ORDIN
Nr. 1127 din 8 decembrie 2003
pentru aprobarea Ghidului referitor la continutul dosarului pentru notificarile
de tip IA si IB
ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 908 din 19 decembrie 2003

Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr.
125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a
Medicamentului, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 594/2002,
cu modificarile si completarile ulterioare,
vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia
de farmacie si aparatura medicala nr. OB 6.214 din 8 decembrie 2003,
in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si
functionarea Ministerului Sanatatii,
ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:
Art. 1
Se aproba Ghidul referitor la continutul dosarului pentru notificarile de
tip IA si IB, conform anexei care face parte integranta din prezentul ordin.
Art. 2
La data intrarii in vigoare a prezentului ordin orice dispozitie contrara
se abroga.
Art. 3
Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
Ministrul sanatatii,
Ovidiu Brinzan
ANEXA 1
GHID
referitor la continutul dosarului pentru notificarile de tip IA si IB
In concordanta cu Reglementarea (EEC) nr. 2.309/93 care stabileste
procedurile comunitare pentru autorizarea si supravegherea medicamentelor de uz
uman si infiintarea Agentiei Europene pentru Evaluarea Medicamentelor
[Evaluation Medicines European Agency (EMEA)] si cu Directiva 2001/83/CE a
Parlamentului European si a Consiliului, referitoare la codul comunitar cu
privire la medicamentele de uz uman, a fost adoptata o abordare unitara in ceea
ce priveste procedurile pentru variatiile la termenii autorizatiei de punere pe
piata. Aceste proceduri usureaza eforturile atat ale industriei, cat si pe cele
ale autoritatilor si, de asemenea, garanteaza faptul ca modificarile aduse
medicamentului nu ridica probleme de sanatate publica.
Reglementarea Comisiei (CE) nr. 1.084/2003*1), referitoare la evaluarea
variatiilor la termenii autorizatiei de punere pe piata pentru medicamentele de
uz uman, eliberata de catre o autoritate competenta a unui stat membru, si
Reglementarea Comisiei (CE) nr. 1.085/2003*2), referitoare la evaluarea
variatiilor la termenii autorizatiei de punere pe piata pentru medicamentele de
uz uman, care cad sub incidenta Reglementarii (EEC) nr. 2.309/93, stabilesc
prevederile referitoare la variatii si le clasifica pe acestea in mai multe
tipuri: tip IA, tip IB si tip II. Aceste proceduri simplificate pentru
variatiile de tip IA si de tip IB sunt de fapt notificari care respecta termeni
distincti pentru validare si aprobare. Reglementarile stabilesc conditiile
necesare pe care o anumita variatie trebuie sa le indeplineasca pentru a urma
fie o procedura de tip IA, fie o procedura de tip IB.
Pentru aprobarea unei notificari de tip IA trebuie depusa o documentatie
care sa sustina schimbarile notificate. Acest ghid a fost elaborat cu scopul de
a clarifica ce documentatie trebuie depusa pentru fiecare dintre aceste
notificari. In anumite cazuri se face referire la ghiduri specifice. Cu toate
acestea, propunatorul trebuie sa verifice de fiecare data daca ghidurile sunt
aplicabile pentru variatia in speta. Mai mult decat atat, in cazul in care
schimbarea notificata implica modificarea rezumatului caracteristicilor
produsului, a etichetarii sau a inscriptionarii ambalajului ori a prospectului,
aceste modificari sunt parte integranta a notificarii si documentele respective
modificate trebuie depuse o data cu documentatia de sustinere a schimbarilor.
In tabelul*) de mai jos s-a folosit pentru definirea fiecarei notificari de
tip I terminologia din anexa II la HCS nr. 27 din 24 octombrie 2003 referitoare
la aprobarea Reglementarilor privind procedura de evaluare a variatiilor la
termenii autorizatiei de punere pe piata pentru medicamentele de uz uman.
Pentru fiecare variatie sunt specificate atat conditiile aplicabile, cat si
partile corespunzatoare din documentatie care trebuie (re-)depuse sau
actualizate, precum si orice alte documente necesare. De asemenea, trebuie
platita taxa corespunzatoare, in conformitate cu prevederile legale in vigoare
la data depunerii notificarii.
Notificarea unei variatii face referire doar la o singura variatie. Pentru
acoperirea oricaror alte modificari este necesar sa se depuna notificare pentru
orice variatii consecutive sau paralele, care ar putea fi legate de schimbarea
pentru care s-a depus cerere; aceste notificari se pot depune simultan cu prima
si trebuie descrisa clar legatura dintre ele. Variatiile consecutive reprezinta
parte a aceleiasi notificari, in timp ce variatiile paralele nu au aceasta
caracteristica. O variatie consecutiva unei notificari de tip IA nu poate sa
fie decat o alta notificare de tip IA, in timp ce o variatie consecutiva unei notificari
de tip IB poate sa fie atat o notificare de tip IA, cat si o notificare de tip
IB. Orice alte variatii consecutive nu vor fi acceptate si astfel de schimbari
vor fi depuse pentru a urma procedura pentru variatiile de tip II.
O variatie consecutiva de tip IA/IB este o schimbare inevitabila si
consecinta directa a unei alte schimbari si nu pur si simplu o schimbare de
sine statatoare. Mai jos sunt enumerate exemple de variatii consecutive si
paralele:
1. inlocuirea unui producator pentru produsul finit in cadrul Uniunii
Europene, care este si responsabil pentru controlul calitatii si eliberarea
seriilor printr-un nou producator responsabil de toate operatiunile. In cazul
in care controlul calitatii si eliberarea seriilor se fac de catre alt producator,
acest fapt va fi tratat ca o schimbare consecutiva. Cazul prezentat ar fi tip
IB nr. 7 cu consecutiv tip IA nr. 8;
2. un scenariu mai complicat este reprezentat de situatia in care
producatorul este situat in afara Uniunii Europene, de exemplu in India. In
acest exemplu se adauga un nou producator si in consecinta un nou loc pentru
eliberarea seriilor si posibil locuri separate pentru controlul calitatii (in
functie de cerintele testarii) in Uniunea Europeana, care trebuie inlocuite
pentru a raspunde necesitatii de testare si eliberare a seriilor pentru import.
Cazul prezentat ar fi tip IB nr. 7 cu consecutiv tip IA nr. 8;
3. adaugarea unui loc atat pentru ambalare primara, cat si pentru ambalare
secundara poate fi considerata ca fiind consecutiva. Aceasta variatie trebuie
depusa ca notificare tip IA sau IB nr. 7, inclusiv schimbarea consecutiva tip
IA nr. 7a;
4. un exemplu in care variatiile nu ar fi consecutive si care necesita
cereri separate este urmatorul: adaugarea a 3 producatori diferiti. In acest
caz se vor depune 3 cereri diferite si nu una pentru a adauga 3 producatori;
5. in anumite cazuri o schimbare in ceea ce priveste metodele de testare si
in ceea ce priveste specificatiile este considerata consecutiva, atunci cand se
refera doar la o singura metoda de testare. Schimbarile care intereseaza mai
multe metode, chiar daca se refera la testarea unei singure substante sau a
unui singur produs, nu sunt legate si trebuie depuse ca notificari paralele.
Procedurile care au fost stabilite pentru notificarea de tip I au menirea
de a oferi o evaluare rapida si eficienta a variatiilor. Propunatorii trebuie
sa fie constienti de faptul ca prezentarea de informatii excesive sau
nerelevante franeaza procedurile rapide. Pe de alta parte, documentatia
neconforma poate duce la neaprobarea/respingerea notificarii. Instiintarea
asupra validitatii unei notificari de tip IA/validarii unei notificari de tip
IB este facuta de catre autoritatea competenta. O notificare de tip IB va fi
respinsa in cazul in care propunatorul nu a completat documentatia in termen de
60 de zile de la primirea notificarii de la autoritatea competenta prin care
aceasta semnaleaza ca documentatia originala nu este corespunzatoare.
Respingerea nu prejudiciaza dreptul propunatorului de a redepune dosarul.
------------
*1) Jurnalul Oficial L [Official Journal L (OJL)] 159, 27 iunie 2003, p. 1.
*2) OJ L 159, 27 iunie 2003, p. 24.
*) Tabelul este reprodus in facsimil.
______________________________________________________________________________
| 1. Schimbarea numelui si/sau adresei | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|detinatorului autorizatiei de punere pe | care |care
trebuie|procedurii|
|piata | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1 | IA |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Detinatorul autorizatiei de punere pe piata ramane aceeasi entitate
|
|juridica.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Un document oficial de la o institutie oficiala (de ex. Camera de Comert)
|
|in care sa fie mentionat noul nume sau noua adresa.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 2. Schimbarea numelui medicamentului | Conditii |Documentatia| Tipul
|
| | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Trebuie evitate confuziile cu numele medicamentelor existente sau cu
|
|denumirile comune internationale (DCI).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Pentru medicamentele implicate in procedura centralizata: copie dupa
|
|scrisoarea de la Agentia Europeana pentru Evaluarea Medicamentelor
[Evaluation|
|Medicines European Agency (EMEA)].
