiile de procesare/umplere (^);
    c) zonele de fabricatie aseptica au presiune negativa in raport cu camerele curate (zonele C - D). Zonele curate (C - D) au presiune negativa in raport cu zonele neclasificate (^);
    d) numar insuficient de probe pentru determinarea clasei de curatenie a camerelor/metode de prelevare neadecvate (^);
    e) control insuficient al mediului/monitorizare insuficienta a particulelor viabile in timpul procesului de umplere aseptica (^);
    f) localurile si echipamentul nu sunt proiectate sau intretinute pentru a micsora contaminarea/generarea de particule (^);
    g) intretinerea neadecvata a sistemelor de apa purificata si apa pentru preparate injectabile;
    h) revalidarea neadecvata a sistemelor de apa purificata si apa pentru preparate injectabile dupa lucrari de intretinere, imbunatatire sau observarea unei tendinte catre rezultate in afara specificatiilor;
    i) instruirea personalului nu este adecvata;
    j) procedura de echipare a personalului pentru spatiile curate si aseptice nu este adecvata;
    k) program neadecvat de igienizare/dezinfectie;
    l) practici/precautii necorespunzatoare pentru a minimiza contaminarea sau pentru a preveni amestecarea;
    m) perioada de timp dintre curatarea, sterilizarea si utilizarea componentelor, recipientelor si echipamentului nu este validata;
    n) nu se determina contaminarea microbiana inainte de sterilizare;
    o) perioada de timp dintre inceperea fabricatiei si sterilizare sau filtrare nu este validata;
    p) proceduri neadecvate pentru testul de simulare a umplerii aseptice;
    q) numar insuficient de unitati umplute in timpul testului de "umplere cu mediu";
    r) testele de "umplere cu mediu" nu simuleaza operatiile reale;
    s) nu este demonstrata capacitatea nutritiva a mediului pentru un spectru larg de microorganisme;
    t) interpretarea eronata a rezultatelor testului de "umplere cu mediu";
    u) lipsa testului de etanseitate pentru fiole;
    v) numarul de probe pentru testul de sterilitate insuficient sau nereprezentativ pentru intreaga serie de fabricatie;
    w) testarea sterilitatii nu se face separat pentru fiecare incarcatura a sterilizatorului;
    x) apa purificata nu este utilizata ca apa de alimentare pentru sistemul de obtinere a apei pentru preparate injectabile si pentru generatorul de abur curat;
    y) nu se testeaza prezenta endotoxinelor in apa pentru preparate injectabile utilizata la prepararea produselor parenterale;
    z) nu se testeaza prezenta endotoxinelor in apa pentru preparate injectabile utilizata la clatirea finala a containerelor si componentelor folosite pentru produsele parenterale, in situatia in care aceste containere si componente nu sunt depirogenizate ulterior.

    IV.3. "Alte deficiente"
    Art. 12
    Atunci cand in timpul unei inspectii sunt constatate numai "alte deficiente", compania va fi declarata ca fiind in conformitate cu RBPF.
    Art. 13
    In acest articol sunt redate exemple de "alte deficiente" care, in functie de conjunctura, pot deveni majore.
    (1) Localuri:
    a) usile din zonele de fabricatie sau ambalare cu acces direct la exterior sunt utilizate de personal;
    b) scurgerile din podea nu sunt prevazute cu grilaj/sifon;
    c) iesirile de scurgere a lichidelor si gazelor nu sunt identificate;
    d) deteriorarea suprafetelor care nu sunt adiacente sau nu sunt deasupra produselor expuse;
    e) in zonele de productie se desfasoara activitati care nu au legatura cu productia;
    f) incinte neadecvate pentru odihna, echiparea personalului, pentru spalare.
    (2) Echipamente:
    a) distanta dintre echipamente si perete nu este suficienta pentru a permite curatarea;
    b) baza echipamentelor fixe nu este bine fixata la nivelul punctelor de contact;
    c) utilizarea de materiale sau mijloace provizorii pentru reparatii;
    d) echipamentele defecte sau scoase din uz nu sunt indepartate sau corect etichetate;
    e) echipamentele minore utilizate pentru produse care nu sunt critice nu sunt calificate.
    (3) Igienizare:
    a) programul de igienizare scris este incomplet, dar localurile sunt intr-o stare acceptabila de curatenie;
    b) curatarea sau programele de igiena nu sunt corect implementate sau respectate de angajati.
    (4) Testarea materiilor prime:
    a) seriile propuse a fi retestate sunt utilizate in productie fara autorizarea prealabila a CC;
    b) validare incompleta a metodelor de testare.
    (5) Controlul fabricatiei:
    a) PSO incomplete pentru manipularea materialelor si produselor;
    b) accesul in zona de productie nu este restrictionat numai pentru personalul autorizat;
    c) verificari necorespunzatoare la receptia produselor;
    d) proceduri de ambalare incomplete;
    e) procedura de retragere incompleta.
    (6) Testarea materialelor de ambalare:
    a) proceduri necorespunzatoare pentru transport si depozitare;
    b) tratare necorespunzatoare a materialelor de ambalare depasite sau scoase din uz;
    c) testare incompleta;
    d) specificatii necorespunzatoare;
    e) mai multe serii receptionate o singura data nu sunt prelevate, testate si eliberate separat.
    (7) Testarea produsului finit:
    Testarea incompleta a parametrilor fizici.
    (8) Inregistrari:
    a) inregistrari/documentatie incomplete/incompleta pentru un produs;
    b) planuri si specificatii incomplete pentru cladirile destinate fabricatiei;
    c) documentatie incompleta referitoare la personalul de supervizare;
    d) timp insuficient de pastrare a evidentelor si inregistrarilor;
    e) lipsa organigramelor;
    f) inregistrari incomplete pentru programul de igienizare.
    (9) Probe:
    a) probele de materii prime nu sunt disponibile;
    b) cantitate insuficienta de probe de produs finit sau de substanta activa;
    c) conditii de depozitare incorecte.
    (10) Stabilitate:
    a) numar insuficient de serii in programul de testare continua a stabilitatii;
    b) testarea incompleta a parametrilor;
    c) cantitati insuficiente pentru testarea completa.
    (11) Produse sterile:
    a) aburul utilizat la sterilizare nu este monitorizat astfel incat sa se asigure calitatea corespunzatoare a acestuia si lipsa aditivilor;
    b) controlul neadecvat in ceea ce priveste numarul maxim de personal prezent in zonele curate si aseptice;
    c) gazele utilizate pentru purjarea solutiilor sau solutiile de ajustare a pH ului nu sunt supuse unei filtrari sterilizante;
    d) inspectarea necorespunzatoare pentru detectarea de particule si defecte.