ORDIN
Nr. 1111 din 23 decembrie 2003
pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind codul referitor la
produsele medicinale veterinare*)
ACT EMIS DE: MINISTERUL AGRICULTURII, PADURILOR, APELOR SI
MEDIULUI
ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL NR. 278 bis din 30 martie 2004
*) Ordinul nr. 1.111/2003 a fost publicat in Monitorul Oficial al Romaniei,
Partea I, nr. 278 din 30 martie 2004 si este reprodus si in acest numar bis.
In temeiul prevederilor art. 31 alin. (1) din Legea sanitara veterinara nr.
60/1974, republicata,
in baza Hotararii Guvernului nr. 739/2003 privind organizarea si
functionarea Ministerului Agriculturii, Padurilor, Apelor si Mediului,
vazand Referatul de aprobare nr. 158.464 din 12 decembrie 2003, intocmit de
Agentia Nationala Sanitara Veterinara,
ministrul agriculturii, padurilor, apelor si mediului emite urmatorul
ordin:
Art. 1
Se aproba Norma sanitara veterinara privind codul referitor la produsele
medicinale veterinare, prevazuta in anexa care face parte integranta din
prezentul ordin.
Art. 2
Agentia Nationala Sanitara Veterinara, institutele centrale de profil si
directiile sanitare veterinare, judetene si a municipiului Bucuresti vor duce
la indeplinire prevederile prezentului ordin.
Art. 3
Agentia Nationala Sanitara Veterinara va controla modul de aplicare a
prevederilor prezentului ordin.
Art. 4
La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice alta
dispozitie contrara.
Art. 5
Prezentul ordin se va publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
p. Ministrul agriculturii, padurilor, apelor si mediului,
Petre Daea,
secretar de stat
ANEXA 1*)
*) Anexa este reprodusa in facsimil.
NORMA SANITARA VETERINARA
PRIVIND CODUL REFERITOR LA PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE
Titlul I
Definitii
Art. 1
In sensul prezentei norme sanitare veterinare, urmatorii termeni se
definesc astfel:
1. Produs medicinal veterinar:
a) orice substanta sau combinatie care are proprietati curative sau
preventive in bolile animalelor, sau
b) orice substanta sau combinatie care poate fi utilizata la animale in
vederea stabilirii unui diagnostic medical sau pentru a se relua, corecta sau
modifica functiile fiziologice ale animalului.
2. Substanta: orice materie, indiferent de origine, care poate fi:
a) de origine umana, de ex.: sange uman sau produse din sange uman;
b) de origine animala, de ex.: micro-organisme, animale intregi, parti de
organe, secretii animale, toxine, extracte, produse din sange;
c) de origine vegetala, de ex.: micro-organisme, plante, parti din plante,
secretii vegetale, extracte;
d) de origine chimica, de ex.: elemente, substante chimice care apar in mod
natural si produse chimice obtinute prin transformare chimica sau sinteza.
3. Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar
pregatit in prealabil in vederea prepararii ulterioare de furaje medicamentate.
4. Furaj medicamentat: orice amestec de produs sau produse medicinale
veterinare si furaj sau furaje care sunt gata preparate pentru comercializare
si destinate furajarii animalelor, fara prelucrare ulterioara, datorita
proprietatilor lor curative sau preventive sau altor proprietati ale produsului
medicinal la care se refera art. 1 pct. 1.
5. Produs medicinal veterinar imunologic: un produs medicinal veterinar
administrat la animale, cu scopul de a produce imunitate activa sau pasiva sau
pentru testarea starii imunitare.
6. Produs medicinal veterinar homeopat: orice produs medicinal veterinar
preparat din produse, substante sau compozitii denumite depozite homeopate, in
conformitate cu o procedura de fabricatie homeopata descrisa de Farmacopeea
Europeana sau, in absenta acesteia, de farmacopeile utilizate in mod curent si
oficial in Romania si in statele membre ale Uniunii Europene. Un produs
medicinal veterinar homeopat poate cuprinde mai multe principii active.
7. Perioada de asteptare: perioada care trebuie respectata intre ultima
administrare a produsului medicinal veterinar unui animal, in conditii normale
de utilizare si conform bunelor uzante veterinare si momentul obtinerii de
alimente provenite de la acest animal, in scopul protejarii sanatatii publice
si garantarii faptului ca aceste alimente nu contin reziduuri in cantitati mai
mari decat limitele maxime de reziduuri ale substantelor active prevazute de
norma sanitara veterinara ce stabileste procedura nationala pentru determinarea
limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare in
alimentele de origine animala.
8. Reactie adversa: o reactie nociva si nedorita fata de un produs
medicinal veterinar, care apare la doze utilizate in mod normal la un animal,
pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei boli sau pentru reluarea,
corectarea sau modificarea unei functii fiziologice.
9. Reactie adversa umana: o reactie toxica si nedorita care apare la o
persoana, in urma expunerii la un produs medicinal veterinar.
10. Reactie adversa grava: o reactie adversa ce apare la animalele tratate
si care are ca rezultat moartea, pune in pericol viata, determina un handicap
sau o incapacitate semnificativa, induce o anomalie congenitala/defect din
nastere sau care conduce la efecte negative permanente ori prelungite la aceste
animale.
11. Reactie adversa neasteptata: o reactie adversa a carei natura,
severitate sau rezultat nu sunt in conformitate cu rezumatul caracteristicilor
produsului.
12. Rapoarte periodice de actualizare privind siguranta: rapoartele
periodice continand evidentele prevazute la art. 74 al prezentei norme sanitare
veterinare.
13. Studiu de supraveghere dupa comercializare: un studiu
farmaco-epidemiologic sau un experiment clinic efectuat in conformitate cu
termenii autorizatiei de comercializare, condus in scopul identificarii si
investigarii riscului privind siguranta cu referire la un produs medicinal
veterinar autorizat.
14. Utilizare in afara indicatiilor de pe eticheta: utilizarea unui produs
medicinal veterinar care nu este in conformitate cu rezumatul caracteristicilor
produsului, inclusiv abuzul grav si utilizarea eronata a produsului.
15. Comertul en gros cu produse medicinale veterinare: orice activitate
care include achizitionarea, vanzarea, importul, exportul sau orice alta
tranzactie comerciala cu un produs medicinal veterinar, cu sau fara profit, cu
exceptia:
a) furnizarii de catre un producator de produse medicinale veterinare
fabricate de el insusi,
b) furnizarii cu amanuntul de produse medicinale veterinare de catre
persoane imputernicite sa efectueze astfel de livrari, in conformitate cu
prevederile art. 65 al prezentei norme sanitare veterinare.
16. Agentie: Agentia Europeana pentru Evaluarea Produselor Medicinale
17. Risc pentru sanatatea oamenilor, animalelor sau pentru mediu: orice
risc legat de calitatea, siguranta si eficacitatea produsului medicinal
veterinar.
18. Produs medicinal patentat (brevetat): orice produs medicinal gata
preparat, plasat pe piata sub o denumire speciala, intr-un ambalaj special.
19. Produs medicinal veterinar gata preparat: orice produs medicinal
veterinar preparat in avans care nu corespunde definitiei produsului medicinal
patentat (brevetat) si care este comercializat intr-o forma farmaceutica care
poate fi comercializata fara nici o prelucrare ulterioara.
Titlul II
Scop
Art. 2
Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplica produselor
medicinale veterinare si la premixurile pentru furaje medicamentate, destinate
comercializarii in Romania, care sunt preparate industrial sau in fabricarea
carora intervine un proces industrial.
Art. 3
(1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplica:
a) furajelor medicamentate, definite de Norma sanitara veterinara privind
conditiile pentru prepararea, comercializarea si folosirea furajelor
medicamentate pe teritoriul Romaniei;
b) produselor medicinale imunologice veterinare inactivate care sunt
fabricate din germeni patogeni sau antigene obtinute de la un animal sau de la
animale din aceeasi exploatatie si utilizate pentru tratamentul acelui animal
sau a animalelor din acea exploatatie, din aceeasi localitate;
c) produselor medicinale veterinare pe baza de izotopi radioactivi;
d) aditivilor la care se refera prevederile nationale si comunitar
specifice cu privire la aditivii din furaje, si incorporati in furaje pentru
animale si in furaje complementare pentru animale.
(2) Furajele medicamentate la care se refera lit. a, pot fi preparate numai
din premixuri pentru furaje medicamentate care au fost autorizate in
conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Fara a aduce atingere prevederilor referitoare la detinerea,
prescrierea, furnizarea si administrarea produselor medicinale veterinare,
prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplica:
a) produselor medicinale preparate in farmacie, in conformitate cu o
prescriptie, pentru un animal individual si denumite in general formule
magistrale;
b) produselor medicinale preparate in farmacie, in conformitate cu
prescriptiile dintr-o farmacopee si destinate furnizarii directe la
utilizatorul final, denumite in general formule oficinale.
Art. 4
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate decide ca prezenta
norma sanitara veterinara sa nu se aplice produselor medicinale veterinare
imunologice neinactivate care sunt preparate din germeni patogeni si antigene
obtinute de la un animal sau de la animale dintr-o exploatatie si care sunt
utilizate pentru tratamentul acelui animal sau acelor animale din acea
exploatatie din aceeasi localitate.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate acorda derogari de la
prevederile art. 5, 7 si 8, in cazul produselor medicinale veterinare care sunt
destinate exclusiv utilizarii pentru pesti de acvariu, pasari de apartament,
porumbei calatori, animale din gradini zoologice, rozatoare mici, cu conditia
ca aceste produse medicinale sa nu contina substante a caror utilizare necesita
un control veterinar si sa fi fost asigurate toate masurile pentru a se evita o
utilizare neautorizata a acestora la alte animale.
Titlul III
Comercializare
CAP. 1
Autorizatia de comercializare
Art. 5
Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi plasat pe piata in Romania
fara o autorizatie de comercializare eliberata de catre autoritatea veterinara
centrala, in conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare,
sau fara o autorizatie de comercializare eliberata in conformitate cu
prevederile normei sanitare veterinare ce stabileste proceduri nationale pentru
autorizarea si supravegherea produselor medicinale de uz veterinar.
Art. 6
Pentru ca un produs medicinal veterinar sa faca obiectul unei autorizatii
de comercializare, in scopul administrarii acestuia la animalele de interes
economic, substantele farmacologic active pe care acesta le contine trebuie sa
fie cele prevazute la anexele nr. 1, 2 sau 3 ale Normei sanitare veterinare ce
stabileste procedura nationala pentru determinarea limitelor maxime de
reziduuri ale produselor medicinale veterinare in alimentele de origine
animala.
Art. 7
Atunci cand starea de sanatate o impune, autoritatea veterinara centrala a
Romaniei poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui
produs medicinal veterinar care a fost autorizat de un stat membru al Uniunii
Europene.
Art. 8
In cazul bolilor epizootice grave, autoritatea veterinara centrala a
Romaniei poate permite, provizoriu, utilizarea produselor medicinale
imunologice veterinare, fara autorizatie de punere pe piata, in absenta
produselor medicinale adecvate situatiei si dupa ce a informat Comisia
Europeana asupra conditiilor detaliate de utilizare.
Art. 9
Nici un produs medicinal veterinar nu poate fi administrat la animale daca
nu a fost emisa o autorizatie de comercializare, cu exceptia testarii
produselor medicinale veterinare la care se refera art. 12 alin. (3) lit. k),
care au fost acceptate de autoritatea veterinara centrala a Romaniei, in urma
notificarii sau autorizarii, in conformitate cu legislatia nationala in
vigoare.
Art. 10
(1) Atunci cand nu exista nici un produs medicinal autorizat in Romania,
autoritatea veterinara centrala poate, in mod exceptional, sa permita
administrarea de catre medicul veterinar sau sub directa lui responsabilitate,
pentru o afectiune a unui animal sau a unui numar mic de animale (animale de companie,
specii minore sau exotice), tratamentul animalului/lor in cauza, in special in
vederea evitarii suferintelor:
a) cu un produs medicinal veterinar autorizat in Romania, in conformitate
cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau a prevederilor normei
sanitare veterinare ce stabileste procedura nationala pentru determinarea
limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare in
alimentele de origine animala, pentru animale dintr-o alta specie sau pentru
animale din aceeasi specie, dar pentru o afectiune diferita, sau:
b) daca produsul medicinal la care se refera lit. a) nu exista, tratamentul
ce se poate efectua cu un produs medicinal de uz uman autorizat in Romania, in
conformitate cu prevederile legislatiei nationale, sau:
c) daca produsul medicinal la care se refera lit. b) nu exista, in limita
in care prevederile nationale o permit, tratamentul se poate efectua cu un
produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de catre o persoana autorizata
conform legislatiei nationale, pe baza unei retete veterinare.
(2) Prevederile alin. (1) se aplica cu conditia ca substantele farmacologic
active ale produsului medicinal sa fie regasite intr-un produs medicinal
veterinar autorizat in Romania pentru astfel de animale, iar medicul veterinar
responsabil va specifica o perioada de asteptare corespunzatoare. Daca produsul
medicinal utilizat nu prevede o perioada de asteptare pentru speciile in cauza,
perioada de asteptare specificata nu trebuie sa fie mai mica de:
a) 7 zile pentru oua;
b) 7 zile pentru lapte;
c) 28 de zile pentru carnea de pasare si de mamifere, inclusiv grasimi si
organe;
d) 500 de grade zile pentru carnea de peste. Referitor la produsele
medicinale veterinare homeopate, la care concentratia principiilor active este
egala sau mai mica decat 1 ppm, perioada de asteptare mentionata la alin. (2)
se reduce la zero.
Art. 11
In momentul aplicarii de catre un medic veterinar a prevederilor art. 10,
acesta trebuie sa tina un registru cu toate informatiile corespunzatoare, si
anume: data examinarii animalelor, identificarea proprietarului, numarul
animalelor tratate, diagnosticul, produsele medicinale prescrise, dozele
administrate, durata tratamentului precum si perioada de asteptare recomandata.
Aceasta documentatie trebuie pastrata si pusa la dispozitia autoritatilor
veterinare competente, in scopul inspectiei, timp de cel putin trei ani.
Art. 12
(1) In vederea obtinerii autorizatiei de comercializare pentru un produs
medicinal veterinar, altul decat cele prevazute de Norma sanitara veterinara ce
stabileste proceduri nationale pentru autorizarea si supravegherea produselor
medicinale de uz veterinar, trebuie trimisa, in acest sens, o cerere
autoritatii veterinare centrale a Romaniei.
(2) Pana la data la care Romania va deveni stat membru al Uniunii Europene,
autorizatia de comercializare poate fi acordata numai unui solicitant stabilit
in Romania.