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 3. Schimbarea numelui substantei active | Conditii |Documentatia| Tipul
|
| | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Substanta activa ramane aceeasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Dovada de acceptare de catre OMS, sau o copie a listei IMN (International
|
|Nonproprietary Name). Pentru medicamentele fitoterapeutice, declaratie ca
|
|numele este in concordanta HCS nr. 14/23.06.2001 referitoare la aprobarea
|
|Ghidului privind produsele medicamentoase pe baza de plante cu utilizare
|
|terapeutica traditionala.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 4. Schimbarea numelui si/sau adresei | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|producatorului substantei active in | care |care
trebuie|procedurii|
|situatiile in care nu este disponibil | trebuie | depusa |
|
|certificatul de conformitate cu |indeplinite| |
|
|Farmacopeea Europeana | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1, 2 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Locul de fabricatie ramane acelasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Un document oficial de la o institutie oficiala (de ex. Camera de Comert)
|
|care sa mentioneze noul nume si/sau noua adresa.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Pagina/paginile modificata/modificate pentru inlocuire in partea IIC, sau
|
|echivalentul acestora in format "Document Tehnic Comun" (Common
Technical |
|Document-CTD).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 5. Schimbarea numelui si/sau adresei | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|producatorului produsului finit | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1, 2 | IA |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Locul de fabricatie ramane acelasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Copie dupa autorizatia de fabricatie, modificata, daca este disponibila;
|
|sau un document oficial de la o institutie oficiala (de ex. Camera de Comert)
|
|care sa mentioneze noul nume si/sau noua adresa.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Daca este aplicabil, pagina/paginile modificata/modificate pentru
|
|inlocuire in partea IIB, sau echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 6. Schimbarea codului Anatomic Terapeutic| Conditii |Documentatia| Tipul
|
|Chimic (ATC) | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| | |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbare consecutiva acordarii unui cod ATC, sau ca urmare a unui
|
|amendament la codul ATC adus de catre OMS.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Dovada a acceptarii de catre OMS sau copie a listei codurilor ATC.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 7. Inlocuirea sau adaugarea unui loc de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|fabricatie pentru o parte sau intreg | care |care
trebuie|procedurii|
|procesul de fabricatie a produsului finit | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Ambalare secundara pentru toate | 1, 2 | 1, 2, 5 | IA
|
|tipurile de forme farmaceutice | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Loc pentru ambalare primara | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Forme farmaceutice solide, de ex. | 1, 2, 3, 5| 1, 2, 5 | IA
|
| comprimate si capsule | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Forme farmaceutice semisolide sau | 1, 2, 3, 5| 1, 2, 5 | IB
|
| lichide | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 3. Forme farmaceutice lichide | 1, 2, 3, | 1, 2, 4, 5 | IB
|
| (suspensii, emulsii) | 4, 5 | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| c) Toate celelalte operatiuni, cu | 1, 2, 4, 5| 1, 3, 4, 5,| IB
|
|exceptia celei de eliberare a seriilor | | 6, 7, 8 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Inspectie satisfacatoare efectuata in ultimii trei ani de catre un
|
|departament de inspectie dintr-un stat membru din zona economica europeana
sau|
|dintr-o tara in care exista aplicat un acord GMP (Good Manufacturing
Practice)|
|de recunoastere mutuala intre acea tara si UE (pentru produse fabricate in |
|zona economica europeana). Pentru producatorii din afara zonei economice
|
|europene este disponibil raport de inspectie favorabil emis de o autoritate
|
|competenta dintr-o tara membra PIC/S (Pharmaceutical Inspection
|
|Co-operation/Scheme).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Locul de fabricatie este autorizat corespunzator (pentru producerea
formei|
|farmaceutice sau a produsului in discutie).
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Produsul in discutie nu este un produs steril.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Schema de validare este disponibila, sau validarea procesului la noul loc
|
|de fabricatie a fost efectuata in concordanta cu protocolul in vigoare pe cel
|
|putin trei serii de productie. |
|______________________________________________________________________________|
| 5. Produsul in discutie nu este un produs medicamentos biologic.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Dovada ca locul propus este autorizat corespunzator pentru forma |
|farmaceutica sau pentru produsul avut in vedere, de ex.:
|
| - Pentru un loc de fabricatie din zona economica europeana: copie dupa
|
|autorizatia de fabricatie valida;
|
| - Pentru un loc de fabricatie din afara zonei economice europene unde exista
|
|aplicat GMP cu recunoastere mutuala prin acord intre acea tara si UE: copie
|
|dupa autorizatia de fabricatie valida, dupa certificatul GMP sau dupa
|
|documentul echivalent eliberat de catre autoritatea competenta relevanta.
|
| - Pentru un loc de fabricatie situat in afara zonei economice europene unde
|
|nu exista un acord de recunoastere mutuala: o declaratie GMP sau echivalenta
|
|cu acesta, eliberata de catre un departament de inspectie al unui stat membru
|
|din zona economica europeana sau copia raportului de inspectie favorabil emis
|
|de o autoritate competenta dintr-o tara membra PIC/S.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Data ultimei inspectii satisfacatoare referitoare la locul de ambalare
|
|efectuata de catre un departament de inspectie dintr-un stat membru sau
|
|dintr-o tara in care exista aplicat un acord GMP cu recunoastere mutuala
intre|
|acea tara si UE.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Data si scopul (a se indica daca s-a referit specific la un produs, daca
|
|s-a referit la o anumita forma farmaceutica etc.) ultimei inspectii
|
|satisfacatoare referitoare la locul de ambalare efectuata de catre un
|
|departament de inspectie dintr-un stat membru sau dintr-o tara in care exista
|
|aplicat un acord GMP cu recunoastere mutuala intre acea tara si UE in ultimii
|
|3 ani.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Trebuie indicate numerele seriilor (>/= 3) folosite in studiile
de |
|validare sau trebuie depus protocolul (schema) de validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Formularul de cerere pentru aprobarea variatiei trebuie sa indice clar
|
|producatorii la rubricile "Prezent" si
"Propunere". |
|______________________________________________________________________________|
| 6. Copie dupa specificatiile la eliberare si la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 7. Date referitoare la analiza seriilor pentru o serie de productie si doua
|
|serii la scala pilot, care simuleaza procesul de productie (sau doua serii de
|
|productie) si date comparative referitoare la ultimele 3 serii de la locul
|
|anterior; date referitoare la urmatoarele doua serii de productie trebuie sa
|
|fie disponibile la cerere, sau trebuie depuse daca sunt in afara
|
|specificatiilor (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| 8. Pentru formele semisolide si lichide in care substanta activa se prezinta
|
|sub forma nedizolvata, date corespunzatoare de validare inclusiv imagine
|
|microscopica pentru distributia marimii particulelor si morfologie.
|
|______________________________________________________________________________|
| Nota
|
| In cazul unei schimbari in locul de fabricatie sau a unui loc nou de
|
|fabricatie in afara zonei economice europene, fara un acord operational GMP
de|
|recunoastere mutuala cu UE, detinatorilor autorizatiei de punere pe piata li
|
|se recomanda sa consulte autoritatea competenta inainte de a depune
|
|notificarea si sa ofere informatii asupra inspectiei EEA anterioare din
|
|ultimii 2 - 3 ani si/sau despre orice inspectie EEA planificata, inclusiv
data|
|inspectiei si categoria de produs inspectata, autoritatea tutelara sau orice
|
|alta informatie relevanta. |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 8. Schimbare in procesul de eliberare a | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|seriilor si testarea pentru controlul | care |care
trebuie|procedurii|
|calitatii produsului finit | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| | |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Inlocuirea sau adaugarea unui loc in | 2, 3, 4 | 1, 2 | IA
|
|care se efectueaza controlul/testarea | | |
|
|seriilor | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Inlocuirea sau adaugarea unui | | |
|
|producator responsabil de eliberarea | | |
|
|seriilor | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Nu include controlul/testarea | 1, 2 | 1, 2 | IA
|
| seriilor | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Include controlul/testarea seriilor| 1, 2, 3, 4| 1, 2 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Producatorul responsabil pentru eliberarea seriilor trebuie sa fie situat
|
|in zona economica europeana (pentru produse fabricate in zona economica
|
|europeana). |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Locul de fabricatie este autorizat corespunzator.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Produsul nu este un medicament biologic.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Transferul metodei de la vechiul loc la cel nou sau la un nou laborator
de|
|testare a fost finalizat corespunzator.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Pentru un loc de fabricatie situat in zona economica europeana: copie
dupa|
|autorizatia de fabricatie valida, sau o acreditare oficiala ca laborator de
|
|testare, sau un document echivalent. |
|
|
| Pentru un loc de fabricatie in afara zonei economice europene unde exista
|
|aplicat GMP cu recunoastere mutuala prin acord intre acea tara si UE: copie
|
|dupa autorizatia de fabricatie valida, dupa certificatul GMP sau dupa
|
|documentul oficial de acreditare ca laborator de testare, sau dupa documentul
|
|echivalent eliberat de catre autoritatea competenta relevanta. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Cererea tip pentru depunerea variatiei trebuie sa evidentieze clar
|
|producatorii pentru produsul finit la rubricile "Prezent" si
"Propunere". |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 9. Renuntarea la oricare loc de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|fabricatie (incluzand locul de fabricatie | care |care
trebuie|procedurii|
|pentru substanta activa, produsul | trebuie | depusa |
|
|intermediar sau produsul finit, locul |indeplinite| |
|
|pentru ambalare, producatorul responsabil | | |
|
|pentru eliberarea seriilor, locul pentru | | |
|
|controlul seriilor) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | Nu sunt | 1 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii: Nu exista |
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Cererea tip pentru depunerea variatiei trebuie sa evidentieze clar
|
|producatorii pentru produsul finit, la rubricile "Prezent" si
"Propunere". |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|10. Schimbare minora in procesul de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|fabricatie a substantei active | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1, 2, 3 | 1, 2, 3 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Nu sunt schimbari calitative sau cantitative in ceea ce priveste profilul
|
|impuritatilor sau proprietatile fizico-chimice.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Substanta activa nu este o substanta biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Calea de sinteza ramane aceeasi, adica produsii intermediari sunt
aceiasi.|
|In cazul medicamentelor fitoterapeutice, sursa geografica, producerea
|
|substantei vegetale si calea de fabricatie raman aceleasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD si ale Drug Master File (acolo unde este aplicabil), inclusiv o
|
|comparatie directa a procesului prezent cu procesul nou.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Date de analiza a seriilor (in format tabelar comparativ) pentru minim
|
|doua serii (minim scala pilot) fabricate conform procesului curent aprobat si
|
|conform procesului propus.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Copie dupa specificatiile aprobate pentru substanta activa.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|11. Schimbare in marimea seriei substantei| Conditii |Documentatia| Tipul
|
|active sau produsului intermediar | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Crestere de pana la de 10 ori | 1, 2, 3, 4| 1, 2 | IA |
|comparativ cu marimea seriei aprobate la | | |
|
|momentul autorizarii | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Reducerea scalei de productie | 1, 2, 3, | 1, 2 | IA
|