(3) Dosarul care insoteste cererea de autorizare trebuie sa contina
ansamblul informatiilor administrative si documentatia stiintifica si tehnica
in scopul demonstrarii calitatii, sigurantei si eficientei produsului medicinal
veterinar. Acest dosar trebuie sa fie prezentat in conformitate cu prevederile
anexei nr. 1 si trebuie sa contina urmatoarele informatii:
a) numele persoanei sau numele firmei si adresa permanenta sau sediul
social al persoanei responsabile pentru plasarea pe piata a produsului si, dupa
caz, al producatorului sau producatorilor in cauza, precum si indicarea locului
de fabricatie;
b) denumirea produsului medicinal veterinar;
c) compozitia calitativa si cantitativa a tuturor constituentilor
produsului medicinal veterinar, utilizand terminologia uzuala, dar nu formula
chimica empirica, denumirea recomandata de Organizatia Mondiala a Sanatatii;
d) descrierea metodei de fabricatie;
e) indicatii terapeutice, contraindicatii si reactii adverse;
f) doza pentru diferite specii de animale carora le este destinat produsul
medicinal veterinar, forma farmaceutica, modul si calea de administrare si
perioada de valabilitate propusa;
g) daca este cazul, explicatii cu privire la masurile de precautie si
siguranta care trebuie sa fie luate pentru depozitarea produsului medicinal,
pentru administrarea acestuia la animale si pentru eliminarea deseurilor,
precum si indicarea riscurilor potentiale pe care produsul medicinal le-ar
putea prezenta pentru mediu, sanatatea publica si a animalelor, precum si
pentru plante;
h) indicarea perioadei de asteptare. Dupa caz, solicitantul va propune si
justifica un nivel de toleranta pentru reziduurile care pot fi acceptate in
alimente, fara a prezenta un risc pentru consumator, impreuna cu metodele de
analiza uzuale care pot fi utilizate de autoritatea competenta pentru controlul
reziduurilor;
i) descrierea metodelor de control utilizate de producator - analize
calitative si cantitative ale constituentilor si produsului finit, teste
specifice de ex: teste de sterilitate, teste pentru prezenta impuritatilor
pirogene, metalelor grele, teste de stabilitate, de toxicitate si biologice,
teste privind produsele intermediare -;
j) rezultate ale testelor:
(i) fizico-chimice, biologice sau microbiologice;
(ii) toxicologice si farmacologice;
(iii) clinice;
k) un rezumat al caracteristicilor produsului, in conformitate cu
prevederile art. 14, una sau mai multe mostre ale ambalajului exterior al
produsului medicinal veterinar;
l) un document care sa ateste faptul ca producatorul este autorizat in
propria sa tara sa fabrice produse medicinale veterinare;
m) copii ale oricarei autorizatii de comercializare obtinuta pentru
produsul medicinal veterinar respectiv intr-un stat membru al Uniunii Europene
sau intr-o tara terta, impreuna cu lista statelor membre ale Uniunii Europene
in care se afla spre examinare cererea de autorizare trimisa in conformitate cu
prevederile prezentei norme sanitare veterinare. O copie a rezumatului
caracteristicilor produsului propus de solicitant, in conformitate cu
prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare veterinare sau aprobat de
autoritatea veterinara centrala a Romaniei in conformitate cu prevederile art.
25, precum si o copie a prospectului propus, detaliile oricarei decizii de
refuzare a autorizarii, indiferent daca este in Comunitatea Europeana sau
intr-o tara terta si motivele acestei decizii, ansamblul acestor informatii
fiind actualizat in mod permanent;
n) in cazul produselor medicinale veterinare utilizate care contin
substante active noi, care nu sunt mentionate in anexele nr. 1, 2 sau 3 la
"Norma sanitara veterinara ce stabileste procedura nationala pentru
determinarea limitelor maxime de reziduuri ale produselor medicinale veterinare
in alimentele de origine animala" aprobata prin Ordinul nr. 356/2001
publicat in Monitorul Oficial, Partea I, nr. 812/18.12.2001, o copie unei
cereri valabile de stabilire a limitelor maxime de reziduuri depusa la
autoritatea veterinara centrala a Romaniei.
Art. 13
(1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) si fara a se
aduce atingere prevederilor referitoare la protectia proprietatii industriale
si comerciale:
a) unui solicitant de autorizatie de comercializare nu trebuie sa i se
solicite sa furnizeze rezultatele testelor toxicologice, farmacologice si
clinice daca acesta poate sa demonstreze ca:
(i) produsul medicinal veterinar este esential similar cu un produs
medicinal veterinar autorizat in Romania, si ca detinatorul autorizatiei de
comercializare al acestuia a fost de acord ca referintele toxicologice,
farmacologice si/sau clinice continute in dosarul produsului medicinal
veterinar original, pot fi utilizate in scopul examinarii solicitarii
respective.
(ii) constituentul/constituentii produsului medicinal veterinar au o
utilizare bine-stabilita, cu un nivel de siguranta acceptabil si eficacitate
recunoscuta, demonstrata prin referinte detaliate din literatura stiintifica.
(iii) produsul medicinal veterinar este esential similar cu produsul
medicinal veterinar care a fost autorizat in Romania, in conformitate cu
prevederile nationale in vigoare, pentru nu mai putin de 6 ani si care este
comercializat in Romania. Aceasta perioada va fi extinsa la 10 ani, in cazul
produselor medicinale veterinare de inalta tehnologie care au fost autorizate
prin procedura stabilita in legislatia nationala. Mai mult, aceasta perioada
poate fi extinsa la 10 ani printr-o decizie unica valabila pentru toate
produsele medicinale comercializate pe teritoriul tarii, atunci cand se
considera ca aceasta este in interesul sanatatii publice. Autoritatea
veterinara centrala poate decide sa nu acorde perioada de 6 ani dupa data
expirarii brevetului care protejeaza produsul medicinal veterinar original.
b) in cazul unui produs medicinal veterinar nou, care contine constituenti
cunoscuti dar care nu au fost utilizati in combinatie pentru scopuri
terapeutice, trebuie furnizate rezultatele testelor toxicologice, farmacologice
si clinice referitoare la aceasta combinatie, dar nu i se va solicita sa
furnizeze documentatia relevanta pentru fiecare constituent.
(2) Anexa nr. 1 la prezenta norma sanitara veterinara se va aplica astfel
incat, in conformitate cu prevederile alin. 1 lit. a) pct. (ii), sa prezinte
referinte la datele publicate.
Art. 14
Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie sa contina urmatoarele
informatii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar;
b) compozitia calitativa si cantitativa in substante active si constituenti
ai excipientului, a caror cunoastere este necesara pentru o administrare
corecta a produsului medicinal; vor fi utilizate denumirile nebrevetate
internationale recomandate de Organizatia Mondiala a Sanatatii, denumirile
uzuale sau denumirile chimice;
c) forma farmaceutica;
d) proprietatile farmacologice si in masura in care aceste informatii sunt
utile pentru utilizarea terapeutica, elementele de farmacocinetica;
e) informatii clinice:
(i) speciile tinta,
(ii) indicatii de utilizare, mentionand speciile tinta,
(iii) contraindicatii,
(iv) reactii adverse (frecventa si gravitate),
(v) precautii speciale de utilizare,
(vi) utilizarea in cazul gestatiei, lactatiei,
(vii) interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune,
(viii) posologie si mod de administrare,
(ix) supradoza (simptome, proceduri de urgenta, antidoturi, dupa caz),
(x) precautii speciale, pentru fiecare specie tinta,
(xi) perioada de asteptare,
(xii) precautii speciale care vor fi luate de persoana care administreaza
produsul medicinal veterinar.
f) informatii farmaceutice:
(i) incompatibilitati majore,
(ii) perioada de valabilitate a produsului, daca este necesar dupa
reconstituirea produsului medicinal sau dupa deschiderea flaconului pentru
prima data,
(iii) precautii speciale de depozitare,
(iv) natura si continutul flaconului,
(v) precautii speciale care trebuie luate, inclusiv cele referitoare la
mediu, in momentul eliminarii produselor medicinale neutilizate sau a
deseurilor derivate din utilizarea acestor produse medicinale, dupa caz.
g) numele sau denumirea firmei si domiciliul sau sediul social al
detinatorului autorizatiei de comercializare.
Art. 15
(1) Solicitantul trebuie sa asigure ca documentele si informatiile
prezentate la art. 12 alin. (3) lit. h), i) si j) si art. 13 alin. (1) sunt
elaborate si semnate de experti ce detin calificarile tehnice sau profesionale
necesare, inainte ca acestea sa fie prezentate autoritatii veterinare centrale.
(2) In conformitate cu calificarile specifice, expertii vor avea
urmatoarele atributii:
a) sa desfasoare activitatea specifica disciplinei respective (analiza,
farmacologie si alte specializari experimentale similare, teste clinice) si sa
descrie obiectiv rezultatele obtinute, atat in termeni calitativi, cat si
cantitativi;
b) sa descrie rezultatele obtinute in conformitate cu prevederile anexei
nr. 1 si sa specifice, in principal:
(i) in cazul analistilor, daca produsul medicinal corespunde cu compozitia
prezentata, sa prezinte motivele pentru care producatorul trebuie sa foloseasca
metodele de testare respective,
(ii) in cazul specialistilor in farmacologie si a celor calificati
corespunzator: toxicitatea produsului medicinal veterinar si proprietatile
farmacologice observate; daca dupa administrarea produsului medicinal veterinar
in conditii normale de utilizare si respectarea perioadei de asteptare
recomandate, alimentele obtinute din animalele tratate contin reziduuri care ar
putea prezenta un risc pentru sanatatea consumatorului;
(iii) in cazul specialistilor in teste clinice, daca au fost descoperite la
animalele tratate cu produsul medicinal respectiv efectele asteptate,
corespunzator informatiilor furnizate de producator, in conformitate cu art. 12
si alin. (1) al art. 13, daca produsul medicinal este bine tolerat, ce doza
recomanda acestia si, dupa caz, care sunt contraindicatiile si reactiile
adverse;
c) sa prezinte motivele pentru utilizarea referintelor la datele publicate,
mentionate la art. 13 alin. (1) lit. a) pct. (ii).
(3) Rapoartele detaliate ale expertilor vor face parte din documentatia pe
care solicitantul o va prezenta autoritatii veterinare centrale. La fiecare
raport trebuie anexat un scurt curriculum vitae al expertilor.
CAP. 2
Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale homeopate veterinare
Art. 16
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
produsele medicinale veterinare homeopate fabricate si comercializate in
Romania sunt inregistrate sau autorizate in conformitate cu prevederile cu art.
17 alin. (1) si (2), si ale art. 18 si 19.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate sa nu aplice procedura
de inregistrare simplificata speciala pentru produsele medicinale homeopate
veterinare, in conformitate cu prevederile art. 17 alin. (1) si (2). In acest
caz, autoritatea veterinara centrala a Romaniei va informa Comisia Europeana
despre aceasta.
Art. 17
(1) Procedura de inregistrare simplificata speciala se aplica numai pentru
produsele medicinale homeopate veterinare care indeplinesc cumulativ
urmatoarele conditii:
a) sunt destinate administrarii la animalele care nu sunt de interes
economic (animale de companie sau specii exotice),
b) calea de administrare este descrisa in Farmacopeea Europeana sau, in
absenta acesteia, in farmacopeile utilizate in mod oficial sau in Farmacopeea
Romana,
c) absenta indicatiei terapeutice specifice pe eticheta produsului
medicinal veterinar sau a oricarei alte informatii referitoare la aceasta,
d) exista un grad de dilutie suficient care garanteaza siguranta produsului
medicinal veterinar; in special, produsul medicinal nu poate contine mai mult
de 1/10000 din tinctura mama sau mai mult de 1/100 din doza cea mai mica
utilizata in medicina alopata pentru principiile active a caror prezenta in
produsul medicinal alopat impune obligativitatea prezentarii unei prescriptii
veterinare pentru acest produs. La data inregistrarii, autoritatea veterinara
centrala va stabili clasificarea pentru prescrierea produsului medicinal
veterinar respectiv.
(2) Criteriile si regulile de procedura prevazute la cap. 3, cu exceptia
art. 25, se aplica prin analogie cu procedura de inregistrare simplificata
speciala pentru produsele medicinale homeopate veterinare mentionate la alin.
(1), cu exceptia cazului efectului terapeutic demonstrat.
(3) Demonstrarea efectului terapeutic nu va fi solicitata pentru produsele
medicinale homeopate veterinare inregistrate conform prevederilor alin. (1).
Art. 18
O cerere de inregistrare simplificata speciala se poate referi la o serie
de produse medicinale derivate de la acelasi/aceleasi stoc/stocuri homeopat/e.
Pentru a demonstra calitatea farmaceutica si omogenitatea fiecarui lot a
produselor in cauza, cererea trebuie insotita de urmatoarele documente:
a) denumirea stiintifica sau alta denumire prevazuta in farmacopee pentru
stocul sau stocurile homeopate, impreuna cu o declaratie privind diferitele cai
de administrare, formele farmaceutice si gradul de dilutie care urmeaza a fi
inregistrat;
b) dosarul in care se descrie modul de obtinere si control al stocului sau
stocurilor homeopate si justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe
baza unor date bibliografice adecvate; in cazul produselor medicinale homeopate
veterinare care contin substante biologice, trebuie sa se prezinte o descriere
a masurilor luate pentru asigurarea absentei agentilor patogeni,
c) dosarul de fabricatie si control pentru fiecare forma farmaceutica si o
descriere a metodei de dilutie si potentare,
d) autorizatia de fabricatie pentru produsele medicinale in cauza,
e) copii ale tuturor inregistrarilor sau autorizatiilor obtinute pentru
aceleasi produse medicinale in statele membre ale Uniunii Europene,
f) una sau mai multe mostre ale ambalajului exterior si ale celui primar al
produselor medicinale care urmeaza a fi inregistrate,
g) date privind stabilitatea produsului medicinal.
Art. 19
(1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele decat cele la care se
refera art. 17 alin. (1) sunt supuse autorizarii, in conformitate cu
prevederile art. 12 - 15 si ale Cap. 3 - Procedura pentru autorizatia de
comercializare.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate introduce sau mentine
pe teritoriul Romaniei reguli specifice pentru testele farmacologice,
toxicologice si clinice ale produselor medicinale homeopate veterinare
destinate animalelor care nu sunt de interes economic (animale de companie si
specii exotice), altele decat cele la care se refera art. 17 alin. (1) in
conformitate cu principiile si caracteristicile medicinei homeopate practicate
in Romania. In acest caz, autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa
notifice Comisia Europeana cu privire la normele specifice in vigoare.
Art. 20
Prezentul capitol nu se aplica produselor medicinale veterinare homeopate
imunologice. Prevederile titlurilor VI si VII se aplica produselor medicinale
homeopate veterinare.
CAP. 3
Procedura pentru autorizatia de comercializare
Art. 21
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
necesare pentru ca durata procedurii de acordare a autorizatiei de punere pe
piata a unui produs medicinal veterinar sa nu depaseasca 210 zile de la
depunerea unei cereri valabile.
(2) In cazul in care o cerere de autorizare de punere pe piata pentru
acelasi produs medicinal veterinar este in curs de examinare intr-un stat
membru al Uniunii Europene, autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate
suspenda examinarea detaliata a cererii, si va tine cont de raportul pregatit
de statul membru al Uniunii Europene care a analizat cererea, in conformitate
cu prevederile art. 25 alin. (4). Autoritatea veterinara centrala a Romaniei va
informa statul membru implicat si solicitantul cu privire la decizia sa de a
suspenda examinarea detaliata a cererii respective. Dupa finalizarea examinarii
cererii si luarea unei decizii, statul membru implicat va trimite o copie a
raportului de evaluare la autoritatea veterinara centrala a Romaniei.
Art. 22
(1) In cazul in care autoritatea veterinara centrala a Romaniei este
informata, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. m), ca un stat
membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face
obiectul unei cereri de autorizare de punere pe piata in Romania, aceasta va
solicita imediat autoritatii din statul membru care a acordat autorizatia sa
trimita raportul de evaluare mentionat la art. 25 alin. (4)
(2) In interval de 90 de zile de la primirea raportului de evaluare
autoritatea veterinara centrala a Romaniei va recunoaste decizia luata de
statul membru si rezumatul caracteristicilor produsului asa cum a fost aprobat
de catre acesta, sau daca considera ca autorizarea produsului medicinal respectiv
poate prezenta un risc pentru sanatatea oamenilor, a animalelor sau pentru
mediu, va aplica procedurile prevazute la art. 33 - 38.
Art. 23
In scopul examinarii cererii inaintate in conformitate cu prevederile art.
12 si art. 13 alin. (1) autoritatea veterinara centrala:
a) trebuie sa verifice daca dosarul prezentat in sprijinul solicitarii este
conform cu prevederile art. 12 si art. 13 alin. (1) si sa stabileasca pe baza
rapoartelor intocmite de experti in conformitate cu prevederile art. 15 alin.
(2) si (3), daca sunt indeplinite conditiile pentru emiterea autorizatiei de
comercializare;
b) poate sa supuna produsul medicinal veterinar, materiile sale prime si,
daca este cazul, produsele sale intermediare sau alti constituenti ai sai, unui
control efectuat intr-un laborator de stat sau intr-un laborator desemnat in
acest scop, si trebuie sa se asigure ca metodele de control utilizate de
fabricant si descrise in dosarul cererii, in conformitate cu prevederile art.