| | 4, 5 | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| c) Crestere mai mare decat de 10 ori | 1, 2, 3, 4| 1,3,4 | IB
|
|comparativ cu marimea seriei aprobate la | | |
|
|momentul autorizarii | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarile aduse metodei de fabricatie sunt exclusiv cele care sunt
|
|necesare cresterii seriei, de ex. utilizarea de echipamente diferit
|
|dimensionate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Rezultatele testelor pentru cel putin doua serii, conform
specificatiilor,|
|trebuie sa fie disponibile pentru seria in marimea propusa.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Substanta activa nu este substanta biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Schimbarea nu afecteaza reproductibilitatea procesului.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate
|
|aparute in timpul procesului de fabricatie sau datorata suspectarii unor
|
|probleme de stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunea partii IIC, sau echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Numarul seriilor testate avand marimea propusa a seriei de fabricatie.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Date de analiza a seriilor (in format tabelar comparativ) pe minim o
serie|
|de productie fabricata in ambele marimi, cea curenta aprobata, cat si cea
|
|propusa. Date privind analiza seriilor pentru urmatoarele doua serii de
|
|productie trebuie sa fie puse ia dispozitie la cerere si depuse de catre
|
|detinatorul autorizatiei de punere pe piata in cazul in care rezultatele sunt
|
|in afara specificatiilor (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Copie dupa specificatiile aprobate pentru substanta activa (si pentru
|
|produsii intermediari, daca este aplicabil).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|12. Schimbarea specificatiei pentru o | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|substanta activa sau un material de | care |care
trebuie|procedurii|
|start/un produs intermediar/un reactiv | trebuie | depusa |
|
|folosit in procesul de fabricatie a |indeplinite| |
|
|substantei active | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Restrangerea limitelor specificatiei | 1, 2, 3 | 1, 2 | IA
|
|
|___________|____________|__________|
| | 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Adaugarea unui nou parametru de | | |
|
|testare la specificatia: | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. unei substante active | 2, 4, 5 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | | 5, 6 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. unui material de start/unui produs | 2, 4 | 1, 2, 3, 4 | IB
|
| intermediar/unui reactiv folosit in | | |
|
| procesul de fabricatie a substantei | | |
|
| active | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu este o consecinta a nici unui angajament ca urmare a unei
|
|evaluari anterioare pentru revizuirea limitelor specificatiilor (de ex. facut
|
|in timpul derularii procedurii pentru autorizare sau in timpul derularii
|
|procedurii pentru aprobarea unei variatii de tip II).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate
|
|aparute in timpul fabricatiei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice schimbare trebuie sa se incadreze in limitele curente aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata,
|
|sau la o tehnica standard folosita intr-o modalitate noua. |
|______________________________________________________________________________|
| 5. Substanta activa nu este o substanta biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunea relevanta a partii IIC, sau echivalentul in
format|
|CTD. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Tabel comparativ intre specificatiile curente si cele propuse.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Detalii despre orice noua metoda analitica si date de validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date de analiza a seriilor pentru doua serii de productie a substantei la
|
|care se face referire, pentru toate testarile din noua specificatie.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Atunci cand este cazul, date comparative pentru profilul de dizolvare
|
|pentru produsul finit pentru cel putin o serie pilot, care contine substanta
|
|activa, atat pentru specificatia curenta cat si pentru cea propusa. Pentru
|
|medicamentele fitoterapeutice pot fi acceptate date comparative pentru |
|dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 6. Daca este relevant, justificare pentru nedepunerea unui nou studiu de
|
|bioechivalenta in conformitate cu Ghidul pentru investigarea
|
|biodisponibilitatii si bioechivalentei.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|13. Schimbare in procedura de testare a | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|substantei active sau a materialului de | care |care
trebuie|procedurii|
|start, sau a produsului intermediar sau a | trebuie | depusa |
|
|reactivului folosit in procesul de |indeplinite| |
|
|fabricatie a substantei active | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbare minora in procedura de | 1, 2, 3, 5| 1 | IA
|
|testare autorizata | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Alte schimbari in procedura de | 2, 3, 4, 5| 1, 2 | IB
|
|testare, inclusiv inlocuirea sau adaugarea| | |
|
|unei proceduri de testare | | | |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Metoda analitica trebuie sa ramana aceeasi (de ex. schimbare in lungimea
|
|sau temperatura coloanei, dar nu un alt tip de coloana sau un alt tip de
|
|metoda); nu sunt detectate impuritati noi.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. S-au efectuat studii de (re-)validare corespunzatoare, in conformitate cu
|
|normele in vigoare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare
|
|este cel putin echivalenta cu cea anterioara.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata
sau|
|la o tehnica standard folosita intr-o modalitate noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Substanta activa, materialul de start, produsul intermediar sau reactivul
|
|nu sunt substante biologice.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD, care include o descriere a metodologiei analitice, un rezumat al
|
|datelor de validare, specificatii revizuite pentru impuritati (daca este
|
|aplicabil); modificare la sectiunile relevante ale partii IIG (vechea parte
|
|IIF), sau echivalentul in format CTD (daca este aplicabil).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Rezultate comparative de validare care sa reflecte faptul ca procedura de
|
|testare propusa este echivalenta cu procedura de testare curenta.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|14. Schimbare la nivelul producatorului | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|substantei active sau materialului de | care |care
trebuie|procedurii|
|start/reactivului/produsului intermediar | trebuie | depusa |
|
|utilizat in procesul de fabricatie a |indeplinite| |
|
|substantei active in cazul in care nu | | |
|
|exista certificat de conformitate cu | | |
|
|Farmacopeea Europeana | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbarea locului de fabricatie | 1, 2, 4 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
|pentru producatorul deja autorizat | | 5 | |
|(inlocuire sau adaugare) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Producator nou (inlocuire sau | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3, 4,| IB
|
|adaugare) | | 5 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Specificatiile (inclusiv controalele interfazice, metodele de analiza
|
|pentru toate materialele), metoda de preparare (inclusiv marimea seriei) si
|
|calea de sinteza detaliata sunt identice cu cele deja aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. In cazurile in care in proces se folosesc materiale de origine umana sau
|
|animala, producatorul nu foloseste nici un furnizor nou pentru care sa
|
|necesite evaluarea sigurantei virale sau a conformitatii cu Ghidul privind
|
|minimalizarea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme
|
|animale prin produse medicamentoase de uz uman. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Actualul sau noul producator nu foloseste Drug Master File.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Schimbarea nu se refera la un medicament care contine o substanta activa
|
|biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Pagina/paginile modificata/modificate ale partii IIC si IIG (fosta parte
|
|IIF), sau echivalentul acestora in format CTD, daca este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. O declaratie a detinatorului autorizatiei de punere pe piata, potrivit
|
|careia calea de sinteza (sau in cazul medicamentelor fitoterapeutice, acolo
|
|unde este cazul, metoda de preparare, sursa geografica, obtinerea produsului
|
|vegetal si calea de fabricatie), procedurile pentru controlul calitatii si
|
|specificatiile substantei active si ale materialului de
|
|start/reactivului/produsului intermediar utilizat in procesul de fabricatie a
|
|substantei active (daca este aplicabil) sunt identice cu cele deja aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Fie un certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana TSE pentru
|
|fiecare noua sursa de materii prime sau, daca este aplicabil, documente care
|
|sa ateste ca acea sursa pentru materia prima cu risc TSE a fost evaluata de
|
|catre o autoritate competenta si se conformeaza cu Ghidul privind
|
|minimalizarea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme
|
|animale prin produse medicamentoase de uz uman, care este in vigoare.
|
|Informarea trebuie sa includa: numele producatorului, speciile si tesuturile
|
|din care deriva materia prima, tara de origine a animalelor sursa, utilizarea
|
|si acceptarea anterioara. Pentru procedura centralizata, aceasta informatie
|
|trebuie sa fie inclusa intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este
|
|relevant).
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date de analiza a seriilor de substanta activa (in format tabelar
|
|comparativ) pentru cel putin doua serii (minim la scala pilot) de la locul de
|
|fabricatie curent aprobat si de la locul de fabricatie propus.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Cererea tip pentru depunerea variatiei trebuie sa evidentieze clar
|
|producatorii substantei active, la rubricile "Prezent si
"Propunere". |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|15. Depunerea unui nou certificat de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|conformitate cu Farmacopeea Europeana sau | care |care trebuie|procedurii|
|a unui certificat revizuit, pentru o | trebuie | depusa |
|
|substanta activa sau un material de |indeplinite| |
|
|start/un reactiv/un produs intermediar din| | |
|
|procesul de fabricatie a substantei active| | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) De la un producator deja autorizat | 1, 2, 4 | 1, 2, 3, 4 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) De la un producator nou (inlocuire sau| | |
|
|adaugare) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Substanta sterila | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3, 4 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Alte substante | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3, 4 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Specificatiile produsului finit la eliberare si la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate raman aceleasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Specificatii aditionale nemodificate pentru impuritati (fata de
|
|Farmacopeea Europeana) si cerinte aditionale specifice produsului (de ex.
|
|profiluri pentru dimensiunea particulelor, forme polimorfe), daca este
|
|aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Substanta activa este testata chiar inainte de folosire, daca in
|
|certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeana nu este inclusa
perioada|
|de retestare, sau daca nu exista date care sa sustina o perioada de
retestare.|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Procesul de fabricatie a substantei active, materialului de
|
|start/reactivului/produsului intermediar nu include folosirea de materiale de
|
|origine umana sau animala pentru care este necesara o evaluare a datelor de
|
|siguranta virala. |
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Copie dupa certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeana editia
|
|curenta (actualizat).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Pagina/paginile modificata/modificate ale partilor IIC si IIF (fosta
parte|
|IIE), sau echivalentul in format CTD, daca este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Daca este aplicabil, un document care sa ofere informatii despre orice
fel|
|de material care cade sub incidenta Ghidului privind minimalizarea riscului
de|
|transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin produse
|
|medicamentoase de uz uman, inclusiv materiale care sunt folosite in
fabricatia|
|substantei active. Urmatoarele informatii trebuie sa fie prezentate pentru
|
|fiecare material: numele producatorului, speciile si tesuturile din care este
|
|derivat materialul, tara de origine a sursei animaliere si utilizarea ei.
|
| Pentru procedura centralizata aceasta informatie trebuie sa fie inclusa
|
|intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este relevant).
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Formularul pentru depunerea variatiei trebuie sa mentioneze clar
|
|producatorii la rubricile "Prezent" si
"Propunere". |
|______________________________________________________________________________|
| Nota
|
|______________________________________________________________________________|
| Referinta la specificatiile nemodificate pentru impuritati, daca este
|
|aplicabil, conditia 2, trebuie sa faca referire la impuritatile aditionale,
in|
|notificarea nr. 10 asupra schimbarilor minore in procesul de fabricatie a
|
|substantei active, conditia nr. 1 stipuleaza ca nu exista modificari |
|calitative si cantitative ale profilului impuritatilor sau ale proprietatilor
|
|fizico-chimice. In notificarea nr. 12 asupra modificarilor specificatiei
|
|substantei active este permisa atat restrangerea limitelor acesteia cat si
|
|adaugarea unor noi parametri de testare. Una dintre conditiile ca aceste
|
|schimbari sa fie considerate notificare de tip I este faptul ca schimbarea nu
|
|trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate in timpul productiei.
|
|Conditiile acestor notificari trebuie luate in considerare in momentul
|
|indeplinirii conditiilor notificarii nr. 15.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|16. Depunerea unui nou certificat TSE de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|conformitate cu Farmacopeea Europeana sau | care |care
trebuie|procedurii|
|a unui certificat revizuit pentru o | trebuie | depusa |
|
|substanta activa sau un material de |indeplinite| |
|
|start/un reactiv/un produs intermediar din| | |
|
|din procesul de fabricatie a substantei | | |
|
|active, pentru producatorul curent aprobat| | |
|
|si pentru procesul de fabricatie curent | | |
|
|aprobat | | | |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii: nu sunt | | 1, 2, 3 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Copie dupa certificatul de conformitate TSE cu Farmacopeea Europeana,
|
|editia curenta (actualizat).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Pagina/paginile modificata/modificate ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Un document care sa ofere informatii despre orice fel de material care
|
|cade sub incidenta Ghidului privind minimalizarea riscului de transmitere a
|
|agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin produse medicamentoase de
uz|
|uman, inclusiv materiale care sunt folosite in fabricatia substantei active.
|
|Urmatoarele informatii trebuie sa fie prezentate pentru fiecare material:
|
|numele producatorului, speciile si tesuturile din care este derivat
|
|materialul, tara de origine a sursei animaliere si utilizarea ei.
|
| Pentru procedura centralizata aceasta informatie trebuie sa fie inclusa
|
|intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este relevant).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|17. Schimbare in: | Conditii |Documentatia| Tipul
|
| | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Perioada de retestare a substantei | 1, 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|active | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Conditiile de pastrare pentru | 1, 2 | 1, 2 | IB
|
|substanta activa | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Studiile de stabilitate au fost efectuate conform protocolului curent
|
|aprobat. Studiile trebuie sa demonstreze ca specificatiile relevante agreate
|
|sunt in continuare indeplinite. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie rezultatul unor evenimente neasteptate
|
|aparute in timpul fabricatiei, sau sa fie datorata unor suspiciuni in ceea ce
|
|priveste stabilitatea.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Substanta activa nu este o substanta biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partii IIF (fosta parte IIE), sau
|
|echivalentul in format CTD trebuie sa contina rezultatele studiilor de
|
|stabilitate in timp real derulate in conformitate cu ghidurile de stabilitate
|
|relevante, pe cel putin doua serii de marime pilot sau de productie (trei
|
|serii pentru produsele medicamentoase biologice) ale substantei active in
|
|materialul de ambalaj autorizat si care sa acopere durata perioadei de
|
|retestare solicitate, sau conditiile de pastrare solicitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Copie dupa specificatiile aprobate pentru substanta activa.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|18. Inlocuirea unui excipient cu un | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|excipient comparabil | care |care trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1, 2, 3, | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | 4, 5 | 5, 6, 7 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Caracteristicile functionale ale excipientului sunt aceleasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Profilul de dizolvare al noului produs, determinat pe cel putin doua
serii|
|pilot este comparabil cu cel anterior (fara diferente semnificative in ceea
ce|
|priveste conformitatea cu Ghidul privind biodisponibilitatea si
|
|bioechivalenta, anexa II). Pentru medicamentele fitoterapeutice pentru care
|
|testarea dizolvarii nu se efectueaza, timpul de dezagregare al noului produs
|
|trebuie sa fie comparabil cu cel anterior. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice excipient nou nu trebuie sa includa folosirea de materiale de
|
|origine umana sau animala pentru care sa fie necesara evaluarea datelor de
|
|siguranta virala.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Nu se refera la un medicament care contine o substanta activa biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Studiile de stabilitate in conformitate cu normele in vigoare au fost
|
|incepute pe cel putin doua serii pilot sau industriale si sunt disponibile
|
|date de stabilitate satisfacatoare pe minim trei luni, insotite de
|
|angajamentul ca aceste studii vor fi finalizate. In cazul in care apar
|
|depasiri reale sau potentiale ale limitelor specificatiilor la sfarsitul
|
|perioadei de valabilitate, aceste date vor fi depuse imediat la autoritatea
|
|competenta (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Paginile modificate ale partilor IIA, IIB, IIC2, IIF1 (fosta IIE1) si
IIG2|
|(fosta IIF2), sau echivalentul in format CTD. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Justificarea pentru schimbarea/alegerea excipientilor etc. trebuie sa fie
|
|data de date corespunzatoare de dezvoltare farmaceutica (inclusiv aspecte de
|
|stabilitate si conservare antimicrobiana, acolo unde este cazul).
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Pentru formele solide dozate: date comparative asupra profilului de
|
|dizolvare pentru minim doua serii pilot din produsul finit, in vechea si noua
|
|compozitie. Pentru produse fitoterapeutice pot fi acceptate date comparative
|
|pentru dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Justificare pentru nedepunerea unui nou studiu de bioechivalenta conform
|
|cu Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei,
curent.|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Fie certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana pentru fiecare
nou|
|component de origine animala susceptibil la risc TSE, fie atunci cand este
|
|aplicabil, dovezi documentate referitoare la faptul ca sursa specifica pentru
|
|materia prima cu risc TSE a fost anterior evaluata de catre o autoritate
|
|competenta si considerata corespunzatoare conform Ghidului privind
|
|minimalizarea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei animale
|
|spongiforme prin produse medicamentoase de uz uman. Urmatoarele informatii
|
|trebuie sa fie prezentate: numele producatorului, speciile si tesuturile din
|
|care este derivat materialul, tara de origine a sursei animaliere si
|
|utilizarea ei si dovada acceptarii ei anterioare.
|
| Pentru procedura centralizata aceasta informatie trebuie sa fie inclusa
|
|intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este relevant). |
|______________________________________________________________________________|
| 6. Date care sa demonstreze ca noul excipient nu interfereaza cu metoda de
|
|testare din specificatia produsului finit (daca este cazul).
|
|______________________________________________________________________________|
| 7. Trebuie comunicate numerele seriilor folosite in studiile de stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|19. Schimbare in specificatia unui | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|excipient | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Restrangerea limitelor specificatiei | 1, 2, 3 | 1, 2 | IA
|
|
|___________|____________|__________|
| | 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Adaugarea la specificatie a unui nou | 2, 4, 5 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
|parametru de testare | | 5, 6 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu este o consecinta a nici unui angajament ca urmare a unei
|
|evaluari anterioare (de ex. facut in timpul derularii procedurii pentru
|
|autorizare sau in timpul derularii procedurii pentru aprobarea unei variatii
|
|de tip II).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate
|
|aparute in timpul fabricatiei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice schimbare trebuie sa se incadreze in limitele curente aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda de testare nu se refera la o tehnica noua
|
|nestandardizata, sau la utilizarea unei tehnici standard intr-o modalitate
|
|noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Schimbarea nu se refera la substantele adjuvante pentru vaccinuri sau la
|
|un excipient biologic.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunea relevanta a partii IIC, sau echivalentul in
format|
|CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Tabel comparativ al specificatiilor curente si propuse.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Detalii referitoare la orice noua metoda analitica si sumar al datelor de
|
|validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date de analiza a doua serii de productie pentru toate testele cuprinse
in|
|noua specificatie.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Atunci cand este cazul, date comparative asupra profilului de dizolvare
|
|pentru produsul finit pe cel putin o serie pilot, care contine excipientul
|
|corespunzator specificatiei curente si propuse. |
|______________________________________________________________________________|
| 6. Justificare pentru nedepunerea unui nou studiu de bioechivalenta conform
|
|Ghidului privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei, curent,
|
|daca este relevant.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|20. Schimbare in procedura de testare | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|pentru un excipient | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbare minora a procedurii de | 1, 2, 3, 5| 1 | IA
|
|testare aprobate | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Schimbare minora a procedurii de | 1, 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|testare aprobate pentru un excipient | | |
|
|biologic | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| c) Alte schimbari ale unei proceduri de | 2, 3, 4, 5| 1, 2 | IB
|
|testare, inclusiv inlocuirea unei | | |
|
|proceduri de testare aprobate, cu o noua | | |
|
|procedura de testare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Metoda de analiza trebuie sa ramana aceeasi (de ex. schimbarea lungimii
|
|sau temperaturii coloanei, dar nu alta coloana sau metoda); fara detectare de
|
|impuritati noi.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. S-au efectuat studii de (re-)validare corespunzatoare, conforme cu
normele|
|in vigoare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare
|
|este cel putin echivalenta cu procedura anterioara.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda de testare nu se refera la o tehnica noua
|
|nestandardizata, sau la utilizarea unei tehnici standard intr-o modalitate
|
|noua. |
|______________________________________________________________________________|
| 5. Substanta nu este un excipient biologic.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie:
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partii IIC, sau echivalentul in |
|format CTD, care includ o descriere a metodologiei analitice, un rezumat al
|
|datelor de validare, specificatii revizuite pentru impuritati (daca este
|
|aplicabil); modificare la sectiunile relevante ale partii IIG (fosta parte
|
|IIF), sau echivalentul in format CTD, daca este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Rezultate de validare comparative, care sa certifice ca procedura de
|
|testare propusa este echivalenta cu procedura de testare anterioara.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|21. Depunerea unui nou certificat de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|conformitate cu Farmacopeea Europeana, sau| care |care
trebuie|procedurii|
|a unui certificat revizuit pentru un | trebuie | depusa |
|
|excipient |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) De la un producator deja autorizat | 1, 2, 3 | 1, 2, 3 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) De la un nou producator (adaugare sau | | |
|
|inlocuire) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Substanta sterila | 1, 2, 3 | 1, 2, 3 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Alte substante | 1, 2, 3 | 1, 2, 3 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Specificatiile produsului finit la eliberare si la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate raman neschimbate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Specificatii aditionale nemodificate (fata de Farmacopeea Europeana)
|
|pentru cerinte specifice produsului (de ex. profiluri ale dimensiunilor
|
|particulelor, forme polimorfe), daca este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Procesul de fabricatie al excipientului nu include folosirea de materii
de|
|origine umana sau animala pentru care este necesara evaluarea datelor de
|
|siguranta virala. |
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Copie dupa certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeana, editia
|
|curenta (actualizat).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Pagina/paginile modificata/modificate ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Atunci cand este aplicabil, un document care sa ofere informatii despre
|
|orice material care cade sub incidenta Ghidului privind minimalizarea
riscului|
|de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin produse
|
|medicamentoase de uz uman, inclusiv pentru cele folosite la fabricarea
|
|excipientului. Pentru fiecare dintre aceste materiale trebuie incluse
|
|urmatoarele informatii: numele producatorului, speciile si tesuturile din
care|
|este derivat materialul, tara de origine a sursei animaliere si utilizarea
ei.|
| Pentru procedura centralizata aceasta informatie trebuie sa fie inclusa
|
|intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este relevant).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|22. Depunerea unui nou certificat TSE de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|conformitate cu Farmacopeea Europeana, | care |care trebuie|procedurii|
|sau a unui certificat TSE revizuit pentru | trebuie | depusa |
|
|un excipient |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| De la un producator curent aprobat sau de| nu sunt | 1, 2, 3 | IA
|
|la un nou producator (inlocuire sau | | |
|
|adaugare) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii: nu sunt
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Copie dupa certificatul TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeana
|
|editia curenta (actualizat). |
|______________________________________________________________________________|
| 2.Pagina/paginile modificata/modificate ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Un document care sa ofere informatii despre orice material care cade sub
|
|incidenta Ghidului privind minimalizarea riscului de transmitere a agentilor
|
|encefalopatiei spongiforme animale prin produse medicamentoase de uz uman,
|
|inclusiv pentru cele folosite la fabricarea excipientului. Pentru fiecare
|
|dintre aceste materiale trebuie incluse urmatoarele informatii: numele |
|producatorului, speciile si tesuturile din care este derivat materialul, tara
|
|de origine a sursei animaliere si utilizarea ei.