12 alin. (3) lit. i), sunt corespunzatoare;
c) poate sa ceara solicitantului, dupa caz, sa completeze dosarul in ceea
ce priveste elementele la care se refera prevederile art. 12 si art. 13 alin.
(1). In cazul in care autoritatea veterinara centrala ia aceasta masura, termenele
prevazute la art. 21 vor fi suspendate pana la furnizarea datelor suplimentare
solicitate. De asemenea, aceste termene vor fi suspendate pentru perioada
acordata solicitantului, dupa caz, pentru a prezenta explicatii verbal sau in
scris.
d) poate sa ceara solicitantului sa puna la dispozitie, cantitati necesare
de substante pentru verificarea metodei analitice de detectie propusa de
acesta, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. h) si sa aplice
aceasta metoda pentru a demonstra prezenta reziduurilor produsului medicinal
respectiv.
Art. 24
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
necesare pentru a se asigura ca:
a) autoritatile veterinare competente verifica daca fabricantii si
importatorii de produse medicinale veterinare din tarile terte sunt capabili sa
fabrice aceste produse in conformitate cu datele prevazute la art. 12 alin. (3)
lit. d) si/sau sa efectueze teste de control in conformitate cu metodele
descrise in documentatia care insoteste cererea, conform cu prevederile art. 12
alin. (3) lit. i);
b) autoritatea veterinara centrala poate autoriza fabricantii si
importatorii de produse medicinale veterinare din tari terte, sa aiba anumite
etape ale procesului de fabricatie si/sau unele teste de control la care se
refera lit. a) efectuate de terti, in cazul in care circumstantele justifica
acest lucru; in astfel de cazuri, autoritatea veterinara centrala trebuie, de
asemenea, sa efectueze controale la intreprinderile in cauza.
Art. 25
(1) In cazul in care este emisa o autorizatie de comercializare,
detinatorul trebuie sa fie informat de catre autoritatea veterinara centrala a
Romaniei despre rezumatul caracteristicilor produsului, asa cum a fost aprobat
de catre aceasta.
(2) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate masurile necesare
pentru a se asigura ca informatiile referitoare la produsul medicinal
veterinar, sunt conforme cu cele aprobate in rezumatul caracteristicilor
produsului la acordarea autorizatiei de comercializare sau ulterior.
(3) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei va trimite Agentiei o copie
a autorizatiei de comercializare, insotita de rezumatul caracteristicilor
produsului.
(4) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa elaboreze un
raport de evaluare si comentarii privind dosarul produsului, in ceea ce
priveste rezultatele testelor analitice, farmaco-toxicologice si clinice ale
produsului medicinal veterinar in cauza. Raportul de evaluare trebuie
actualizat pe masura ce devin disponibile noi informatii ce se dovedesc
importante pentru evaluarea calitatii, sigurantei si eficacitatii produsului
medicinal veterinar in cauza.
Art. 26
(1) Prin autorizatia de comercializare se poate impune detinatorului
acesteia, sa indice pe flacon si/sau pe ambalajul exterior si pe prospect -
dupa caz, alte informatii esentiale pentru siguranta sau protectia sanatatii,
inclusiv precautiile speciale de utilizare si alte avertismente care rezulta
din testele clinice si farmacologice la care se refera art. 12 alin. (3) lit.
j) si art. 13 alin. (1), sau care rezulta din experienta privind utilizarea
produsului medicinal veterinar, dupa comercializarea acestuia.
(2) Prin autorizatia de comercializare se poate solicita, de asemenea,
includerea unei substante-trasor in produsul medicinal veterinar.
(3) In cazuri exceptionale si in urma consultarii solicitantului,
autorizatia poate fi acordata sub rezerva unor obligatii specifice, cu conditia
revizuirii anuale, care sa includa:
a) efectuarea unor studii ulterioare, dupa acordarea autorizatiei,
b) notificarea reactiilor adverse la produsul medicinal veterinar
respectiv. Aceste decizii exceptionale pot fi acordate numai pentru motive
obiective care pot fi verificate.
Art. 27
(1) Dupa emiterea unei autorizatii de comercializare, detinatorul acesteia
trebuie sa aplice metodele de fabricatie si control prevazute de art. 12 alin.
(3) lit. d) si i), tinand cont de progresul stiintific si tehnic si sa
introduca toate modificarile care se impun pentru a permite ca produsul
medicinal veterinar sa fie fabricat si controlat prin intermediul unor metode
stiintifice general acceptate. Aceste modificari trebuie sa faca obiectul unei
aprobari din partea autoritatii veterinare centrale din Romania.
(2) La cererea autoritatilor competente, detinatorul autorizatiei de
comercializare trebuie, de asemenea, sa revizuiasca metodele analitice de
detectie prevazute la art. 12 alin. (3) lit. h) si sa propuna modificarile
necesare pentru a se tine cont de progresul tehnic si stiintific.
(3) Detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa informeze imediat
autoritatea veterinara centrala cu privire la orice informatii noi care ar
putea determina modificarea datelor si documentelor prevazute la art. 12 si
art. 13 alin. (1) sau al rezumatului aprobat referitor la caracteristicile
produsului. In special, acesta trebuie sa informeze fara intarziere autoritatea
veterinara centrala despre orice interdictie sau restrictie impusa de
autoritatea veterinara centrala a tarii in care produsul medicinal veterinar
este comercializat sau despre orice reactie adversa neasteptata grava aparuta
la animalele in cauza sau om.
(4) Detinatorului autorizatiei de comercializare i se va solicita sa
pastreze evidenta tuturor reactiilor adverse observate la animale sau la om.
Aceasta evidenta va fi pastrata pentru o perioada de cel putin 5 ani si va fi
pusa la dispozitia autoritatilor competente, la cerere.
(5) Detinatorul autorizatiei de comercializare va informa imediat
autoritatile competente, referitor la autorizatie, despre orice modificare pe
care intentioneaza sa o faca la informatiile si documentele mentionate la art.
12 si art. 13 alin. (1).
Art. 28
Autorizatia de comercializare este valabila 5 ani. Reinnoirea autorizatiei
se face la interval de 5 ani, la solicitarea detinatorului, cu cel putin 3 luni
inainte de data expirarii acesteia si dupa evaluarea dosarului actualizat.
Art. 29
Acordarea autorizatiei nu exonereaza fabricantul si dupa caz, detinatorul
autorizatiei de raspunderea juridica generala.
Art. 30
(1) Autorizatia nu se acorda, in cazul in care, dupa verificarea
informatiilor si documentelor enumerate la art. 12 si la art. 13 alin. (1), se
constata ca:
a) produsul medicinal veterinar este nociv, in conditiile de utilizare
declarate, la data solicitarii autorizatiei;
b) produsul medicinal veterinar nu are nici un efect terapeutic sau
solicitantul nu a furnizat date suficiente referitoare la efectul terapeutic al
produsului medicinal veterinar pentru specia tinta;
c) produsul medicinal veterinar nu are compozitia calitativa si cantitativa
declarata; sau
d) perioada de asteptare recomandata de solicitant este insuficienta pentru
a asigura ca alimentele obtinute de la animalul tratat nu contin reziduuri care
ar putea prezenta riscuri pentru sanatatea consumatorului sau este insuficient
justificata; sau
e) produsul medicinal veterinar este prezentat pentru o utilizare interzisa
in baza altor reglementari nationale si/sau comunitare.
(2) Atunci cand o reglementare comunitara este inca in curs de adoptare si
urmeaza a fi transpusa in legislatia nationala, autoritatea veterinara centrala
poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, daca aceasta masura este
necesara pentru asigurarea protectiei sanatatii publice, a consumatorilor sau a
sanatatii animalelor.
(3) Autorizatia nu se acorda daca dosarul prezentat autoritatii veterinare
centrale nu este in conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1) si
art. 15.
CAP. 4
Recunoasterea mutuala a autorizatiilor
Art. 31
(1) In scopul facilitarii adoptarii unei decizii comune a statelor membre
ale Uniunii Europene cu privire la autorizarea produselor medicinale
veterinare, pe baza criteriilor stiintifice de calitate, siguranta si
eficacitate si pentru a realiza prin aceasta libera circulatie a produselor
medicinale veterinare in Comunitatea Europeana, a fost infiintat un Comitet
pentru Produse Medicinale Veterinare, denumit in continuare
"Comitetul". Comitetul face parte din Agentia Europeana pentru
Evaluarea Produselor Medicinale (EMEA).
(2) Suplimentar fata de celelalte responsabilitati conferite de legislatia
comunitara, Comitetul examineaza orice problema referitoare la cererea pentru
acordarea, variatia, suspendarea sau retragerea unei autorizatii, prezentata in
conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Comitetul adopta propriile reguli de procedura.
Art. 32
(1) Inainte de prezentarea unei cereri pentru recunoasterea mutuala a unei
autorizatii de comercializare, detinatorul acesteia trebuie sa informeze statul
membru al Uniunii Europene care a acordat autorizatia in cauza (denumit in
continuare stat membru de referinta), ca va face o solicitare in conformitate
cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare si va notifica orice
completare a dosarului original. Statul membru de referinta poate cere
solicitantului, sa prezinte toate informatiile si documentele necesare care
sa-i permita verificarea identitatii dosarelor.
(2) Detinatorul autorizatiei va solicita de asemenea, statului membru de
referinta care a acordat autorizatia initiala sa intocmeasca un raport de
evaluare pentru produsul medicinal in cauza sau, dupa caz, sa actualizeze raportul
initial. Statul membru de referinta trebuie sa intocmeasca raportul in termen
de 90 de zile de la primirea solicitarii.
(3) In acelasi timp cu prezentarea cererii in conformitate cu prevederile
alin. (4), statul membru de referinta care a acordat autorizatia initiala
trebuie sa trimita raportul de evaluare statului/statelor membre ale Uniunii
Europene implicate.
(4) In scopul obtinerii recunoasterii mutuale in unul sau mai multe state
membre ale Uniunii Europene a autorizatiei de comercializare emisa de un stat
membru, in conformitate cu procedura stabilita in acest capitol, detinatorul
autorizatiei trebuie sa prezinte o cerere autoritatii competente a
statului/statelor membre ale Uniunii Europene implicate, impreuna cu
informatiile si documentele prevazute la art. 12, art. 13 alin. (1), art. 14 si
art. 25. Detinatorul autorizatiei trebuie sa certifice ca dosarul este identic
cu cel acceptat de statul membru de referinta sau va preciza
completarile/modificarile cuprinse in dosar. In acest ultim caz, detinatorul
autorizatiei va certifica faptul ca rezumatul caracteristicilor produsului
propus de acesta, conform cu prevederile art. 14, este identic cu cel acceptat
de statul membru de referinta, in conformitate cu prevederile art. 25. De
asemenea, detinatorul autorizatiei va certifica faptul ca toate dosarele
trimise in scopul obtinerii recunoasterii mutuale a acesteia in unul sau mai
multe state membre ale Uniunii Europene, conform cu aceasta procedura, sunt
identice.
(5) Detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa transmita
Agentiei cererea de obtinere a recunoasterii mutuale a autorizatiei, sa o
informeze despre statele membre implicate, data la care cererea a fost
prezentata in statele respective si o copie a autorizatiei acordate de statul
membru de referinta. Detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa
transmita de asemenea, Agentiei (EMEA), copii ale oricarei autorizatii obtinute
in acest fel care a fost acordata de alt/alte stat/state membre pentru produsul
medicinal veterinar in cauza si sa specifice daca o astfel de cerere se afla in
curs de evaluare intr-un stat membru al Uniunii Europene.
(6) Fiecare stat membru al Uniunii Europene trebuie sa recunoasca
autorizatia de comercializare acordata de statul membru de referinta, in termen
de 90 de zile de la primirea cererii si a raportului de evaluare, cu exceptia
cazului prevazut la art. 33 alin. (1). Fiecare stat membru al Uniunii Europene
implicat trebuie sa comunice decizia adoptata, statului membru de referinta, celorlalte
state membre implicate, Agentiei (EMEA) si detinatorului autorizatiei de punere
pe piata a produsului medicinal veterinar.
Art. 33
(1) In cazul in care unul dintre statele membre ale Uniunii Europene
implicate considera ca exista motive pentru care autorizarea produsului
medicinal veterinar poate prezenta un risc pentru sanatatea oamenilor,
animalelor sau a mediului, va informa imediat solicitantul, statul membru de
referinta, celelalte state membre implicate si Agentia despre aceasta.
(2) Toate statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie sa depuna
toate eforturile pentru a se ajunge la un consens cu privire la solutionarea
cererii. Statele membre Uniunii Europene trebuie sa asigure solicitantului
posibilitatea de a prezenta, in scris sau verbal, punctul sau de vedere privind
aspectele mentionate la alin. (1). In cazul in care, statele membre nu au ajuns
la un consens, in termenul specificat la art. 32 alin. (6), se vor adresa
Agentiei, pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 36.
(3) In termenul mentionat la art. 32 alin. (6), statele membre implicate
vor trimite Comitetului o declaratie care va cuprinde o expunere detaliata
privind aspectele asupra carora acestea nu au reusit sa ajunga la un acord,
precum si motivele dezacordului. Solicitantul trebuie sa primeasca o copie a
declaratiei.
(4) Dupa ce a fost informat, solicitantul trebuie sa trimita Comitetului o
copie a informatiilor si documentelor mentionate la art. 32 alin. (4).
Art. 34
(1) In cazul in care pentru o parte din cererile pentru obtinerea
recunoasterii mutuale a unei autorizatii de comercializare pentru un produs
medicinal veterinar, prezentate in conformitate cu prevederile art. 12, art. 13
alin. (1) si art. 14, statele membre ale Uniunii Europene implicate au adoptat
decizii divergente privind autorizarea produsului medicinal veterinar in cauza,
suspendarea sau retragerea autorizatiei, unul dintre aceste state membre,
Comisia Europeana sau detinatorul autorizatiei de comercializare se pot adresa
Comitetului pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 36.
(2) Statul membru implicat, detinatorul autorizatiei de comercializare sau
Comisia Europeana vor preciza aspectele divergente care au fost trimise
Comitetului pentru analiza. In cazul in care opinia Comitetului a fost
solicitata numai de statul membru implicat sau de Comisia Europeana,
detinatorul autorizatiei va fi informat despre aceasta.
(3) Statele membre ale Uniunii Europene si detinatorul autorizatiei de
comercializare trebuie sa prezinte Comitetului toate informatiile disponibile
referitoare situatiei in cauza.
Art. 35
(1) In cazul in care sunt implicate interesele Comunitatii, statele membre
ale Uniunii Europene, Comisia Europeana, solicitantul recunoasterii mutuale a
unei autorizatii sau detinatorul autorizatiei, se adreseaza Comitetului pentru
aplicarea procedurii stabilite la art. 36, inainte de luarea unei decizii cu
privire la obtinerea, suspendarea, retragerea sau orice alta variatie in
termenii unei autorizatii de comercializare, tinand cont de informatiile
colectate in conformitate cu titlul VII a prezentei norme sanitare veterinare.
(2) Statul membru implicat sau Comisia Europeana va preciza aspectele
divergente care au fost trimise Comitetului pentru analiza iar detinatorul
autorizatiei va fi informat despre aceasta.
(3) Statele membre si detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa
prezinte Comitetului toate informatiile disponibile referitoare problema in
cauza.
Art. 36
(1) In cazul in care se face referire la procedura descrisa in acest
articol, Comitetul va evalua aspectele divergente aflate in discutie si va
formula o opinie motivata, in termen de 90 zile de la data solicitarii.
(2) Cu toate acestea, pentru cazurile adresate Comitetului, in conformitate
cu prevederile art. 34 si art. 35, acest termen poate fi extins cu inca 90
zile. In caz de urgenta, la propunerea Presedintelui Comitetului, acesta poate
decide reducerea acestui termen.