|
| Pentru procedura centralizata aceasta informatie trebuie sa fie inclusa
|
|intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este relevant).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|23. Schimbarea sursei unui excipient sau | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|reactiv de la una cu risc TSE la un | care |care
trebuie|procedurii|
|material vegetal sau sintetic | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Excipientul sau reactivul folosit la | 1 | 1, 2 | IB
|
|fabricarea unei substante active biologice| | |
|
|sau la fabricarea unui produs finit care | | |
|
|contine o substanta activa biologica | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Alte situatii | 1 | 1 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| Specificatiile la eliberare si la sfarsitul perioadei de valabilitate ale
|
|excipientului si ale produsului finit raman aceleasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Declaratie de la producatorul materialului, ca acesta este de origine pur
|
|vegetala sau de origine sintetica.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Studii de echivalenta a materialelor si impactul asupra productiei
|
|materialului final.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|24. Schimbare in sinteza sau recuperarea | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|unui excipient nedescris in farmacopee | care |care
trebuie|procedurii|
|(daca acesta a fost descris in dosar) | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1, 2 | 1, 2, 3, 4 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Specificatiile nu sunt afectate in sens negativ; nu sunt schimbari ale
|
|profilului calitativ si cantitativ al impuritatilor, sau in ceea ce priveste
|
|proprietatile fizico-chimice.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Excipientul nu este o substanta biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Date de analiza a seriilor (in format tabelar comparativ) pentru cel
putin|
|doua serii de excipient (minim scala pilot) fabricat in acord cu vechiul si
|
|noul proces.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Acolo unde este cazul, date comparative privind profilul de dizolvare
|
|pentru produsul finit pe cel putin doua serii (minim scala pilot). Pentru
|
|medicamentele fitoterapeutice pot fi acceptate date comparative pentru
|
|dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Copie dupa specificatiile aprobate si specificatiile noi (daca este
|
|aplicabil) ale excipientului.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|25. Schimbare pentru alinierea la | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|Farmacopeea Europeana sau la o Farmacopee | care |care
trebuie|procedurii|
|nationala | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbarea | | |
|
|specificatiei/specificatiilor unei | | |
|
|substante nedescrise anterior in | | |
|
|Farmcopeea Europeana pentru a corespunde | | |
|
|acesteia, sau unei Farmacopei nationale | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Substanta activa | 1, 2 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | | 5, 6 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Excipient | 1, 2 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | | 5, 6 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Schimbare pentru corespondenta cu | | |
|
|monografia relevanta actualizata a | | |
|
|Farmacopeei Europene, sau cu cea a unei | | |
|
|Farmacopei nationale | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Substanta activa | 1, 2 | 1, 2 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Excipient | 1, 2 | 1, 2 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea este facuta exclusiv pentru alinierea la farmacopee.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Specificatii neschimbate (aditionale farmacopeei) pentru
particularitatile|
|specifice produsului (de ex. profilurile dimensiunilor particulelor, forme
|
|polimorfe), daca este aplicabil. |
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunea relevanta a partii IIC, sau echivalentul in
format|
|CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Tabel comparativ cu specificatiile curente si cele propuse.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Date de analiza a seriilor pentru doua serii de productie din substanta
|
|relevanta, pentru toate testarile in cadrul noii specificatii.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date care sa demonstreze conformitatea monografiei pentru controlul
|
|substantei, de ex. comparatie intre impuritatile potentiale si nota de
|
|transparenta a monografiei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Acolo unde este cazul, date de analiza a seriilor (in format tabelar
|
|comparativ) pentru doua serii de productie din produsul finit care contin
|
|substanta conforma cu specificatiile curente si cu cele propuse si in plus,
|
|date comparative asupra profilului de dizolvare pentru produsul finit pentru
|
|cel putin o serie pilot. Pentru medicamentele fitoterapeutice pot fi
acceptate|
|date comparative de dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 6. Pentru medicamentele biologice demonstrarea faptului ca sunt mentinute
|
|neschimbate calitatea produsului si procesul de productie.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|26. Schimbare in specificatiile | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|ambalajului primar al produsului finit | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Restrangerea limitelor specificatiilor| 1, 2, 3 | 1, 2 | IA
|
|
|___________|____________|__________|
| | 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Adaugarea unui nou parametru de | 2, 4 | 1, 2, 3, 4 | IB
|
|testare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu este consecinta unui angajament de a revizui limitele
|
|specificatiilor, consecutiv unei evaluari anterioare (de ex. facut pe
|
|parcursul derularii procedurii de autorizare sau pe parcursul derularii
|
|procedurii de aprobare a unei variatii de tip II).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie rezultatul unui eveniment neasteptat aparut
|
|pe parcursul procesului de fabricatie.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice schimbare trebuie facuta in cadrul limitelor curente aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda de testare nu se refera la o noua tehnica
|
|nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita intr-o modalitate noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunea relevanta a partii IIC, sau echivalentul in
format|
|CTD. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Tabel comparativ cu specificatiile curente si cu cele propuse.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Detalii referitoare la orice metoda analitica noua si date de validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date de analiza a seriilor pentru doua serii pentru toate testele in
|
|cadrul noii specificatii.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|27. Schimbare in cadrul procedurii de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|testare a ambalajului primar al produsului| care |care
trebuie|procedurii|
|finit | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbare minora in cadrul unei | 1, 2, 3 | 1 | IA
|
|proceduri aprobate | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Alte schimbari in cadrul unei | 2, 3, 4 | 1, 2 | IB
|
|proceduri de testare, inclusiv inlocuirea | | |
|
|sau adaugarea unei proceduri de testare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Metoda analitica trebuie sa ramana aceeasi (de ex. o schimbare a lungimii
|
|sau a temperaturii coloanei, dar nu un tip de coloana diferit sau o metoda
|
|diferita).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Studii de (re-)validare corespunzatoare au fost facute in concordanta cu
|
|normele in vigoare. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare
|
|este cel putin echivalenta celei anterioare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda nu se refera la o noua tehnica nestandardizata sau la o
|
|tehnica standard folosita intr-o modalitate noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partii IIC, sau echivalentul in
|
|format CTD, care includ o descriere a metodologiei analitice si un rezumat al
|
|datelor de validare. |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Rezultate de validare comparative care sa ateste ca procedura de testare
|
|curenta este echivalenta cu procedura de testare propusa.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|28. Schimbare in ceea ce priveste | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|materialul pentru orice parte a | care |care
trebuie|procedurii|
|ambalajului primar care nu se afla in | trebuie | depusa |
|
|contact direct cu produsul finit (cum ar |indeplinite| |
|
|fi capsele colorate, inelele de cod | | |
|
|colorate de pe fiole, schimbarea tecii | | |
|
|pentru ac (folosirea unui material plastic| | |
|
|diferit) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu se refera la o parte esentiala a materialului de ambalaj,
|
|care afecteaza eliberarea, utilizarea, siguranta sau stabilitatea produsului
|
|finit.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunea relevanta a partii IIC, sau echivalentul in
format|
|CTD. |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|29. Schimbare in compozitia calitativa | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|si/sau cantitativa a materialului | care |care
trebuie|procedurii|
|ambalajului primar | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Forme farmaceutice semisolide si | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3, 4,| IB
|
|lichide | | 5 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Toate celelalte forme farmaceutice | 1, 2, 3, 4| 1, 4, 5 | IA
|
| |___________|____________|__________|
| | 1, 3, 4 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | | 5 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Medicamentul la care se face referire nu este un medicament biologic sau
|
|un medicament steril.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea afecteaza doar acelasi tip de ambalaj sau material (de ex.
|
|blister cu blister). |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Materialul propus pentru ambalaj trebuie sa fie cel putin echivalent cu
|
|materialul aprobat in ceea ce priveste proprietatile sale relevante.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Studii de stabilitate relevante conforme cu normele in vigoare au fost
|
|demarate pe cel putin doua serii pilot sau industriale si propunatorul are
|
|disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni. Exista asigurari ca
|
|aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse imediat la
dispozitia|
|autoritatii competente in cazul in care rezultatele la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate aprobate sunt in afara limitelor din specificatii, sau ar putea
|
|fi in afara acestora (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare la sectiunile relevante ale partilor IIA, IIC si IIG (fosta
|
|parte IIF), sau echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Date corespunzatoare referitoare la noul ambalaj (date comparative
privind|
|permeabilitatea, de ex. O2, CO2, umiditate).