(3) In scopul evaluarii solicitate, Comitetul poate desemna ca raportor
unul din membrii sai. De asemenea Comitetul poate desemna experti individuali
pentru consiliere pe probleme specifice. La numirea expertilor, Comitetul
trebuie sa defineasca sarcinile acestora precum si termenul limita pentru realizarea
lor.
(4) In cazurile prevazute la art. 33 si art. 34, inainte de formularea
opiniei sale, Comitetul trebuie sa asigure detinatorului autorizatiei de
comercializare posibilitatea de a prezenta explicatii, in scris sau verbal.
(5) In cazul prevazut la art. 35, detinatorului autorizatiei de
comercializare i se poate cere sa prezinte, personal explicatii, in scris sau
verbal. Comitetul poate invita orice alta persoana sa prezinte informatii
referitoare la situatia in cauza, atunci cand considera ca este necesar.
(6) Comitetul poate suspenda termenul prevazut la alin. (1) pentru a
permite detinatorului autorizatiei de comercializare sa-si pregateasca
explicatiile.
(7) Agentia va informa imediat detinatorul autorizatiei de comercializare,
in cazul in care Comitetul formuleaza una dintre urmatoarele opinii:
a) cererea nu indeplineste criteriile pentru autorizare,
b) rezumatul caracteristicilor produsului propus de solicitant in
conformitate cu prevederile art. 14 trebuie modificat,
c) autorizatia va fi acordata, in anumite conditii, considerate esentiale
pentru siguranta si utilizarea efectiva produsului medicinal veterinar,
inclusiv farmacovigilenta, sau
d) autorizatia de comercializare va fi suspendata, retrasa sau se accepta o
variatie.
(8) In termen de 15 zile de la primirea opiniei, detinatorul autorizatiei
de comercializare poate notifica in scris Agentia cu privire la intentia sa de
a face apel. In acest caz, acesta va prezenta Agentiei in termen de 60 zile de
la primirea opiniei, motivele detaliate pentru apel. In termen de 60 zile de la
primirea motivelor pentru apel, Comitetul trebuie sa evalueze daca opinia sa
trebuie revizuita, iar concluziile formulate in urma apelului trebuie anexate
la raportul de evaluare mentionat la alin. (9).
(9) In termen de 30 zile de la adoptarea acesteia, Agentia trebuie sa
trimita decizia finala a Comitetului: statelor membre ale Uniunii Europene,
Comisiei Europene si detinatorului autorizatiei de comercializare, precum si un
raport de evaluare al produsului medicinal veterinar si concluziile.
(10) In cazul unei decizii favorabile pentru acordarea sau mentinerea
autorizatiei de punere pe piata a unui produs medicinal veterinar, vor fi
anexate urmatoarele documente:
a) o schita a rezumatului caracteristicilor produsului, in conformitate cu
prevederile art. 14; dupa caz, aceasta va reflecta diferentele privind
conditiile veterinare caracteristice statelor membre;
b) orice conditii care afecteaza autorizatia, in intelesul prevederilor
alin. (4).
Art. 37
(1) In termen de 30 zile de la primirea opiniei, Comisia Europeana trebuie
sa pregateasca un proiect de decizie care urmeaza sa fie luata in privinta
cererii respective, tinand cont de legislatia comunitara.
(2) In cazul unui proiect de decizie care se refera la acordarea unei
autorizatii de comercializare, trebuie sa fie anexate documentele mentionate la
art. 36 alin. (10) lit. a) si b).
(3) In cazul in care, in mod exceptional, proiectul de decizie nu este in
conformitate cu opinia Agentiei (EMEA), Comisia Europeana trebuie sa anexeze,
de asemenea, o explicatie detaliata a motivelor pentru diferentele existente.
(4) Proiectul de decizie va fi prezentat statelor membre si solicitantului.
Art. 38
(1) Decizia finala cu privire la cerere, trebuie adoptata in conformitate
cu procedura mentionata in art. 89.
(2) Regulile de procedura ale Comitetului Permanent, stabilite la art. 89
alin. (1) trebuie sa fie adoptate astfel incat sa se tina cont de sarcinile
obligatorii ale acestuia, in conformitate cu prevederile acestui capitol.
Aceste reguli trebuie sa cuprinda urmatoarele:
a) opinia Comitetului Permanent, exprimata in scris, cu exceptia cazurilor
mentionate la art. 37 alin. (3),
b) fiecare stat membru are la dispozitie cel putin 28 zile pentru a
prezenta in scris, observatii cu privire la proiectul de decizie al Comisiei
Europene,
c) fiecare stat membru poate solicita in scris, ca proiectul de decizie
care urmeaza sa fie discutat in sedinta Comitetului Permanent, sa prezinte
detaliat motivele acestuia.
(3) In cazul in care, in opinia Comisiei Europene, observatiile prezentate
in scris de un stat membru ridica noi probleme importante, de natura
stiintifica sau tehnica, ce nu au fost adresate Agentiei, Presedintele
Comitetului trebuie sa suspende procedura si sa retrimita cererea Agentiei,
pentru o evaluare suplimentara.
(4) Prevederile necesare pentru implementarea alin. (2) - (4) trebuie sa
fie adoptate de Comisia Europeana, in conformitate cu procedura mentionata la
art. 89.
(5) O decizie, in intelesul alin. (1) trebuie sa fie adresata statului
membru implicat si comunicata detinatorului autorizatiei de comercializare.
Statele membre vor acorda, retrage sau modifica termenii autorizatiei de
comercializare, dupa caz, pentru conformitate cu decizia luata, in termen de 30
zile de la notificarea acestora. Statele membre trebuie sa informeze Comisia
Europeana si Agentia (EMEA) despre aceasta.
Art. 39
(1) O solicitare a detinatorului unei autorizatii de comercializare de
obtinere a unei variatii in termenii acestei autorizatii, care a fost acordata
in conformitate cu prevederile acestui capitol, trebuie sa fie prezentata
tuturor statelor membre care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar
in cauza.
(2) In consultare cu Agentia (EMEA), Comisia Europeana trebuie sa adopte
masurile adecvate pentru examinarea variatiilor in termenii unei autorizatii de
comercializare.
(3) Aceste masuri trebuie sa cuprinda un sistem de notificare sau proceduri
administrative referitoare la variatiile minore si sa defineasca exact
conceptul de "variatie minora".
(4) Aceste masuri trebuie sa fie adoptate de Comisia Europeana sub forma
unui regulament de implementare, in conformitate cu procedura mentionata la
art. 89.
(5) In cazul arbitrarii prezentate Comisiei Europene, trebuie sa se aplice
procedura stabilita la art. 36, art. 37 si art. 38, prin analogie cu variatiile
in termenii unei autorizatii de comercializare.
Art. 40
(1) In cazul in care un stat membru considera ca, pentru protectia
sanatatii omului, animalelor sau mediului este necesara o variatie in termenii
unei autorizatii de comercializare care a fost acordata in conformitate cu
prevederile acestui capitol, suspendarea sau retragerea acesteia, statul membru
respectiv va inainta imediat situatia Agentiei (EMEA) pentru evaluare, pentru
aplicarea procedurilor stabilite la art. 36, art. 37 si art. 38.
(2) Fara a prejudicia prevederile art. 35, in cazuri exceptionale in care
este necesara protectia sanatatii omului, animalelor sau mediului, pana la
adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda
comercializarea si utilizarea produsului medicinal veterinar in cauza pe
teritoriul sau. Statul membru respectiv trebuie sa informeze Comisia Europeana
si celelalte state membre despre decizia sa, nu mai tarziu decat in urmatoarea
zi lucratoare dupa luarea deciziei respective.
Art. 41
Prevederile art. 39 si art. 40 ale prezentei norme sanitare veterinare se
aplica, prin analogie, produselor medicinale veterinare autorizate statele
membre in urma opiniei Comitetului formulata in conformitate cu prevederile
"Normei sanitare veterinare privind procedurile nationale pentru
autorizarea si supravegherea produselor medicinale de uz veterinar".
Art. 42
(1) Agentia va publica un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor
stabilite in acest capitol si il va prezenta pentru informare, Parlamentului
European si Consiliului.
(2) Comisia Europeana va publica o trecere detaliata in revista a aplicarii
procedurilor stabilite in acest capitol si va propune modificarile necesare
pentru imbunatatirea acestor proceduri.
(3) In conformitate cu conditiile stabilite in Tratat, Consiliul Europei va
decide asupra propunerii Comisiei, in termen de 1 an de la prezentarea acestei
propuneri.
Art. 43
Prevederile art. 31 - 38 nu se aplica produselor medicinale veterinare
homeopate mentionate la art. 19 alin. (2).
Titlul IV
Fabricatie si import
Art. 44
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca fabricarea produselor medicinale
veterinare pe teritoriul Romaniei este obiectul detinerii unei autorizatii.
Aceasta autorizatie de fabricatie trebuie solicitata, de asemenea, pentru
produsele medicinale veterinare destinate exportului.
(2) Autorizatia mentionata la alin. (1) trebuie solicitata atat pentru
fabricarea totala, cat si partiala, precum si pentru diferitele procese de
divizare, ambalare sau prezentare. O astfel de autorizatie nu trebuie
solicitata pentru prepararea, divizarea, modificarile de ambalare sau
prezentare atunci cand activitatile respective sunt efectuate numai pentru
vanzarea cu amanuntul, de catre farmacisti in farmacii autorizate in acest sens
sau de catre persoane autorizate in Romania pentru efectuarea unor astfel de
activitati.
(3) Autorizatia mentionata la alin. (1) trebuie de asemenea, solicitata
pentru importul din tarile terte in Romania. Prevederile prezentului titlu si
ale art. 83 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplica pentru un astfel
de import in acelasi mod ca si in cazul procedurii aplicate pentru procesul de
fabricatie.
(4) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca produsul medicinal veterinar introdus pe
teritoriul Romaniei dintr-o tara terta si destinat unui stat membru al Uniunii
Europene este insotit de o copie a autorizatiei mentionata la alin. (1).
Art. 45
(1) Pentru a obtine autorizatia de fabricatie, solicitantul trebuie sa
indeplineasca cel putin urmatoarele cerinte:
a) sa specifice produsele medicinale veterinare si formele farmaceutice
care urmeaza a fi fabricate sau importate si de asemenea, locul unde acestea
urmeaza a fi fabricate si/sau controlate;
b) sa aiba la dispozitia sa, pentru fabricarea sau importul produselor
medicinale specificate la lit. a), cladiri adecvate si in numar suficient,
echipament tehnic si facilitati de control in conformitate cu cerintele legale
pe care autoritatea veterinara centrala a Romaniei le stabileste, atat in ceea
ce priveste fabricarea si controlul, cat si depozitarea produselor respective,
in conformitate cu prevederile art. 24;
c) sa aiba la dispozitia sa cel putin o persoana calificata, conform
prevederilor art. 52.
(2) In cererea sa, solicitantul trebuie sa furnizeze informatii
corespunzatoare, pentru a se stabili conformitatea cu prevederile prezentului
articol.
Art. 46
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei nu trebuie sa emita
autorizatia de fabricatie pana cand nu stabileste exactitatea datelor furnizate
in conformitate cu prevederile art. 45, prin intermediul unui control efectuat
de reprezentantii acesteia.
(2) Pentru a se asigura ca sunt indeplinite prevederile art. 45,
autorizatia poate fi acordata cu conditia indeplinirii anumitor obligatii
impuse, in momentul acordarii autorizatiei sau la o data ulterioara.
(3) Autorizatia se acorda numai cladirilor, produselor medicinale
veterinare si formulelor farmaceutice specificate de solicitarea respectiva.
Art. 47
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
necesare pentru a se asigura ca durata necesara pentru procedura de acordare a autorizatiei
de fabricatie nu depaseste 90 zile, incepand cu data la care autoritatea
veterinara centrala a primit solicitarea.
Art. 48
In cazul in care detinatorul autorizatiei de fabricatie solicita o
modificare a oricarei date la care se refera prevederile art. 45 alin. (1) lit.
a) si b), durata necesara pentru procedura referitoare la aceasta solicitare nu
trebuie sa depaseasca 30 zile; in cazuri exceptionale, aceasta perioada poate
fi extinsa la 90 zile.
Art. 49
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate cere solicitantului
informatii suplimentare, atat cu privire la datele prezentate in conformitate
cu prevederile art. 45, cat si privind persoana calificata, in conformitate cu
prevederile art. 50 al prezentei norme sanitare veterinare. Atunci cand
autoritatea veterinara centrala isi exercita acest drept, aplicarea termenului
prevazut la art. 47 si 48 trebuie suspendata pana la prezentarea datelor
suplimentare solicitate.
Art. 50
Detinatorul autorizatiei de fabricatie este obligat, cel putin:
a) sa aiba la dispozitie serviciile unui personal, in conformitate cu
cerintele legale existente in Romania, atat in ceea ce priveste procesul de
fabricatie, cat si controalele efectuate;
b) sa utilizeze produsele medicinale veterinare autorizate numai in
conformitate cu prevederile legislative in vigoare;
c) sa informeze in prealabil autoritatea veterinara centrala despre orice
fel de modificari pe care ar dori sa le efectueze pentru oricare din datele
furnizate in conformitate cu prevederile art. 45; in orice caz, autoritatea
veterinara centrala trebuie sa fie informata imediat daca persoana calificata,
mentionata la art. 54 este inlocuita din motive neprevazute;
d) sa permita accesul reprezentantilor autoritatii veterinare centrale in
cladirile sale, in orice moment;
e) sa permita persoanei calificate, mentionata la art. 54 sa-si
indeplineasca atributiile de serviciu, prin punerea la dispozitia acesteia a
tuturor facilitatilor necesare;
f) sa se conformeze principiilor si liniilor directoare de buna practica de
fabricatie pentru produsele medicinale veterinare stabilite de legislatia
nationala;
g) sa pastreze evidente detaliate ale tuturor produselor medicinale
veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, in conformitate cu prevederile
legislative ale tarilor de destinatie. Fiecare tranzactie, fie ca aceasta face
sau nu obiectul platii, trebuie inregistrata si insotita de urmatoarele
informatii:
(i) data;
(ii) denumirea produsului medicinal veterinar;
(iii) cantitatea furnizata;
(iv) numele si adresa destinatarului;
(v) numarul lotului.
Aceste evidente trebuie sa fie disponibile inspectiilor efectuate de
autoritatile competente, pentru cel putin 3 ani.
Art. 51
(1) Principiile si liniile directoare de buna practica de fabricatie pentru
produsele medicinale veterinare, mentionate la art. 50 trebuie adoptate in
conformitate cu procedura nationala elaborata si revizuita de autoritatea
veterinara centrala.
(2) Autoritatea veterinara centrala va publica linii directoare detaliate
pe care le va revizui corespunzator, tinand cont de progresul tehnic si
stiintific.
Art. 52
(1) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca detinatorul autorizatiei de fabricatie
are in permanenta si in mod continuu la dispozitia sa cel putin o persoana
calificata, care indeplineste conditiile prevazute la art. 53 si care este
responsabila, cel putin, pentru indeplinirea sarcinilor specificate la art. 55.
(2) In cazul in care detinatorul autorizatiei indeplineste personal
conditiile prevazute la art. 53, acesta poate el insusi, sa-si asume
responsabilitatea prevazuta la alin. (1).
Art. 53
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
persoana calificata mentionata la art. 52 indeplineste conditiile minime de
calificare, prevazute la alin. (2) - (3).
(2) Persoana calificata trebuie sa detina o diploma, un certificat sau alt
document de calificare oficial, acordat la incheierea unui curs universitar sau
a unui curs recunoscut ca echivalent de catre autoritatea veterinara centrala
din Romania, cu o durata de cel putin 4 ani de studiu teoretic si practic, in
una din urmatoarele discipline: farmacie, medicina, medicina veterinara,
chimie, chimie si tehnologie farmaceutica, biologie.
(3) Durata minima a cursului universitar poate fi de 3 - 5 ani, atunci cand
cursul este urmat de o perioada de instruire teoretica si practica de cel putin
1 an si include o perioada de instruire de cel putin 6 luni intr-o farmacie
deschisa publicului, perioada finalizata cu o examinare la nivel universitar.
(4) In cazul in care in Romania functioneaza doua universitati sau cursuri
echivalente recunoscute si atunci cand unul dintre acestea are durata de 4 ani
si celalalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document de calificare
oficial acordat la incheierea cursului universitar de 3 ani sau a
echivalentului sau recunoscut, se considera ca indeplineste conditia de durata
prevazuta la alin. (3), in masura in care diplomele, certificatele sau alte
documente de calificare oficiala acordate la incheierea ambelor cursuri sunt
recunoscute ca echivalente de catre autoritatea veterinara centrala a Romaniei.
(5) Cursul trebuie sa includa o instruire teoretica si practica care are la
baza cel putin urmatoarele discipline de baza:
a) fizica experimentala,
b) chimie generala si anorganica,
c) chimie organica,
d) chimie analitica,
e) chimie farmaceutica, inclusiv analiza produselor medicinale,
f) biochimie generala si aplicata (medicala),
g) fiziologie,
h) microbiologie,
i) farmacologie,
j) tehnologie farmaceutica,
k) toxicologie,
l) farmacognozie (studiul compozitiei si efectelor principiilor active ale
substantelor naturale din plante si produse de origine animala).
(6) Instruirea in aceste domenii trebuie sa fie echilibrata, astfel incat
sa permita persoanei in cauza indeplinirea prevederilor art. 55.
(7) In masura in care unele diplome, certificate sau alte documente de
calificare oficiala mentionate la prezentul alineat nu indeplinesc criteriile
stabilite mai sus, autoritatea veterinara centrala trebuie sa se asigure ca
persoana in cauza prezinta dovada ca, in ceea ce priveste subiectele in cauza,
are cunostintele necesare pentru fabricatia si controlul produselor medicinale
veterinare.
(8) Persoana calificata trebuie sa aiba experienta practica dobandita pe
parcursul a cel putin 2 ani, in una sau mai multe intreprinderi producatoare
autorizate in activitatile de analiza calitativa a produselor medicinale, de
analiza cantitativa a substantelor active si de testare si control, necesare
pentru asigurarea calitatii produselor medicinale veterinare.
(9) Durata experientei practice solicitate poate fi redusa cu un an, in
cazul in care un curs universitar dureaza cel putin 5 ani si cu un an si
jumatate, in cazul in care cursul dureaza cel putin 6 ani.
Art. 54
(1) O persoana care exercita in Romania activitatile persoanei mentionate
la art. 52, la data punerii in aplicare a prezentei norme sanitare veterinare,
fara a indeplini conditiile de calificare in conformitate cu prevederile art.
52, trebuie sa se califice pentru a-si putea exercita in continuare aceste
activitati in Romania.
(2) Detinatorul unei diplome, certificat sau a altui document de calificare
oficiala acordate la incheierea unui curs universitar - sau a unui curs
recunoscut ca echivalent de catre Romania - intr-o disciplina stiintifica ce ii
permite sa se angajeze in activitatile persoanei la care se refera art. 52, in
conformitate cu legislatia in vigoare, poate fi considerat drept calificat
pentru a indeplini in Romania atributiile persoanei la care se refera art. 52.
Art. 55
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca persoana calificata la care se refera
art. 52 este responsabila, in contextul procedurilor la care se refera art. 56
si fara a se prejudicia relatiile sale cu detinatorul autorizatiei de
fabricatie, pentru a se asigura ca:
a) in cazul produselor medicinale veterinare fabricate in Romania, fiecare
lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat si controlat in
conformitate cu legislatia in vigoare in tara noastra si cu cerintele
autorizatiei de comercializare;
b) in cazul produselor medicinale veterinare care provin din tari terte,
fiecare lot de productie importat a facut obiectul in Romania, unei analize
calitative complete, unei analize cantitative cel putin pentru toate
substantele active si toate celelalte teste sau verificari necesare pentru
asigurarea calitatii produselor medicinale veterinare, in conformitate cu
cerintele autorizatiei de comercializare.
(2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor
astfel de controale in Romania, trebuie sa fie exceptate de la efectuarea
controalelor mentionate la alin. (1) lit. b), daca acestea au autorizatie de
punere pe piata intr-un stat membru al Uniunii Europene si sunt insotite de
rapoartele de control semnate de persoana calificata.
(3) In cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o tara terta,
in cazul in care au fost incheiate acorduri intre Romania si tara exportatoare,
pentru a se asigura ca fabricantul produsului medicinal veterinar aplica
standarde de buna practica de fabricatie cel putin echivalente cu cele
stabilite de Romania si pentru a se asigura ca controalele la care se refera
alin. (1) lit. b) au fost efectuate in tara exportatoare, persoana calificata
poate fi eliberata de responsabilitatea de a efectua acele controale.
(4) In toate cazurile, si in special atunci cand produsele medicinale
veterinare sunt eliberate pentru vanzare, persoana calificata trebuie sa
certifice, intr-un registru sau un document echivalent prevazut in acest scop,
ca fiecare lot de productie satisface prevederile prezentului articol,
registrul mentionat sau documentul echivalent trebuie actualizat pe masura ce
sunt efectuate operatiunile si trebuie sa ramana la dispozitia reprezentantilor
autoritatii veterinare centrale pentru o perioada specificata de prevederile
legale din Romania, in toate situatiile pentru cel putin 5 ani.
Art. 56
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
persoanele calificate indeplinesc conditiile prevazute la art. 52, fie prin
intermediul unor masuri administrative corespunzatoare, fie prin respectarea de
catre aceste persoane a unui cod deontologic profesional.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate hotari suspendarea
temporara a persoanei calificate, in cazul neindeplinirii obligatiilor sale, la
data inceperii procedurilor administrative sau disciplinare impotriva acesteia.
Art. 57
Prevederile Titlului IV se aplica produselor medicinale homeopate
veterinare.
Titlul V
Etichetarea si prospectul
Art. 58
(1) Pe flacoane/ambalajele primare si exterioare ale produsului medicinal
veterinar, trebuie sa apara urmatoarele informatii, scrise cu caractere
lizibile, in conformitate cu prevederile art. 12 si art. 13 alin. (1):
a) denumirea produsului medicinal veterinar, care poate fi o marca a
produsului, sau o denumire nebrevetata insotita de o marca comerciala sau
denumirea producatorului, sau o denumire ori formula stiintifica, cu sau fara
marca inregistrata a producatorului; in cazul in care denumirea speciala a
produsului medicinal veterinar continand numai o substanta activa este o marca
a produsului, aceasta denumire trebuie sa fie insotita, in caractere lizibile,
de denumirea internationala nebrevetata, recomandata de Organizatia Mondiala a
Sanatatii, in cazul in care astfel de denumiri exista, sau in caz contrar, de
denumirea nebrevetata uzuala;
b) o declaratie privind compozitia calitativa si cantitativa in substante
active pe unitate de doza sau, in conformitate cu forma de administrare,
exprimata pentru un anumit volum sau masa, folosind denumirile internationale
nebrevetate, recomandate de Organizatia Mondiala a Sanatatii, in cazul in care
astfel de denumiri exista, sau in caz contrar, de denumirile nebrevetate
uzuale;
c) numarul lotului de fabricatie;
d) numarul autorizatiei de comercializare;
e) numele sau numele firmei si domiciliul sau sediul social al
detinatorului autorizatiei de comercializare si dupa caz, al producatorului,
daca este diferit;
f) specia de animale pentru care este destinat produsul medicinal
veterinar, modul si calea de administrare;
g) perioada de asteptare pentru produsele medicinale veterinare
administrate animalelor de interes economic, inclusiv cele pentru care timpul
de asteptare este egal cu zero;
h) data expirarii;
i) precautii speciale de depozitare, dupa caz;
j) precautii speciale pentru colectarea si distrugerea produselor
medicinale neutilizate sau a deseurilor provenite de la aceste produse, dupa
caz;
k) datele necesare a fi indicate in conformitate cu prevederile art. 26
alin. (1), dupa caz;
l) mentiunea "numai pentru tratamentul animalelor";
(2) Forma farmaceutica si continutul exprimat in greutate, volum sau numar
de unitati de doza sunt necesar a fi indicate numai pe ambalajul exterior.
(3) Prevederile Partii 1A din anexa nr. 1 se aplica datelor mentionate la
alin. (1) lit. b), in masura in care acestea se refera la compozitia calitativa
si cantitativa a produselor medicinale veterinare, cu privire la substantele
active.
(4) Datele mentionate la alin. (1) lit. f) - l) trebuie sa fie mentionate
pe ambalajul exterior si pe flaconul produselor medicinale, in limba sau
limbile tarilor in care acestea sunt comercializate.
Art. 59
(1) In ceea ce priveste fiolele, pe ambalajul exterior trebuie mentionate
informatiile mentionate la art. 58 alin. (1). Cu toate acestea, pe flacoane
este necesara mentionarea urmatoarelor informatii:
a) denumirea produsului medicinal veterinar,
b) cantitatea de substante active,
c) calea de administrare,
d) numarul lotului de fabricatie,
e) data expirarii,
f) precizarea: "numai pentru tratamentul animalelor".
(2) In ceea ce priveste ambalajele primare (flacoane) de dimensiune mica
pentru doza unica, altele decat fiolele si pe care este imposibil sa se
mentioneze informatiile prevazute la alin. (1), prevederile art. 58 alin. (1),
(2) si (3) trebuie mentionate numai pe ambalajul exterior.
(3) Informatiile prevazute la alin. (1) lit. c) si f) trebuie mentionate pe
ambalajul exterior si pe ambalajul primar (flacon), in limba sau limbile tarii
in care acestea sunt comercializate.
Art. 60
In lipsa ambalajului exterior, in conformitate cu prevederile art. 58 si
59, toate informatiile care trebuie mentionate pe acest ambalaj, trebuie sa fie
indicate pe ambalajul primar (flacon).
Art. 61
(1) Includerea unui prospect in ambalajul produsului medicinal veterinar
este obligatorie, in afara de cazul in care toate informatiile solicitate in
conformitate cu prevederile prezentului articol, sunt mentionate pe ambalajul
primar (flacon) si pe ambalajul exterior; autoritatea veterinara centrala
trebuie sa ia toate masurile necesare pentru a se asigura ca prospectul se
refera la un singur produs medicinal veterinar, si anume la cel pe care il
insoteste. Prospectul trebuie prezentat in limba romana, limba engleza si/limba
oficiala a statului in care este comercializat produsul respectiv.
(2) Prospectul trebuie sa fie aprobat de autoritatile competente si sa
contina cel putin, urmatoarele informatii, in conformitate cu datele si
documentele prezentate conform art. 12 si art. 13 alin. (1):
a) numele sau numele firmei si domiciliul sau sediul social al
detinatorului autorizatiei de comercializare si dupa caz, al producatorului,
daca este diferit;
b) denumirea produsului medicinal veterinar si o declaratie referitoare la
substantele active pe care le contine acesta, exprimate calitativ si
cantitativ; in cazul in care acestea exista, vor fi folosite denumirile
internationale nebrevetate, recomandate de Organizatia Mondiala a Sanatatii;
c) indicatiile terapeutice;
d) contraindicatiile si reactiile adverse, in masura in care aceste date
sunt necesare pentru utilizarea produsului medicinal veterinar;
e) speciile de animale pentru care este destinat produsul medicinal
veterinar, doza pentru fiecare specie, metoda si calea de administrare si
recomandarea pentru o administrare corecta, dupa caz;
f) perioada de asteptare, chiar daca aceasta este egala cu zero, in cazul
produselor medicinale veterinare administrate animalelor de interes economic;
g) precautii speciale pentru depozitare, dupa caz;
h) date solicitate a fi indicate in conformitate cu prevederile art. 26
alin. (1), dupa caz;
i) precautii speciale pentru colectarea si distrugerea produselor
medicinale neutilizate sau a deseurilor provenind de la aceste produse
medicinale, dupa caz.
(3) Datele mentionate la alin. (2) trebuie inscriptionate in limba/limbile
oficiale ale tarilor in care este comercializat produsul respectiv. Celelalte
informatii trebuie sa fie clar separate de astfel de informatii.
Art. 62
In caz de nerespectare a prevederilor titlului V, si dupa ce persoanei
interesate i-a fost remisa o notificare ce nu a fost respectata, autoritatile
veterinare competente pot suspenda sau retrage autorizatia de comercializare.
Art. 63
Cerintele autoritatii competente cu privire la conditiile de distributie
catre public, stabilirea preturilor pentru produsele medicinale de uz veterinar
si drepturile de proprietate industriala nu sunt afectate de prevederile
prezentului titlu.
Art. 64
(1) Fara a se aduce atingere prevederilor alin. (2), produsele medicinale
veterinare homeopate trebuie sa fie etichetate in conformitate cu prevederile
prezentului titlu si identificate prin includerea pe etichetele acestora,
intr-o forma clar lizibila, a cuvintelor: "produs medicinal veterinar
homeopat".
(2) Eticheta si, atunci cand este cazul, prospectul produselor medicinale,
prevazute la art. 17 alin. (1), trebuie sa prezinte in mod obligatoriu si
exclusiv urmatoarele date, pe langa mentiunea clara "produs medicinal
homeopat pentru uz veterinar":
a) denumirea stiintifica a stocului/stocurilor, urmata de gradul de
dilutie, utilizand simbolurile din farmacopeea utilizata in conformitate cu
prevederile art. 1 pct. 6,
b) numele si adresa detinatorului autorizatiei de comercializare si atunci
cand este cazul, al fabricantului,
c) metoda de administrare si, dupa caz, calea de administrare,
d) data expirarii (luna, anul),
e) forma farmaceutica,
f) continutul per ambalaj,
g) precautii speciale de depozitare, dupa caz,
h) speciile tinta,
i) o avertizare speciala pentru produsul medicinal, dupa caz,
j) numarul lotului de fabricatie,
k) numarul de inregistrare.
Titlul VI
Detinerea, distributia en-gros si livrarea produselor medicinale veterinare
Art. 65
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca distributia en-gros a produselor
medicinale veterinare face obiectul detinerii unei autorizatii si ca durata
necesara desfasurarii procedurii de acordare a acestei autorizatii nu depaseste
90 zile de la data la care autoritatea veterinara centrala a primit cererea.
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate acorda derogari cu privire la
distributia en-gros, in cazul furnizarii de cantitati mici de produse
medicinale veterinare de la un vanzator cu amanuntul la altul.
(2) Pentru a obtine autorizatia de distributie, solicitantul trebuie sa
aiba la dispozitia sa personal competent din punct de vedere tehnic si spatii
suficiente, care sa fie in conformitate cu prevederile legislatiei nationale
privind depozitarea si manipularea produselor medicinale veterinare.
(3) Detinatorului autorizatiei pentru distributie trebuie sa i se solicite
pastrarea unor evidente detaliate. Referitor la fiecare tranzactie de intrare
si iesire pentru produsele medicinale veterinare trebuie inregistrate
urmatoarele informatii minime:
a) data,
b) identitatea precisa a produsului medicinal veterinar,
c) numarul lotului de fabricatie,
d) cantitatea receptionata sau livrata,
e) numele si adresa furnizorului sau a persoanei care efectueaza receptia
(destinatarului).
(4) Cel putin o data pe an trebuie sa se efectueze un audit detaliat,
pentru a se compara cantitatile de produse medicinale achizitionate si livrate
cu cantitatile aflate in stoc si neconformitatile care au fost inregistrate.
Aceste evidente trebuie sa fie disponibile pentru inspectia autoritatilor
veterinare competente pentru o perioada de cel putin 3 ani.
(5) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca distribuitorii en-gros furnizeaza
produse medicinale veterinare numai persoanelor carora le este permis sa
presteze activitati de vanzare cu amanuntul, in conformitate cu prevederile
art. 65, sau altor persoane carora le este permis prin lege sa primeasca
produse medicinale veterinare de la comerciantii en-gros.