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Trebuie prezentata dovada ca nu apar interactiuni intre continut si
|
|materialul de ambalaj (de exemplu, ca nu apare o migrare a componentelor
|
|materialului propus in continut si nici o pierdere a componentelor produsului
|
|in ambalaj).
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Trebuie indicate numerele seriilor care au fost folosite in studiile de
|
|stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Comparatie intre specificatiile curente si cele propuse, daca este cazul.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|30. Schimbare (inlocuire, adaugare sau | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|eliminare) a unui furnizor pentru | care |care
trebuie|procedurii|
|componente de ambalaj sau pentru | trebuie | depusa |
|
|dispozitive (daca acestia au fost |indeplinite| |
|
|mentionati in dosar); dispozitivele | | |
|
|"spacer" pentru preparatele de inhalat | |
| |
|sunt excluse | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Eliminarea unui furnizor | 1 | 1 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Inlocuirea sau adaugarea unui furnizor| 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Nu sunt eliminate componente de ambalaj sau dispozitive.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Compozitia calitativa si cantitativa a componentelor
|
|ambalajului/dispozitivului ramane aceeasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Specificatiile si metodele de control al calitatii sunt cel putin
|
|echivalente.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Metoda si conditiile pentru sterilizare raman aceleasi, in cazul in care
|
|este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunea modificata a partii IIC, sau echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Marcajul CE pentru dispozitive.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Tabel comparativ cu specificatiile curente si propuse, daca este
|
|aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|31. Schimbare in testarile interfazice sau| Conditii |Documentatia| Tipul
|
|schimbarea limitelor aplicate in timpul | care |care
trebuie|procedurii|
|procesului de fabricatie a produsului | trebuie | depusa |
|
|finit |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| (a) Restrangerea limitelor interfazice | 1, 2, 3 | 1, 2 | IA
|
|
|___________|____________|__________|
| | 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| (b) Adaugarea unor noi testari si limite | 2, 4 | 1, 2, 3, 4 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu este o consecinta a unui angajament consecutiv unei
evaluari|
|anterioare (de ex. facut in timpul derularii procedurii de autorizare sau a
|
|procedurii de aprobare a unei variatii de tip II).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unui eveniment neasteptat aparut
|
|in timpul fabricatiei, sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice schimbare trebuie sa se incadreze in limitele curente aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la
o|
|tehnica standard folosita intr-o modalitate noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunea modificata a partii IIB, sau echivalentul in format CTD si a
|
|partii IIE (fosta parte IID), sau echivalentul in format CTD, acolo unde este
|
|relevant.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Tabel comparativ cu specificatiile curente si propuse.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Detalii referitoare la orice noua metoda analitica si date de validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date de analiza a seriilor pe doua serii de productie (trei serii de
|
|productie pentru medicamentele biologice) pentru produsul finit pentru toate
|
|testele in cadrul noii specificatii. |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|32. Schimbare in marimea seriei de | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|fabricatie a produsului finit | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| | |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
|a) Cresterea de pana la de 10 ori in | 1, 2, 3, | 1, 4 | IA
|
|comparatie cu marimea seriei originale | 4, 5 | |
|
|aprobate la autorizare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
|b) Reducerea de pana la de 10 ori | 1, 2, 3, | 1, 4 | IA
|
| | 4, 5, 6 | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
|c) Alte situatii | 1, 2, 3, | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | 4, 5, 6, 7| 5 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu afecteaza reproductibilitatea si/sau consistenta
produsului.|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea se refera doar la forme farmaceutice orale cu eliberare
|
|standard imediata si la forme lichide nesterile.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice modificari ale metodei de fabricatie si/sau ale controlului |
|interfazic sunt reprezentate doar de cele necesare pentru schimbarea marimii
|
|seriei, de ex. folosirea unui echipament dimensionat diferit.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Schema de validare este disponibila, sau validarea fabricatiei a fost
|
|finalizata pozitiv, conform protocolului curent, pe cel putin trei serii in
|
|marimea propusa, in concordanta cu normele in vigoare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Nu se refera la un medicament care contine o substanta activa biologica.
|
|______________________________________________________________________________|
| 6. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unui eveniment neasteptat aparut
|
|in timpul fabricatiei sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 7. Studii de stabilitate relevante efectuate in concordanta cu normele in
|
|vigoare au fost demarate cu cel putin o serie pilot sau industriala si
|
|propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni.
|
|Exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse
|
|imediat la dispozitia autoritatii competente in cazul in care rezultatele la
|
|sfarsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt in afara limitelor din
|
|specificatii sau ar putea fi in afara acestora (insotite de propuneri de
|
|masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunea modificata a partii IIB, sau echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Date de analiza a seriilor (in format tabelar comparativ) pentru minim o
|
|serie de productie fabricata atat in marimea curenta aprobata, cat si in
|
|marimea propusa. Date referitoare la urmatoarele doua serii de productie
|
|trebuie sa fie puse la dispozitie la cerere si raportate de catre detinatorul
|
|autorizatiei de punere pe piata daca sunt in afara specificatiilor.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Copie dupa specificatiile aprobate la eliberare si la sfarsitul perioadei
|
|de valabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Numerele seriilor (>/= 3) folosite in studiul de validare trebuie
indicate|
|sau trebuie depus protocolul de validare (schema).
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Trebuie indicate numerele seriilor folosite in studiile de stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|33. Schimbare minora in fabricarea | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|produsului finit | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1, 2, 3, | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | 4, 5 | 5, 6, 7, 8 |
|
| | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Principiul general de fabricatie ramane acelasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Noul proces trebuie sa duca la obtinerea unui produs identic privitor la
|
|toate aspectele de calitate, siguranta si eficacitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Medicamentul nu contine o substanta activa biologica. |
|______________________________________________________________________________|
| 4. In cazul unei schimbari in ceea ce priveste procesul de sterilizare,
|
|aceasta poate fi facuta doar in sensul unui ciclu standard farmacopeic. |
|______________________________________________________________________________|
| 5. Studii de stabilitate relevante efectuate in concordanta cu normele in
|
|vigoare au fost demarate cu cel putin o serie pilot sau industriala si
|
|propunatorul are disponibile date de stabilitate pentru cel putin trei luni.
|
|Exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse
|
|imediat la dispozitia autoritatii competente, in cazul in care rezultatele la
|
|sfarsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt in afara limitelor, sau ar
|
|putea fi in afara acestora (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunea modificata a partii IIB, sau echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Pentru produsele semisolide si lichide in care substanta activa este
|
|prezenta in forma nedizolvata: validare corespunzatoare a schimbarii,
inclusiv|
|imagine microscopica a particulelor pentru verificarea modificarilor vizibile
|
|in ceea ce priveste morfologia; date comparative de distributie a marimii
|
|particulelor prin metoda adecvata.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Pentru formele solide dozate: date referitoare la profilul de dizolvare
|
|pentru o serie de productie reprezentativa si date comparative pentru
ultimele|
|trei serii fabricate prin procesul anterior; date pentru urmatoarele doua
|
|serii de productie trebuie sa fie disponibile la cerere, sau depuse daca sunt
|
|in afara specificatiilor (insotite de propuneri de masuri). Pentru
|
|medicamentele fitoterapeutice pot fi acceptate date de dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Justificarea pentru nedepunerea unui nou studiu de bioechivalenta conform
|
|Ghidului pentru investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. In cazul unei schimbari in procesul de sterilizare, trebuie prezentate
|
|date de validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 6. Copie dupa specificatiile la eliberare si la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 7. Analiza seriilor (in format tabelar comparativ) pentru cel putin o serie
|
|fabricata atat prin procesul aprobat cat si prin procesul propus. Date asupra
|
|urmatoarelor doua serii de productie trebuie sa fie disponibile la cerere si
|
|depuse de catre detinatorul autorizatiei de punere pe piata daca sunt in
afara|
|specificatiilor (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| 8. Trebuie comunicate numerele seriilor folosite in studiile de stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|34. Schimbare in sistemul de colorare sau | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|de aromatizare folosit pentru produsul | care |care
trebuie|procedurii|
|finit | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Reducerea cantitatii sau eliminarea | | |
|
|uneia sau mai multor componente ale | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Sistemului de colorare | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Sistemului de aromatizare | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Cresterea cantitatii, adaugarea sau | | |
|
|inlocuirea uneia sau mai multor componente| | |
|
|ale | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Sistemului de colorare | 1, 2, 3, | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | 4, 5, 6 | 5 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Sistemului de aromatizare | 1, 2, 3, | 1, 2, 3, 4,| IB
|
| | 4, 5, 6 | 5 |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Nu sunt schimbari in caracteristicile functionale ale formei
farmaceutice,|
|de ex. timp de dezagregare, profil de dizolvare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Orice ajustare minora a formularii pentru mentinerea masei totale trebuie
|
|facuta cu ajutorul unui excipient care deja reprezinta parte importanta a
|
|formularii produsului finit.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Specificatiile produsului finit au fost actualizate doar in ceea ce
|
|priveste aspectul/mirosul/gustul si, daca este relevant, s-a facut eliminarea
|
|sau adaugarea unui test de identificare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Studii de stabilitate (pe termen lung si in conditii accelerate) in acord
|
|cu normele in vigoare au fost demarate pe cel putin doua serii pilot sau
|
|industriale si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin
|
|trei luni si exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate. Datele vor
|
|fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente in cazul in care
|
|rezultatele la sfarsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt in afara
|
|limitelor din specificatii sau ar putea fi in afara acestora (insotite de
|
|propuneri de masuri). In plus, acolo unde se impune, vor fi efectuate teste
de|
|fotostabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Orice component nou propus trebuie sa fie conform cu Directivele in
|
|vigoare (de exemplu Directiva Consiliului 78/25/EEC (Jurnalul Oficial L
|
|(Official Journal L-OJL) 229, 15.8.1978, p. 63) modificata pentru coloranti,
|
|transpusa in legislatie nationala (HCS nr. 19/02.06.2000 referitoare la
|
|aprobarea Reglementarilor privind colorantii ce pot fi adaugati pentru
|
|colorarea produselor medicamentoase si HCS nr. 15/11.07.2002 referitoare la
|
|modificarea listei de coloranti ce pot fi adaugati pentru colorarea
produselor|
|medicamentoase, aprobata prin HCS nr. 19/02.06.2000 si Directiva 88/388/EEC
|
|pentru aromatizanti). |
|______________________________________________________________________________|
| 6. Oricare nou component nu include folosirea de materiale de origine umana
|
|sau animala pentru care este necesara evaluarea datelor de siguranta virala
|
|sau conformitatea cu Ghidul privind minimalizarea riscului de transmitere a
|
|agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente de uz uman.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Paginile modificate ale partilor IIA, IIB, IIC2, IIE1, sau echivalentul
in|
|format CTD (inclusiv metoda de identificare pentru orice nou colorant, acolo
|
|unde este relevant) si ale partii IIG (fosta parte IIF), sau echivalentul in
|
|format CTD (daca este cazul, specificatiile la sfarsitul termenului de
|
|valabilitate au fost actualizate). |
|______________________________________________________________________________|
| 2. Trebuie indicate numerele seriilor care au fost folosite in studiile de
|
|stabilitate. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Mostra din noul produs, acolo unde este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Fie certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana pentru orice
|
|component nou derivat de la animale susceptibile la risc TSE sau, daca este
|
|aplicabil, documentatie care sa certifice ca sursa specifica a materialului
cu|
|risc TSE a fost evaluata anterior de catre o autoritate competenta si a
|
|dovedit conformitatea din punct de vedere al incidentei cu Ghidul privind
|
|minimalizarea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme
|
|animale prin medicamente de uz uman. Pentru fiecare dintre aceste materiale
|
|trebuie inclusa urmatoarea informatie: numele producatorului, speciile si
|
|tesuturile din care este derivat materialul, tara de origine a sursei
|
|animaliere si utilizarea ei. |
| Pentru procedura centralizata aceasta informatie trebuie sa fie inclusa
|
|intr-un tabel TSE actualizat, tabel A (si B daca este relevant).