Art. 66
(1) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca furnizarea cu amanuntul a produselor
medicinale veterinare este realizata numai de persoane autorizate sa efectueze
astfel de operatiuni, in conformitate cu legislatia nationala.
(2) Oricarei persoane imputernicite sa vanda produse medicinale veterinare,
in conformitate cu prevederile alin. (1), trebuie sa i se solicite sa pastreze
evidente detaliate. Pentru fiecare tranzactie de intrare sau iesire, trebuie sa
fie inregistrate/a urmatoarele informatii:
a) data,
b) identitatea precisa a produsului medicinal veterinar,
c) numarul lotului de fabricatie,
d) cantitatea receptionata sau livrata,
e) numele si adresa furnizorului sau primitorului,
f) numele si adresa medicului veterinar care prescrie reteta si o copie a
retetei, atunci cand este relevant.
(3) Cel putin o data pe an trebuie efectuat un audit iar produsele
medicinale veterinare care sunt achizitionate si care se livreaza trebuie
comparate cu produsele tinute in mod curent in stoc, inregistrandu-se orice fel
de discrepante. Aceste inregistrari trebuie tinute la dispozitia autoritatilor
veterinare competente, in scopul inspectiei, pentru o perioada de 5 ani.
(4) Statele membre pot limita numarul de cerinte detaliate, mentionate la
alin. (2); totusi, aceste cerinte trebuie aplicate in cazul produselor
medicinale veterinare destinate administrarii la animalele de interes economic
si care sunt disponibile numai pe baza retetei eliberate de un medic veterinar
sau fata de care trebuie respectata o perioada de asteptare.
(5) Autoritatea veterinara centrala va comunica Comisiei Europene, o lista
a produselor medicinale veterinare care sunt disponibile fara prescriptie. Dupa
luarea la cunostinta, Comisia Europeana va hotari daca trebuie propuse masuri adecvate
pentru intocmirea unei liste, valabila pe teritoriul comunitatii pentru astfel
de produse.
Art. 67
(1) Fara a se aduce atingere prevederilor nationale sau comunitare
referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare si pentru a se proteja
sanatatea omului si a animalelor, trebuie solicitata o reteta veterinara pentru
eliberarea catre public/populatie a urmatoarelor produse medicinale veterinare:
a) acele produse supuse restrictiilor oficiale cu privire la distribuire
sau utilizare, cum ar fi:
(i) restrictiile rezultate din implementarea conventiilor relevante ale
Natiunilor Unite cu privire la substantele narcotice si psihotrope,
(ii) restrictiile referitoare la utilizarea produselor medicinale
veterinare care rezulta din legislatia comunitara transpusa in legislatia
nationala,
b) acele produse medicinale veterinare pentru care medicul veterinar
trebuie sa ia precautii speciale in scopul de a evita orice risc inutil fata
de:
(i) speciile tinta,
(ii) persoana care administreaza produsul medicinal veterinar,
(iii) consumatorii de alimente provenite de la animalele tratate,
(iv) mediul inconjurator;
c) acele produse destinate tratamentelor sau proceselor patologice care
necesita un diagnostic prealabil precis sau pentru o utilizare care poate
provoca efecte care impiedica sau interfera cu masuri terapeutice sau de
tratament ulterioare;
d) formule magistrale destinate animalelor.
(2) Suplimentar, trebuie solicitata o reteta pentru produsele medicinale
veterinare noi care contin o substanta activa a carei utilizare in produsele
medicinale veterinare este autorizata de mai putin de 7 ani, in afara cazului
in care, tinand cont de informatiile si datele furnizate de solicitant sau de
experienta practica dobandita in timpul utilizarii produsului medicinal
respectiv, autoritatile competente sunt convinse ca nu se aplica nici unul
dintre criteriile mentionate la alin. (1) lit. a) - d).
Art. 68
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
necesare pentru a se asigura ca numai persoanele autorizate in conformitate cu
prevederile legislatiei nationale in vigoare detin sau au sub controlul
acestora produse medicinale veterinare sau substante care pot fi utilizate ca
produse medicinale veterinare ce au proprietati anabolizante, antiinfectioase,
antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa pastreze o
evidenta a fabricantilor si comerciantilor carora le este permis sa detina
substante active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale
veterinare ce au proprietatile mentionate la art. 67 alin. (1). Astfel de
persoane trebuie sa pastreze evidente detailate ale tuturor tranzactiilor cu
substante ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare si
sa pastreze aceste evidente disponibile pentru inspectia autoritatilor
veterinare competente, pentru o perioada de cel putin 3 ani.
(3) Orice modificari care trebuie efectuate pentru lista substantelor
mentionata la alin. (1), trebuie sa fie adoptate in conformitate cu procedura
mentionata la art. 89 alin. (2).
Art. 69
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
proprietarii sau detinatorii de animale de interes economic pot justifica
achizitionarea, detinerea si administrarea produselor medicinale veterinare ce
contin substantelor mentionate la art. 68; autoritatea veterinara centrala a
Romaniei poate solicita extinderea scopului acestei obligatii pentru alte
produse medicinale veterinare.
(2) In special, autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate solicita
pastrarea unei evidente care sa furnizeze cel putin urmatoarele informatii:
a) data;
b) denumirea produsului medicinal veterinar;
c) cantitatea;
d) numele si adresa furnizorului produsului medicinal veterinar;
e) identificarea animalelor tratate.
Art. 70
Fara a aduce atingere prevederilor art. 9 si art. 67, autoritatea
veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca medicii veterinari care
presteaza servicii in Romania si dupa ce Romania devine stat membru al Uniunii
Europene, intr-un stat membru, pot detine cantitati mici de produse medicinale
veterinare, care sa nu depaseasca cerintele zilnice, pentru a le administra la
animale, altele decat produsele medicinale veterinare imunologice care nu sunt
autorizate pentru utilizare in Romania sau statul membru in care sunt furnizate
aceste servicii (denumit in continuare "statul membru gazda"), cu
conditia indeplinirii urmatoarelor conditii:
a) autorizatia de punere pe piata a produsului, in conformitate cu
prevederile art. 5, art. 7 si art. 8, a fost emisa de autoritatea veterinara
centrala a Romaniei, ca tara in care este stabilit medicul veterinar, sau de
autoritatile competente ale statelor membre dupa ce Romania devine stat membru
al Uniunii Europene;
b) produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar
in ambalajul original al fabricantului;
c) produsele medicinale veterinare destinate administrarii la animale de
interes economic au aceeasi compozitie calitativa si cantitativa in ceea ce
priveste substantele active ca si produsele medicinale veterinare autorizate in
conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 si art. 8, in statul membru gazda;
d) medicul veterinar care presteaza servicii in Romania si dupa ce aceasta
devine stat membru al Uniunii Europene, intr-un stat membru, trebuie sa
cunoasca buna practica veterinara aplicata in Romania si statul membru
respectiv si sa se asigure ca este respectata perioada de asteptare specificata
pe eticheta produsului medicinal veterinar in cauza, in afara cazului, in care
trebuie specificata o perioada de asteptare mai lunga, pentru a fi in
conformitate cu buna practica veterinara;
e) medicul veterinar nu trebuie sa furnizeze nici un produs medicinal
veterinar proprietarului sau detinatorului de animale tratate in Romania sau
statul membru gazda, in afara cazului in care acest lucru este permis, in baza
regulilor statului membru gazda; in acest caz, el trebuie, totusi, sa furnizeze
aceste produse numai pentru animalele aflate sub ingrijirea sa si numai
cantitatile minime de produs medicinal veterinar necesare pentru a finaliza
tratamentul animalelor in cauza;
f) medicului veterinar trebuie sa i se ceara sa pastreze evidente detaliate
ale animalelor tratate, diagnosticului, produselor medicinale veterinare
administrate, dozei administrate, duratei tratamentului si perioadei de
asteptare aplicate. Aceste evidente trebuie sa fie disponibile pentru inspectia
autoritatilor veterinare centrale si dupa ce Romania devine stat membru al
Uniunii Europene, autoritatilor competente ale statului membru gazda, pentru o
perioada de cel putin 3 ani;
g) intreaga gama si cantitate de produse medicinale veterinare transportate
de medicul veterinar nu trebuie sa le depaseasca pe cele impuse in general de
necesitatile zilnice ale bunei practici veterinare.
Art. 71
(1) In absenta legislatiei comunitare specifice transpusa in legislatia romaneasca
cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru
eradicarea sau controlul bolilor animalelor, autoritatea veterinara centrala a
Romaniei, in conformitate cu legislatia nationala, poate interzice fabricarea,
importul, detinerea, vanzarea, furnizarea si/sau utilizarea produselor
medicinale veterinare imunologice, partial sau pe intreg teritoriul sau, daca
s-a stabilit ca:
a) administrarea produsului medicinal la animale interfera cu implementarea
unui program national pentru diagnosticul, controlul sau eradicarea bolilor la
animale sau determina dificultati in certificarea absentei contaminarii
animalelor vii, a alimentelor sau altor produse obtinute de la animalele
tratate;
b) boala pentru care produsul este recomandat pentru a conferi imunitate,
este in mare masura absenta pe teritoriul in cauza.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa informeze Comisia
Europeana despre toate situatiile in care se aplica prevederile alin. (1).
Titlul VII
Farmacovigilenta
Art. 72
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a facilita raportarea catre autoritatile veterinare
competente a reactiilor adverse suspecte la produsele medicinale veterinare.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate impune cerinte
specifice medicilor veterinari practicieni si altor profesionisti din domeniul
sanatatii, cu privire la raportarea reactiilor adverse suspecte grave sau
neasteptate sau a reactiilor adverse suspecte la om, in principal in cazul in
care o astfel de raportare reprezinta o conditie pentru acordarea autorizatiei
de comercializare.
Art. 73
(1) In scopul asigurarii adoptarii unor decizii de reglementare adecvate cu
privire la produsele medicinale veterinare autorizate in Romania, avand in
vedere informatiile obtinute in legatura cu reactiile adverse suspecte ale
produselor medicinale veterinare in conditii normale de utilizare, autoritatea
veterinara centrala a Romaniei trebuie sa stabileasca un sistem de
farmacovigilenta veterinara. Acest sistem trebuie utilizat pentru a colecta
informatii utile pentru supravegherea produselor medicinale veterinare, cu
referire speciala la reactiile adverse la animale si la om si pentru a evalua
astfel de informatii din punct de vedere stiintific.
(2) Astfel de informatii trebuie corelate cu datele disponibile cu privire
la vanzarea si prescrierea produselor medicinale veterinare.
(3) Acest sistem trebuie sa ia in considerare, de asemenea, orice
informatie disponibila referitoare la lipsa eficacitatii asteptate, utilizarea
in afara prescriptiilor de pe eticheta, investigatiile cu privire la
validitatea perioadei de asteptare si a problemelor potentiale privind mediul,
care apar in urma utilizarii produsului, interpretate in conformitate cu
liniile directoare ale autoritatii veterinare centrale a Romaniei, in
conformitate cu prevederile art. 77 alin. (1) si care pot influenta evaluarea
beneficiilor si riscurilor acestora.
Art. 74
(1) Detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa aiba in
permanenta si in mod continuu la dispozitia sa o persoana calificata
corespunzator, responsabila pentru farmacovigilenta.
(2) Aceasta persoana calificata trebuie sa fie responsabila pentru:
a) stabilirea si mentinerea unui sistem prin care se asigura ca
informatiile cu privire la toate reactiile adverse suspecte care sunt raportate
personalului unitatii producatoare, inclusiv reprezentantilor acesteia, sunt
colectate si corelate, pentru a fi accesibile cel putin intr-un punct din
Romania;
b) pregatirea pentru autoritatile veterinare competente a rapoartelor
mentionate la art. 76, intr-o forma ce poate fi stabilita de aceste autoritati,
in conformitate cu prevederile ghidului mentionat la art. 77 alin. (1);
c) asigurarea faptului ca, la orice solicitare a autoritatilor veterinare
competente pentru furnizarea de informatii suplimentare necesare pentru
evaluarea beneficiilor si riscurilor induse de un produs medicinal veterinar, se
raspunde pe deplin si cu promptitudine, incluzandu-se furnizarea de informatii
cu privire la volumul vanzarilor sau prescriptiilor produsului medicinal
veterinar in cauza;
d) furnizarea pentru autoritatile veterinare competente a oricaror alte
informatii relevante pentru evaluarea beneficiilor si riscurilor induse de un
produs medicinal veterinar, incluzand informatii corespunzatoare cu privire la
studiile de supraveghere dupa comercializare.
Art. 75
(1) Detinatorului autorizatiei de comercializare trebuie sa i se solicite
sa pastreze evidente detaliate ale tuturor reactiilor adverse suspecte ce apar
fie in Romania, fie intr-o tara terta.
(2) Detinatorului autorizatiei de comercializare trebuie sa i se solicite
sa inregistreze si sa raporteze toate reactiile adverse grave suspecte si
reactiile adverse pentru om, legate de utilizarea produselor medicinale
veterinare, despre care se poate astepta sa aiba cunostinta sau care i-au fost
aduse la cunostinta imediat autoritatii veterinare centrale a statului pe
teritoriul caruia s-a produs incidentul si in nici un caz mai tarziu de 15 zile
calendaristice de la primirea informatiei.
(3) Detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa se asigure de
faptul ca reactiile grave suspecte si neasteptate si reactiile adverse la om,
care au aparut pe teritoriul unei tari terte, sunt raportate imediat, in
conformitate cu ghidul mentionat la art. 77 alin. (1), astfel incat acestea sa
fie disponibile Agentiei si autoritatilor competente din statul membru al
Uniunii Europene in care este autorizat produsul medicinal veterinar si nu mai
tarziu de 15 zile calendaristice de la primirea informatiei.
(4) In cazul produselor medicinale veterinare care au fost luate in
considerare in conformitate cu prevederile art. 3 al "Normei sanitare
veterinare privind procedurile nationale pentru autorizarea si supravegherea
produselor medicinale de uz veterinar" sau care au fost supuse
procedurilor de recunoastere mutuala, in conformitate cu prevederile art. 21,
art. 22 si art. 32 alin. (4) si in cazul produselor medicinale veterinare
pentru care s-a facut o referire la procedurile mentionate la art. 36, art. 37
si art. 38, detinatorul autorizatiei de comercializare trebuie sa asigure
suplimentar, ca toate reactiile adverse suspecte grave si reactiile adverse
aparute la om, pe teritoriul Romaniei, sunt raportate in formatul si la
intervalele asupra carora se vor pune de acord statul membru de referinta sau
autoritatea competenta desemnata ca stat membru de referinta, astfel incat sa
fie accesibila statului membru de referinta.
(5) In afara cazului in care au fost stabilite alte cerinte drept conditii
pentru acordarea autorizatiei de comercializare, evidentele tuturor reactiilor
adverse trebuie trimise autoritatii veterinare centrale, sub forma unui raport
periodic actualizat, referitor la siguranta, fie imediat la cerere, sau
periodic, dupa cum urmeaza: la intervale de 6 luni pentru primii doi ani dupa
autorizare, anual pentru urmatorii doi ani si in acelasi timp cu prima
reinnoire a autorizatiei. Prin urmare, rapoartele periodice actualizate
referitoare la siguranta, trebuie sa fie prezentate la intervale de 5 ani,
impreuna cu solicitarea de reinnoire a autorizatiei. Raportul periodic
actualizat referitor la siguranta, trebuie sa contina o evaluare stiintifica a
beneficiilor si riscurilor pe care le prezinta produsul medicinal veterinar.
(6) Dupa acordarea unei autorizatii de comercializare, detinatorul acesteia
poate solicita modificarea perioadelor la care se refera acest articol, in
conformitate cu procedura stabilita de legislatia nationala specifica,
referitoare la examinarea variatiei termenilor unei autorizatii de
comercializare acordata de autoritatea veterinara centrala a Romaniei.