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Date care sa demonstreze ca noul excipient nu interfereaza cu metodele
|
|pentru testare prevazute in specificatia produsului finit, daca este cazul.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|35. Schimbare in masa filmului | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|comprimatelor sau schimbarea masei | care |care trebuie|procedurii|
|invelisului capsulei | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Forme farmaceutice orale cu eliberare | 1, 3, 4 | 1, 4 | IA
|
|imediata | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Forme farmaceutice gastro-rezistente, | 1, 2, 3, 4| 1, 2, 3, 4 | IB
|
|cu eliberare modificata sau prelungita | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Profilul de dizolvare al noului produs, determinat pe minim doua serii
|
|pilot este comparabil cu cel anterior. Pentru medicamentele fitoterapeutice
|
|pentru care nu se efectueaza testul de dizolvare, timpul de dezagregare al
|
|noului produs este comparabil cu cel anterior.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Filmul nu este un factor critic pentru mecanismul de eliberare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Specificatia produsului finit a fost actualizata doar in ceea ce priveste
|
|masa si dimensiunile, daca este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Studii de stabilitate efectuate in concordanta cu normele in vigoare au |
|fost demarate pe cel putin doua serii pilot sau industriale si propunatorul
|
|are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni si exista
asigurari|
|ca aceste studii vor fi finalizate. Datele vor fi puse imediat la dispozitia
|
|autoritatii competente in cazul in care rezultatele la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate aprobate sunt in afara limitelor din specificatii sau ar putea
fi|
|in afara acestora (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Paginile modificate ale partilor IIA, IIB si IIF1 (fosta parte HEI), sau
|
|echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Date comparative asupra profilului de dizolvare pe cel putin doua serii
de|
|marime pilot din noua formulare si doua serii de productie din formularea
|
|curenta (nu sunt diferente semnificative in ceea ce priveste conformitatea cu
|
|Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei, anexa
II).|
|Pentru medicamentele fitoterapeutice, pot fi acceptate date comparative de
|
|dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Justificare pentru nedepunerea unui nou studiu de bioechivalenta conform
|
|Ghidului privind investigarea biodisponibilitatii si bioechivalentei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Trebuie indicate numerele seriilor care au fost folosite in studiile de
|
|stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|36. Schimbarea formei sau dimensiunilor | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|recipientului de conditionare sau a | care |care
trebuie|procedurii|
|sistemului de inchidere | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Forme farmaceutice sterile si | 1, 2, 3 | 1, 2, 3 | IB
|
|medicamente biologice sterile | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Alte forme farmaceutice | 1, 2, 3 | 1, 2, 3 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Nu sunt schimbari in ceea ce priveste compozitia calitativa sau
|
|cantitativa a recipientului de conditionare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu se refera la o parte esentiala a materialului de ambalaj,
|
|care afecteaza eliberarea, utilizarea, siguranta sau stabilitatea produsului
|
|finit.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. In cazul unei schimbari in ceea ce priveste spatiul ramas liber in
|
|recipient, sau a unei schimbari a raportului suprafata/volum, studii de
|
|stabilitate efectuate in concordanta cu normele in vigoare au fost demarate
pe|
|cel putin doua serii pilot (trei serii pentru medicamente biologice) sau
|
|industriale si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin
|
|trei luni (sase luni pentru medicamente biologice). Exista asigurari ca
aceste|
|studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse imediat la dispozitia
|
|autoritatii competente in cazul in care rezultatele la sfarsitul perioadei de
|
|valabilitate aprobate sunt in afara limitelor din specificatii sau ar putea
fi|
|in afara acestora (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunea modificata a partii IIC, sau echivalentul in format CTD
|
|(inclusiv descriere, schema detaliata si compozitia materialului sau a
|
|materialului destinat inchiderii).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Daca este aplicabil, trebuie indicate numerele seriilor folosite in
|
|studiile de stabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Mostre pentru noul container/sistem de inchidere acolo unde este
|
|aplicabil. |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|37. Schimbare in specificatia produsului | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|finit | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Restrangerea limitelor specificatiei | 1, 2, 3 | 1, 2 | IA
|
| |___________|____________|__________|
| | 2, 3 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Adaugarea unui nou parametru de | 2, 4, 5 | 1, 2, 3, 4 | IB
|
|testare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Schimbarea nu este o consecinta a unui angajament de restrangere a
|
|limitelor consecutiv unei evaluari anterioare (de ex. facut in timpul
|
|derularii procedurii de autorizare sau a procedurii de aprobare a unei
|
|variatii de tip II).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate
|
|aparute in timpul fabricatiei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Orice schimbare trebuie sa se incadreze in limitele curente aprobate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda de testare nu se refera la o noua tehnica
|
|nestandardizata sau la o tehnica standard folosita intr-o modalitate noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Procedura de testare nu este aplicabila pentru o substanta activa
|
|biologica sau un excipient biologic din medicament. |
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificarea sectiunii relevante a partii IIF (fosta parte IIE) sau
|
|echivalentul in format CTD.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Tabel comparativ cu specificatiile curente si cu cele propuse.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Detalii referitoare la orice metoda analitica noua si date de validare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Date de analiza a seriilor pe doua serii de productie pentru produsul
|
|finit pentru toate testele din cadrul noii specificatii.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|38. Schimbare in procedura de testare a | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|produsului finit | care |care trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbare minora pentru o procedura de| 1, 2, 3, 4| 1 | IA
|
|testare aprobata | 5 | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Schimbare minora pentru o procedura de| 1, 2, 3, 4| 1, 2 | IB
|
|testare aprobata pentru o substanta activa| | |
|
|biologica sau pentru un excipient biologic| | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| c) Alte schimbari pentru o procedura de | 2, 3, 4, 5| 1, 2 | IB
|
|testare, incluzand inlocuirea sau | | |
|
|adaugarea unei proceduri de testare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Metoda analitica trebuie sa ramana aceeasi (de ex. schimbare in lungimea
|
|sau temperatura coloanei, dar nu folosirea unei coloane diferite).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Studii de (re-)validare corespunzatoare au fost facute in concordanta cu
|
|normele in vigoare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare
|
|este echivalenta cu cea anterioara.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Orice noua metoda de testare nu se refera la o noua tehnica
|
|nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita intr-o modalitate noua.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Procedura de testare nu este aplicabila pentru o substanta activa
|
|biologica sau un excipient biologic din medicament.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunea modificata a partii IIF (fosta parte IIE) sau echivalentul in
|
|format CTD, care include o descriere a metodologiei analitice, un rezumat al
|
|datelor de validare, specificatii revizuite pentru impuritati (daca este
|
|aplicabil); modificare a sectiunilor relevante ale partii IIG (fosta parte
|
|IIF), sau echivalentul in format CTD (daca este aplicabil).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Rezultate comparative de validare care sa demonstreze ca procedura de
|
|testare propusa este echivalenta cu procedura de testare curenta. |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|39. Schimbare sau adaugare referitor la | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|inscriptionarile, stantarile sau alte | care |care
trebuie|procedurii|
|marcaje (semne) (cu exceptia liniilor de | trebuie | depusa |
|
|divizare) de pe comprimate sau schimbarea |indeplinite| |
|
|imprimarilor de pe capsule, inclusiv | | |
|
|inlocuirea sau adaugarea de cerneluri | | |
|
|pentru marcarea produsului | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1, 2 | 1, 2 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Specificatiile la eliberare si la sfarsitul perioadei de valabilitate ale
|
|produsului finit nu sunt modificate (cu exceptia aspectului).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Orice cerneala trebuie sa corespunda legislatiei farmaceutice in vigoare.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificarea sectiunilor relevante ale partilor IIA, IIC (in cazul unei |
|cerneli noi), IID si IIF (fosta parte IIE) sau echivalentul in format CTD
|
|(inclusiv schema detaliata sau descriere sub forma de text scris a aspectului
|
|curent si a noului aspect).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Mostre din produsul finit, acolo unde este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|40. Schimbarea dimensiunilor | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|comprimatelor, capsulelor, supozitoarelor | care |care
trebuie|procedurii|
|sau ovulelor fara schimbarea compozitiei | trebuie | depusa |
|
|calitative sau cantitative si a masei |indeplinite| |
|
|medii | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Forme farmaceutice gastro-rezistente, | 1, 2 | 1, 2, 3, 4,| IB
|
|forme farmaceutice cu eliberare modificata| | 5 |
|
|sau cu eliberare prelungita si comprimate | | |
|
|divizabile | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Toate celelalte comprimate, capsule, | 1, 2 | 1, 4 | IA |
|supozitoare si ovule | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Profilul de dizolvare al produselor reformulate este comparabil cu cel
|
|anterior. Pentru medicamentele fitoterapeutice, la care nu se efectueaza
|
|testul de dizolvare, timpul de dezagregare al noului produs este comparabil
cu|
|cel al vechiului produs.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Specificatiile la eliberare si la sfarsitul perioadei de valabilitate ale
|
|produsului nu sunt schimbate (cu exceptia dimensiunilor).
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificari ale sectiunilor relevante ale partilor IIB si IIF1 (fosta
parte|
|IIE1) (inclusiv schema detaliata a situatiei curente si a celei propuse).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Date comparative de dizolvare pentru cel putin o serie pilot, din
produsul|
|cu dimensiunile curente si propuse (nu sunt diferente semnificative in ceea
ce|
|priveste comparabilitatea, in concordanta cu Ghidul privind investigarea
|
|biodisponibilitatii si bioechivalentei, Anexa II). Pentru medicamentele
|
|fitoterapeutice pot fi acceptate date comparative de dezagregare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Justificare pentru nedepunerea unui nou studiu de bioechivalenta, in
|
|concordanta cu Ghidul privind investigarea biodisponibilitatii si
|
|bioechivalentei.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Mostre din produsul finit, acolo unde este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
| 5. Acolo unde este aplicabil, trebuie prezentate date referitoare la testul
|
|privind rezistenta la rupere a comprimatelor in momentul eliberarii si
|
|angajamentul de a depune date referitoare rezistenta la rupere la sfarsitul
|
|perioadei de valabilitate.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|41. Schimbare in marimea ambalajului | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|produsului finit | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) Schimbarea numarului de unitati | | |
|
|(de ex. numarul de comprimate, fiole etc.)| | |
|
|dintr-un ambalaj | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Schimbare in limitele curente | 1, 2 | 1, 3 | IA
|
| aprobate pentru marimile de ambalaj | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Schimbare in afara limitelor | 1, 2 | 1, 2, 3 | IB
|
| curente aprobate pentru marimile de | | |
|
| ambalaj | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) Schimbarea masei de umplere/a | 1, 2 | 1, 2, 3 | IB
|
|volumului de umplere pentru produsele | | |
|
|non-parenterale multi-doza | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Noul ambalaj trebuie sa corespunda dozelor recomandate si duratei de
|
|tratament asa cum este aprobat in rezumatul caracteristicilor produsului.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Materialul ambalajului primar ramane acelasi.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificari ale sectiunilor relevante ale partilor IIA, IIC si IIF (fosta
|
|parte IIE).
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Justificare ca noua marime de ambalaj este in concordanta cu regimul de
|
|dozare si cu durata de utilizare, asa cum au fost aprobate in rezumatul
|
|caracteristicilor produsului. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Declaratie ca studiile de stabilitate vor fi desfasurate in concordanta
cu|
|ghidurile relevante pentru produsele ai caror parametri de stabilitate ar
|
|putea fi afectati. Datele trebuie raportate doar daca sunt in afara limitelor
|
|specificatiilor (insotite de propuneri de masuri).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|42. Schimbare in: | Conditii |Documentatia| Tipul
|
| | care |care trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) termenul de valabilitate a produsului | | |
|
|finit | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Dupa ambalarea pentru | 1, 2, 3 | 1, 2 | IB
|
| comercializare | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Dupa prima deschidere | 1, 2 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 3. Dupa diluare sau reconstituire | 1, 2 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) conditiile de pastrare a produsului | 1, 2, 4 | 1, 2 | IB
|
|finit sau a produsului | | |
|
|diluat/reconstituit | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Studii de stabilitate au fost efectuate in concordanta cu protocolul
|
|aprobat. Studiile trebuie sa demonstreze ca specificatiile relevante agreate
|
|sunt respectate.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate
|
|aparute in timpul fabricatiei sau a unor suspiciuni referitoare la
|
|stabilitate. |
|______________________________________________________________________________|
| 3. Termenul de valabilitate nu depaseste cinci ani.
|
|______________________________________________________________________________|
| 4. Produsul nu este un medicament biologic.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Modificare a sectiunilor relevante ale partii IIG (fosta parte IIF) sau
|
|echivalentul in format CTD, care trebuie sa contina rezultate corespunzatoare
|
|ale studiilor de stabilitate in timp real, derulate in concordanta cu
|
|ghidurile relevante pentru stabilitate, pe cel putin doua serii de productie
|
|din produsul finit in ambalajul autorizat/sau dupa prima deschidere sau
|
|reconstituire, dupa cum este cazul; acolo unde este aplicabil, trebuie
incluse|
|si rezultatele testelor microbiologice corespunzatoare.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Copie dupa specificatia la sfarsitul perioadei de valabilitate aprobata
|
|pentru produsul finit si, acolo unde este aplicabil, copie dupa
specificatiile|
|dupa diluare/reconstituire sau dupa prima deschidere.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|43. Adaugarea, inlocuirea sau eliminarea | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|unui dispozitiv pentru masurare sau pentru| care |care
trebuie|procedurii|
|administrare, fara ca acesta sa fie parte | trebuie | depusa |
|
|a ambalajului primar (dispozitivele |indeplinite| |
|
|"spacer" pentru preparate de inhalat sunt | |
| |
|excluse) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Adaugare sau inlocuire | 1, 2 | 1, 2, 4 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 2. Eliminare | 3 | | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Dispozitivul propus trebuie sa elibereze cu exactitate doza necesara din
|
|produsul respectiv in concordanta cu posologia aprobata si trebuie sa fie
|
|disponibile rezultate ale unor studii in acest sens.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Noul dispozitiv este compatibil cu medicamentul.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Medicamentul poate fi in continuare eliberat corect.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Sectiunile modificate ale partilor IIA si IIC sau echivalentul in format
|
|CTD (inclusiv descrierea, schita detaliata si compozitia dispozitivului si
|
|furnizorul, acolo unde este cazul).
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
| 2. Dovada marcajului CE.
|
|______________________________________________________________________________|
| 3. Referinte pentru marcajul CE pentru dispozitiv, daca este aplicabil, sau
|
|date care sa demonstreze acuratetea, precizia si compatibilitatea
|
|dispozitivului in cazul in care nu exista marcaj CE. |
|______________________________________________________________________________|
| 4. Mostre pentru noul dispozitiv, acolo unde este aplicabil.
|
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|44. Neaplicabil medicamentelor de uz uman | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
|45. Neaplicabil medicamentelor de uz uman | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
|46. - Schimbare in rezumatul | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|caracteristicilor produsului unui produs | care |care
trebuie|procedurii|
|esential similar, ca urmare a Deciziei | trebuie | depusa |
|
|Comisiei in cadrul unui arbitraj pentru un|indeplinite| |
|
|medicament original, in conformitate cu | | |
|
|Articolul 30 din Directiva 2001/83/CE | | |
|
|(exclusiv pentru procedurile simplificate | | |
|
|ale Acordului de Cooperare a Autoritatilor| | |
|
|Competente in Domeniul Medicamentului din | | |
|
|tarile asociate [Cooperation Agreement of | | |
|
|the Drug Regulatory Authorities from the | | | |
|Candidate Countries (CADREAC)], procedura | | |
|
|de recunoastere mutuala) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1, 2 | 1 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| 1. Rezumatul caracteristicilor produsului propus este identic in ceea ce
|
|priveste sectiunile interesate, cu cel amendat prin Decizia Comisiei in
cadrul|
|procedurii de arbitraj pentru produsul original.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Cererea va fi depusa in intervalul de 90 de zile de la publicarea
Deciziei|
|Comisiei. |
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. O copie a rezumatului caracteristicilor produsului atasat Deciziei
|
|Comisiei asupra procedurii relevante de arbitraj.
|
|______________________________________________________________________________|
|______________________________________________________________________________|
| - Schimbare in rezumatul | Conditii |Documentatia| Tipul
|
|caracteristicilor produsului, eticheta si | care |care
trebuie|procedurii|
|prospect ca o consecinta a unei opinii | trebuie | depusa |
|
|finale in contextul unei proceduri de |indeplinite| |
|
|arbitraj in conformitate cu Articolul 31 | | |
|
|si Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE | | |
|
|(exclusiv pentru procedurile simplificate | | |
|
|CADREAC, procedura centralizata) | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| | 1 | 1, 2 | IB
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii |
|______________________________________________________________________________|
| 1. Variatia se refera doar la introducerea de modificari in rezumatul
|
|caracteristicilor produsului, eticheta si prospect, cu scopul de a lua in
|
|considerare o opinie stiintifica emisa in contextul unui arbitraj, in
|
|conformitate cu Articolul 31 si Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Copie dupa scrisoarea de la EMEA/CXMP (Committee X Medicinal Products)
|
|prin care se informeaza detinatorul autorizatiei de punere pe piata despre
|
|opinia stiintifica a CXMP si prin care se solicita modificari specifice in
|
|rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta si prospect rezultate din
|
|aceasta opinie.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Scrisoare de confirmare a implementarii, daca a fost solicitata de catre
|
|EMEA/CXMP. |
|______________________________________________________________________________|
______________________________________________________________________________
|47. Eliminarea: | Conditii |Documentatia| Tipul
|
| | care |care
trebuie|procedurii|
| | trebuie | depusa |
|
| |indeplinite| |
|
| | | |
|
| | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| a) unei forme farmaceutice | 1 | 1, 2 | IA
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| b) unei concentratii | 1 | 1, 2 | IA |
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| c) unei marimi de ambalaj/unor marimi de | 1 | 1, 2 | IA
|
|ambalaj | | |
|
|__________________________________________|___________|____________|__________|
| Conditii
|
|______________________________________________________________________________|
| Formele de prezentare mentinute pentru produsul in cauza trebuie sa fie in
|
|acord cu instructiunile de dozare si durata tratamentului, asa cum este
|
|stipulat in rezumatul caracteristicilor produsului.
|
|______________________________________________________________________________|
| Documentatie
|
|______________________________________________________________________________|
| 1. Motivarea eliminarii formei farmaceutice, concentratiei si/sau
|
|marimii/marimilor de ambalaj respective si declaratie ca nu exista pericole
in|
|ceea ce priveste siguranta produsului.
|
|______________________________________________________________________________|
| 2. Declaratie ca forma/formele de prezentare mentinuta/mentinute pentru
|
|produsul in cauza trebuie sa fie in acord cu instructiunile de dozare si
|
|durata tratamentului, asa cum este stipulat in rezumatul caracteristicilor |
|produsului.
|
|______________________________________________________________________________|