Art. 76
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei in colaborare cu Agentia
(EMEA), statele membre si cu Comisia Europeana trebuie sa organizeze o retea
informatica, pentru a facilita schimbul de informatii referitoare la
farmacovigilenta, privind produsele medicinale veterinare comercializate.
(2) Prin utilizarea retelei mentionate la alin. (1), autoritatea veterinara
centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca raportarea reactiilor adverse
grave suspecte si a reactiilor adverse la om care au aparut pe teritoriul tarii
noastre, in conformitate cu ghidul mentionat la art. 77 alin. (1), sunt facute
imediat cunoscute Agentiei si celorlalte state membre, si in orice caz cel
tarziu in 15 zile calendaristice de la notificarea acestora.
(3) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
reactiile adverse grave suspecte si reactiile adverse la om care au aparut pe
teritoriul Romaniei, sunt aduse imediat la cunostinta detinatorului
autorizatiei de comercializare, cel tarziu in 15 zile calendaristice de la
notificarea acestora.
Art. 77
(1) Pentru a facilita schimbul de informatii cu privire la farmacovigilenta
in Romania, autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa intocmeasca
un ghid cu privire la colectarea, verificarea si prezentarea rapoartelor
privind reactiile adverse, incluzand cerintele tehnice pentru schimbul
electronic de informatii privind farmacovigilenta veterinara, in conformitate
cu terminologia agreata international.
(2) Pentru interpretarea definitiilor mentionate la care se refera art. 1
pct. 8 - 14, si a principiilor enuntate in prezentul titlu, detinatorul
autorizatiei de comercializare si autoritatea veterinara centrala a Romaniei
trebuie sa faca referire la ghidul detaliat prevazut la alin. (1).
Art. 78
(1) In cazul in care, ca urmare a evaluarii datelor de farmacovigilenta
veterinara, autoritatea veterinara centrala considera ca o autorizatie de
comercializare trebuie suspendata, retrasa sau supusa unei variatii in termenii
acesteia pentru a limita indicatiile sau disponibilitatea acesteia, a corecta
posologia, a adauga o contraindicatie sau a adauga o noua masura de precautie,
aceasta trebuie sa informeze de indata Agentia, autoritatile veterinare
centrale ale statelor membre si detinatorul autorizatiei de comercializare.
(2) In caz de urgenta, autoritatea veterinara centrala poate suspenda
autorizatia de comercializare a unui produs medicinal veterinar, si sa
informeze Agentia, Comisia Europeana si autoritatile veterinare centrale ale
statelor membre, cel tarziu in urmatoarea zi lucratoare.
Art. 79
Orice amendamente necesare pentru a actualiza prevederile art. 72 - 78,
tinand cont de progresul stiintific si tehnic, trebuie adoptate in conformitate
cu procedura nationala elaborata de autoritatea veterinara centrala a Romaniei.
Titlul VIII
Supraveghere si sanctiuni
Art. 80
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure, prin
inspectii repetate, ca sunt respectate cerintele legale referitoare la
produsele medicinale veterinare. Astfel de inspectii trebuie sa fie efectuate
de reprezentanti autorizati, care sunt imputerniciti pentru:
a) inspectarea unitatilor de productie sau comercializare si a
laboratoarelor imputernicite de detinatorul autorizatiei de comercializare, cu
efectuarea testelor de control, in conformitate cu prevederile art. 2;
b) prelevarea de probe;
c) examinarea tuturor documentelor care fac obiectul inspectiilor, sub
rezerva dispozitiilor legale in vigoare in Romania, care limiteaza aplicarea
acestor prevederi in ceea ce priveste descrierea modului de fabricatie;
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca procesele de fabricatie utilizate la
fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt pe deplin validate
si este asigurata conformitatea fiecarui lot.
(3) Reprezentantii autoritatii veterinare centrale a Romaniei trebuie sa
efectueze un raport dupa fiecare din inspectiile mentionate la alin. (1) cu
privire la respectarea de catre producator a principiilor si liniilor
directoare referitoare la buna practica de fabricatie mentionate art. 51.
Continutul acestor rapoarte trebuie comunicat fabricantului a carui unitate a
facut obiectul inspectiei.
Art. 81
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca detinatorul autorizatiei de
comercializare si, atunci cand este cazul, detinatorul autorizatiei de
fabricatie furnizeaza dovada testelor de control efectuate pentru produsul
medicinal veterinar si/sau pentru produsele constituente si intermediare ale
procesului de fabricatie, in conformitate cu metodele stabilite in vederea
obtinerii autorizatiei de comercializare.
(2) In vederea implementarii prevederilor alin. (1), autoritatea veterinara
centrala a Romaniei poate solicita detinatorului autorizatiei de comercializare
ca pentru produsele medicinale veterinare imunologice sa trimita autoritatilor
veterinare competente copii ale tuturor rapoartelor de control semnate de
persoana calificata, in conformitate cu art. 55.
(3) Detinatorul autorizatiei de comercializare pentru produsele medicinale
veterinare imunologice trebuie sa se asigure ca este tinut in stoc un numar
corespunzator de probe reprezentative pentru fiecare lot de produse medicinale
veterinare, cel putin pana la data expirarii si sa furnizeze cu promptitudine
probe autoritatilor veterinare competente, la cererea acestora.
Art. 82
(1) Atunci cand se considera necesar, autoritatea veterinara centrala a
Romaniei poate solicita ca detinatorul autorizatiei de comercializare pentru un
produs imunologic veterinar, sa prezinte pentru analiza unui laborator de stat
sau unui laborator autorizat, probe din loturile produsului in vrac si/sau ale
produsului medicinal, inainte de comercializarea acestuia.
(2) In cazul unui lot de produs fabricat in alt stat membru, examinat de
autoritatea competenta a acestuia si declarat a fi in conformitate cu
specificatiile nationale, un astfel de control poate fi efectuat numai dupa
examinarea rapoartelor de control ale lotului respectiv si dupa informarea
Comisiei Europene si in cazul in care este justificat, de o diferenta privind
conditiile veterinare dintre cele doua state membre implicate.
(3) Cu exceptia cazului in care Comisia Europeana a fost informata ca este
necesara o perioada mai lunga pentru finalizarea analizelor, autoritatea
veterinara centrala trebuie sa asigure ca orice astfel de examinare se
finalizeaza in termen de 60 de zile de la primirea probelor. Detinatorul
autorizatiei de comercializare trebuie sa fie notificat in privinta
rezultatelor examinarii in acelasi termen.
(4) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa notifice Comisia
Europeana cu privire la produsele medicinale imunologice care fac obiectul unui
control oficial obligatoriu inainte de punerea pe piata a acestora.
Art. 83
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa suspende sau sa
retraga autorizatia de comercializare, atunci cand:
a) se demonstreaza ca produsul medicinal veterinar este nociv in conditiile
de utilizare declarate la data solicitarii pentru autorizare sau ulterior;
b) produsul medicinal veterinar nu are nici un efect terapeutic la speciile
de animale pentru care este destinat tratamentul;
c) compozitia sa calitativa si cantitativa nu este cea declarata;
d) perioada de asteptare recomandata este inadecvata pentru a se asigura
faptul ca alimentele obtinute de la animalele tratate nu contin reziduuri care
ar putea constitui un risc in ceea ce priveste sanatatea consumatorului;
e) produsul medicinal veterinar este oferit spre vanzare pentru o utilizare
care este interzisa de alte prevederi comunitare transpuse in legislatia
nationala;
f) informatiile cuprinse in dosarul care insoteste cererea pentru
autorizare, in conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1) si art.
27 sunt incorecte;
g) testele de control mentionate la art. 81 alin. (1) nu au fost efectuate;
h) prevederile mentionate la art. 26 alin. (2) nu sunt respectate.
(2) Autorizatia poate fi suspendata sau retrasa, atunci cand se stabileste
ca:
a) informatiile cuprinse in dosarul care insoteste cererea pentru
autorizare, in conformitate cu prevederile art. 12, art. 13 alin. (1), nu au
fost modificate conform prevederilor art. 27 alin. (1) si alin. (5);
b) orice informatie noua la care se refera art. 27 alin. (3) nu a fost
comunicata autoritatii veterinare centrale a Romaniei.
Art. 84
(1) Fara a se aduce atingere prevederilor art. 83, autoritatea veterinara
centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile necesare pentru a se asigura
ca furnizarea unui produs medicinal veterinar este interzisa si ca produsul
medicinal in cauza este retras de pe piata atunci cand:
a) se demonstreaza ca produsul medicinal veterinar este nociv in conditiile
de utilizare declarate la data solicitarii pentru autorizare sau ulterior, in
conformitate cu prevederile art. 27 alin. (5);
b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic pentru speciile de
animale pentru care este destinat tratamentul;
c) compozitia calitativa si cantitativa a produsului medicinal veterinar nu
este cea declarata;
d) perioada de asteptare recomandata este inadecvata pentru a se asigura
faptul ca alimentele obtinute de la animalele tratate nu contin reziduuri care
ar putea constitui un risc pentru sanatatea consumatorului;
e) testele de control la care se refera art. 81 alin. (1) nu au fost
efectuate, sau orice alta cerere sau obligatie privind acordarea autorizatiei
de fabricatie la care se refera art. 44 alin. (1) nu a fost respectata.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate limita interdictia cu
privire la furnizare si retragerea de pe piata numai pentru loturile de
productie contestate.
Art. 85
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa suspende sau sa
retraga autorizatia de fabricatie pentru o categorie de preparate sau pentru
toate preparatele daca una din cerintele stabilite la art. 45 nu mai este
indeplinita.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate, pe langa masurile
prevazute de art. 84, fie sa suspende fabricarea sau importul de produse
medicinale veterinare din tari terte, fie sa suspende sau sa retraga
autorizatia de fabricatie pentru o categorie de preparate sau pentru toate
preparatele in cazul unei neconformitati cu prevederile referitoare la
fabricarea sau importul din tari terte.
Art. 86
Prevederile prezentului titlu se aplica produselor medicinale veterinare
homeopate.
Art. 87
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia masurile necesare
pentru incurajarea medicilor veterinari si a altor profesionisti din domeniu,
sa raporteze autoritatii veterinare competente orice reactie adversa a
produselor medicinale veterinare.
Titlul IX
Comitetul Permanent
Art. 88
Orice modificare necesara pentru a adapta prevederile anexei nr. 1, tinand
cont de progresul tehnic, trebuie sa fie adoptata in conformitate cu procedura
prevazuta la art. 89 alin. (2).
Art. 89
(1) Comisia Europeana trebuie sa fie asistata de un Comitet Permanent
pentru Produsele Medicinale Veterinare pentru Adaptarea Progresului Tehnic al
Directivelor privind inlaturarea Barierelor Tehnice in Calea Comertului in
Sectorul Produselor Medicinale Veterinare (denumit in continuare
"Comitetul Permanent").
(2) Comitetul Permanent adopta propriile reguli de procedura.
Titlul X
Prevederi generale
Art. 90
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei si statelor membre ale
Uniunii Europene trebuie sa ia toate masurile necesare pentru a asigura ca
autoritatile veterinare competente implicate isi comunica reciproc informatiile
corespunzatoare, in special cele privind conformitatea cu cerintele adoptate
pentru autorizatiile de fabricatie si autorizatiile de punere pe piata.
(2) La o solicitare motivata, autoritatea veterinara centrala a Romaniei
trebuie sa comunice imediat rapoartele la care se refera art. 80 alin. (3)
autoritatii veterinare centrale a unui stat membru al Uniunii Europene. In
cazul in care, dupa evaluarea rapoartelor, statul membru care a primit
rapoartele respective considera ca nu poate accepta concluziile la care a ajuns
autoritatea competenta a statului membru care a intocmit raportul, va informa
autoritatile competente implicate despre motivele deciziei sale si poate
solicita informatii suplimentare. Statele membre ale Uniunii Europene implicate
trebuie sa ajunga la un consens. In cazul unor divergente de opinie, unul
dintre statele membre implicate trebuie sa informeze Comisia Europeana.
Art. 91
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa ia toate masurile
corespunzatoare pentru a se asigura ca Agentia este informata imediat cu
privire la deciziile de acordare a autorizatiei de comercializare si la toate
deciziile de refuz sau de retragere a autorizatiei de comercializare, de
anulare a unei decizii, de refuzare sau de retragere a autorizatiei de
comercializare, de interzicere a furnizarii sau a retragerii unui produs de pe
piata, impreuna cu motivele pe care s-au bazat astfel de decizii.
(2) Detinatorul autorizatiei de comercializare este obligat sa notifice
imediat la autoritatea veterinara centrala a Romaniei despre orice actiune
intreprinsa de acesta de a suspenda comercializarea produsului medicinal
veterinar sau de a retrage produsul de pe piata, impreuna cu motivele unei
astfel de actiuni, daca aceasta se refera la eficienta produsului medicinal
veterinar sau la protectia sanatatii publice. Autoritatea veterinara centrala a
Romaniei trebuie sa se asigure ca aceste informatii sunt aduse in atentia
Agentiei.
(3) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
informatiile corespunzatoare referitoare la masurile luate in conformitate cu
prevederile alin. (1) si (2) care pot afecta protectia sanatatii in tarile
terte sunt imediat aduse in atentia organizatiilor internationale relevante,
alaturi de o copie trimisa catre Agentie.
Art. 92
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei si cele similare ale statelor
membre ale Uniunii Europene trebuie sa comunice reciproc toate informatiile
necesare pentru a se garanta calitatea si siguranta produselor medicinale
veterinare homeopate fabricate si comercializate pe teritoriul lor, si in
special informatiile la care se refera art. 90 si 91.
Art. 93
(1) La cererea producatorului sau exportatorului de produse medicinale
veterinare sau a autoritatilor veterinare ale unei tari terte importatoare,
autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa certifice ca producatorul
detine autorizatie de fabricatie. Atunci cand emite astfel de certificate,
autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa respecte urmatoarele
conditii:
a) sa aiba in vedere dispozitiile administrative in vigoare ale
Organizatiei Mondiale a Sanatatii;
b) pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului si care sunt
deja autorizate pe teritoriul Romaniei, aceasta trebuie sa furnizeze rezumatul
caracteristicilor produsului, aprobat in conformitate cu prevederile art. 25
sau, in absenta acestuia, un document echivalent.
(2) Atunci cand producatorul nu detine o autorizatie de punere pe piata a
produsului, acesta trebuie sa furnizeze autoritatilor responsabile cu emiterea
certificatului la care se refera alin. (1) o declaratie prin care sa motiveze
absenta unei astfel de autorizatii.
Art. 94
(1) Orice decizie a autoritatii veterinare centrale a Romaniei poate fi
luata numai in conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare
specificandu-se in detaliu motivele care au stat la baza acesteia.
(2) O astfel de decizie trebuie notificata partii in cauza, care trebuie
informata in acelasi timp despre masurile care-i sunt disponibile in
conformitate cu prevederile legislatiei nationale si despre timpul permis
pentru efectuarea acestor masuri.
(3) Autorizatiile de comercializare si retragerile unor astfel de
autorizatii trebuie inscrise in registrul national de evidenta a emiterii
acestora, de autoritatea veterinara centrala a Romaniei.
Art. 95
Autoritatea veterinara centrala a Romaniei nu trebuie sa accepte ca
alimentele destinate consumului uman sa provina de la animale care au fost
supuse testelor pentru produsele medicinale veterinare, in afara cazului in
care autoritatea veterinara centrala a stabilit o perioada de asteptare
corespunzatoare si suficienta pentru a se asigura ca limita maxima de reziduuri
nu depaseste valoarea admisa de actele normative in vigoare.
Titlul XI
Dispozitii finale
Art. 96
(1) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate adopta acte
legislative sau prevederi administrative suplimentare prezentei norme sanitare
veterinare pentru a se asigura implementarea si conformitatea cu prevederile
acesteia.
(2) Autoritatea veterinara centrala a Romaniei poate modifica, adauga sau
abroga total sau partial prevederile prezentei norme sanitare veterinare.
(3) Atunci cand autoritatea veterinara centrala a Romaniei adopta cele
mentionate la alineatele precedente, trebuie sa faca o referire expresa la
prezenta norma sanitara veterinara.
ANEXA 1
la norma sanitara veterinara
CERINTE SI PROTOCOL ANALITIC, TESTE DE SIGURANTA, PRECLINICE SI CLINICE
PENTRU PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE
PREVEDERI GENERALE
1. Caracteristicile si documentele care insotesc cererea de autorizare
pentru comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 si 13 alin. (1),
ale prezentei norme sanitare veterinare trebuie prezentate in conformitate cu
prevederile prezentei anexe si tinand cont de ghidul cuprins in "Avizul
catre solicitantii de autorizatii de comercializare pentru produsele medicinale
veterinare in statele membre ale Comunitatii Europene", publicat de
Comisia Europeana in "Regulile care guverneaza produsele medicinale in
Comunitatea Europeana", volumul V: "Produse Medicinale
Veterinare".
2. La constituirea dosarului pentru cererea de autorizatie de
comercializare, solicitantii trebuie sa tina cont de liniile directoare
existente in Comunitatea Europeana privind calitatea, siguranta si eficacitatea
produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia Europeana in
"Regulile care guverneaza produsele medicinale in Comunitatea
Europeana".
3. Toate informatiile relevante pentru evaluarea produsului medicinal in
cauza trebuie incluse in cerere, fie ca sunt sau nu favorabile produsului. In
special, trebuie furnizate toate detaliile relevante despre orice test sau
experiment incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar.
In plus, dupa autorizarea comercializarii, orice informatie care nu a fost
furnizata in cererea initiala, necesara pentru evaluarea raportului
beneficiu/risc, trebuie trimisa imediat autoritatii veterinare competente.
4. Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
toate experimentele pe animale sunt efectuate in conformitate cu prevederile
legislatiei nationale privind protectia animalelor utilizate in scopuri
experimentale sau alte scopuri stiintifice.
5. Prevederile titlului I al prezentei anexe se aplica produselor
medicinale veterinare, altele decat produsele medicinale veterinare
imunologice.
6. Prevederile titlului II al prezentei anexe se aplica produselor
medicinale veterinare imunologice.
TITLUL I
Cerinte pentru produsele medicinale veterinare, altele decat produsele
medicinale veterinare imunologice
PARTEA 1
Cuprinsul dosarului
A. DATE ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie
identificat dupa denumire si dupa denumirea substantei/substantelor active,
impreuna cu concentratia si forma farmaceutica, metoda si calea de administrare
si descrierea formei finale de prezentare a produsului pentru vanzare.
2. Numele si adresa solicitantului trebuie furnizate impreuna cu numele si
adresa producatorilor si locatiile implicate in diferite stadii de fabricatie
(incluzand producatorul produsului finit si producatorul/producatorii
substantei/substantelor active) si, atunci cand este necesar, numele si adresa
importatorului.
3. Solicitantul trebuie sa indice numarul si titlurile volumelor
documentatiei trimise in sprijinul cererii si sa indice, daca este cazul, ce
probe sunt furnizate.
4. La datele administrative trebuie sa existe anexat un document care sa
indice ca producatorul este autorizat sa fabrice produsele medicinale
veterinare in cauza, conform prevederilor art. 44, impreuna cu o lista a
tarilor in care a fost acordata autorizatia, copii ale tuturor rezumatelor
caracteristicilor produsului, autorizate de statele membre ale Uniunii
Europene, in conformitate cu prevederile art. 14 si o lista a tarilor in care a
fost trimisa o cerere pentru autorizare.
B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Solicitantul trebuie sa propuna un rezumat al caracteristicilor
produsului, in conformitate cu prevederile art. 14.
2. In plus, solicitantul trebuie sa furnizeze una sau mai multe mostre sau
esantioane ale formei de prezentare a produsului medicinal veterinar spre
vanzare, impreuna cu prospectul, atunci cand este solicitat.
C. RAPOARTELE EXPERTILOR
1. In conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) si alin. (3), trebuie
furnizate rapoarte ale expertilor privind documentatia analitica, documentatia
farmacotoxicologica, documentatia referitoare la reziduuri si documentatia
clinica.
2. Fiecare raport al expertului trebuie sa contina o evaluare critica a
diferitelor teste si/sau experimente ce au fost efectuate in conformitate cu
prevederile prezentei norme sanitare veterinare si sa prezinte toate datele
relevante pentru evaluare. Expertul trebuie sa isi exprime opinia daca au fost
furnizate suficiente garantii in ceea ce priveste calitatea, siguranta si
eficacitatea produsului in cauza, nefiind suficient doar un sumar faptic.
3. Toate datele importante trebuie rezumate intr-o anexa la raportul
expertului, sub forma de grafic sau tabel, ori de cate ori este posibil.
Raportul expertului si rezumatele trebuie sa contina referinte precise cu
privire la informatiile continute in documentatia principala.
4. Fiecare raport al expertului trebuie sa fie intocmit de catre o persoana
calificata si cu experienta corespunzatoare. Acesta trebuie semnat si datat de
catre expert, iar atasat la acest raport trebuie sa existe informatii sumare
despre pregatirea universitara, instruirea si experienta expertului. Trebuie
declarate relatiile profesionale ale expertului cu solicitantul.
PARTEA 2
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) ale
produselor medicinale veterinare, altele decat produsele medicinale veterinare
imunologice
1. Toate procedurile de testare trebuie sa fie in conformitate cu stadiul
progresului stiintific la momentul respectiv si sa fie validate; trebuie sa se
prezinte rezultatele studiilor de validare.
2. Toate procedurile de testare trebuie descrise in detaliu, astfel incat
sa fie reproductibile prin teste de control efectuate la cererea autoritatii
veterinare centrale. Orice aparat sau echipament special ce poate fi utilizat
trebuie descris in detaliu, insotit, eventual, de o diagrama. Formula
reactivilor de laborator trebuie sa fie insotita, daca este necesar, de metoda
de preparare. In cazul procedurilor de testare incluse in Farmacopeea Europeana
sau Farmacopeea Romana, aceasta descriere poate fi inlocuita de o referinta
detaliata la farmacopeea in cauza.
3. Testarea calitativa si cantitativa a constituentilor:
A. DATE CALITATIVE SI CANTITATIVE ALE CONSTITUENTILOR
Datele si documentele care trebuie sa insoteasca cererile de autorizatie
pentru comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (3) lit. c), trebuie
prezentate in conformitate cu urmatoarele cerinte:
1. Date calitative
"Datele calitative" ale tuturor constituentilor produsului
medicinal reprezinta desemnarea sau descrierea:
a) substantei/substantelor active
b) constituentul/constituentii excipientilor, indiferent de natura lor sau
de cantitatea utilizata, incluzand colorantii, conservantii, adjuvantii,
stabilizatorii, agenti de crestere a vascozitatii, emulsifiantii, aromele si
substantele aromatice etc.
c) constituentii invelisului exterior al produsului medicinal - capsule,
capsule gelatinoase etc., destinati a fi ingerati sau cu alt mod de
administrare la animale.
Aceste date trebuie sa fie insotite cu orice fel de date relevante cu
privire la flacon si, dupa caz, la modul de inchidere a sa, impreuna cu detalii
ale dispozitivelor cu care produsul medicinal urmeaza sa fie utilizat sau
administrat si care trebuie livrate odata cu produsul medicinal.
2. "Terminologie uzuala"
"Terminologia uzuala" reprezinta, fara a se aduce atingere
celorlalte prevederi ale art. 12 alin. (3) lit. c), terminologia care trebuie
utilizata la descrierea constituentilor produselor medicinale:
a) in ceea ce priveste substantele mentionate in Farmacopeea Europeana sau
in lipsa acesteia, in Farmacopeea Romana, titlul principal al monografiei in
cauza, cu referire la farmacopeea mentionata,
b) in ceea ce priveste alte substante, denumirea internationala nebrevetata
recomandata de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), ce poate fi insotita de
o alta denumire nebrevetata sau, in lipsa acestora, denumirea stiintifica
exacta. Substantele care nu au o alta denumire internationala nebrevetata sau o
denumire stiintifica exacta, trebuie descrise printr-o declaratie privind modul
si sursa din care au fost preparate si insotita, dupa caz, de orice alte
detalii relevante;
c) in ceea ce priveste colorantii, desemnarea lor prin codul "E"
atribuit acestora de legislatia comunitara specifica transpusa in legislatia
nationala.
3. Date cantitative
3.1 Pentru a oferi "datele cantitative" ale tuturor substantelor
active ale produselor medicinale, este necesar sa se specifice masa sau numarul
de unitati de activitate biologica a fiecarei substante active, fie pe unitate
de dozare, fie pe unitate de masa sau de volum, in functie de forma
farmaceutica in cauza. Unitatile de activitate biologica trebuie utilizate
pentru substantele care nu pot fi definite chimic. Atunci cand o Unitate
Internationala de activitate biologica a fost definita de Organizatia Mondiala
a Sanatatii, aceasta trebuie sa fie cea utilizata. Atunci cand Unitatea
Internationala nu a fost definita, unitatile de activitate biologica trebuie
exprimate astfel incat sa furnizeze informatii clare cu privire la activitatea
substantelor. Atunci cand este posibil, activitatea biologica se indica pe
unitati de masa sau de volum. Aceste informatii trebuie suplimentate pentru
diferite forme farmaceutice, dupa cum urmeaza:
a) in ceea ce priveste preparatele injectabile: cu masa sau cu unitatile de
activitate biologica a fiecarei substante active din flacon, tinand cont de
volumul utilizabil de produs, in urma reconstituirii produsului, dupa caz;
b) in ceea ce priveste produsele medicinale ce trebuie administrate sub
forma de picaturi: masa sau unitatile de activitate biologica a fiecarei
substante active continute in numarul de picaturi corespunzator la 1 ml sau la
1 g de preparat;
c) in ceea ce priveste siropurile, emulsiile, preparatele sub forma de
granule sau alte forme farmaceutice care trebuie administrate in cantitati
masurate: masa sau unitatile de activitate biologica a fiecarei substante
active pe cantitate masurata.
3.2. Substantele active prezente sub forma de compusi sau derivati trebuie
sa fie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa lor totala si daca
este necesar, prin masa entitatii sau entitatilor active ale moleculei.
3.3. Pentru produsele medicinale care contin o substanta activa care face
pentru prima data obiectul unei cereri de autorizare de comercializare in
Romania, exprimarea cantitativa a unei substante active care este o sare sau un
hidrat trebuie sa fie specificata in mod sistematic in termeni de masa a
entitatii sau a entitatilor active din molecula. Toate produsele medicinale
autorizate ulterior in Romania trebuie sa aiba compozitia lor cantitativa
exprimata in acelasi mod pentru aceeasi substanta activa.
4. Perfectionarea produselor farmaceutice
In ceea ce priveste alegerea compozitiei, a constituentilor si a
flaconului, precum si rolul excipientilor din produsul finit trebuie prezentata
o explicatie. Aceasta explicatie trebuie sustinuta de date stiintifice cu
privire la perfectionarea produselor farmaceutice, fiind necesara stabilirea
supradozei si justificarea acesteia.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICATIE
Descrierea metodei de fabricatie care insoteste cererea de autorizatie de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. d), trebuie
efectuata astfel incat sa se ofere un tabel sinoptic adecvat al naturii
operatiunilor realizate. In acest scop, acesta trebuie sa includa cel putin:
a) mentionarea diferitelor etape de fabricatie, astfel incat sa se poata
evalua daca procesele utilizate la producerea formei farmaceutice pot produce o
schimbare nefavorabila a constituentilor;
b) in cazul unui proces de fabricatie continuu, detalii complete cu privire
la precautiile luate pentru a se asigura omogenitatea produsului finit;
c) formula efectiva de fabricatie, cu datele cantitative ale tuturor
substantelor utilizate, cantitatile excipientilor fiind prezentate, totusi, in
termeni aproximativi, in masura in care forma farmaceutica necesita acest
lucru. Trebuie facuta o mentiune referitoare la orice substanta care se poate
pierde in cursul fabricatiei. Orice supradoza trebuie indicata si justificata.
d) o specificare a etapelor de fabricatie pentru care se efectueaza
prelevarea de probe pentru testele de control pe flux, atunci cand alte date
din documentele care sustin cererea indica astfel de teste ca fiind necesare
pentru controlul calitatii produsului finit,
e) studii experimentale care valideaza procesul de fabricatie, atunci cand
este utilizata o metoda de fabricatie nestandardizata sau cand aceasta este
critica pentru produs,
f) pentru produsele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare si/sau
ale procedurilor aseptice utilizate.
C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. In sensul definitiilor prezentate in aceasta sectiune, "materii
prime" reprezinta toti constituentii produsului medicinal si, dupa caz, ai
flaconului acestuia, la care se refera pct. 1 de la lit. A, Partea 2.
In cazul unei:
a) substante active care nu este descrisa in Farmacopeea Europeana sau in
Farmacopeea Romana
b) substante active descrise in Farmacopeea Europeana sau in Farmacopeea
Romana, atunci cand aceasta este preparata printr-o metoda care poate produce
impuritati ce nu sunt mentionate in monografia din farmacopee si pentru care
monografia este inadecvata pentru a controla in mod corespunzator calitatea
acesteia,
care este fabricata de o alta persoana decat solicitantul, acesta din urma
poate stabili ca descrierea detaliata a metodei de fabricatie, a controlului
calitatii in timpul fabricatiei si a validarii procesului, sa fie trimisa
direct autoritatii veterinare centrale de catre producatorul substantei active.
In acest caz, producatorul trebuie, totusi, sa furnizeze solicitantului toate
datele care ii pot fi necesare acestuia din urma pentru a-si asuma
responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producatorul trebuie sa confirme
in scris solicitantului ca va asigura omogenitatea fiecarui lot si ca nu va
modifica procesul de fabricatie sau specificatiile fara sa il informeze.
Documentele si particularitatile care sustin cererea pentru o astfel de
modificare trebuie sa fie furnizate autoritatii veterinare centrale. Datele si
documentele care insotesc cererea de autorizatie de comercializare in
conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) si art. 13 alin. (1),
trebuie sa includa rezultatele testelor, inclusiv analizele lotului, in special
pentru substantele active, cu privire la controlul calitatii tuturor
constituentilor utilizati. Acestea trebuie prezentate in conformitate cu
urmatoarele prevederi:
1.1 Materii prime specificate in farmacopee
a) Monografiile din Farmacopeea Europeana trebuie sa fie aplicabile tuturor
substantelor care sunt prevazute in aceasta.
b) In ceea ce priveste alte substante, autoritatea veterinara centrala a
Romaniei poate solicita respectarea propriei farmacopei nationale cu privire la
produsele fabricate pe teritoriul Romaniei.
c) Constituentii care indeplinesc cerintele din Farmacopeea Europeana sau
din Farmacopeea Romana trebuie considerati ca respectand prevederile art. 12
alin. (3) lit. i). In acest caz, descrierea metodelor analitice poate fi
inlocuita cu o referire detaliata la farmacopeea in cauza.
d) Totusi, atunci cand o materie prima din Farmacopeea Europeana sau din
Farmacopeea Romana a fost preparata printr-o metoda ce poate produce impuritati
necontrolate in monografia din farmacopee, aceste impuritati, precum si
limitele lor maxime de toleranta trebuie sa fie declarate si trebuie sa fie
descrisa o procedura de testare corespunzatoare.
e) In toate cazurile, colorantii trebuie sa satisfaca cerintele legislatiei
comunitare specifice cu privire la colorantii ce pot fi adaugati produselor
medicinale, transpusa in legislatia nationala.
f) Testele de rutina realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie
sa fie cele specificate in cererea de autorizare a comercializarii. Daca sunt
utilizate alte teste decat cele mentionate in farmacopee, trebuie sa fie
furnizata dovada ca materiile prime indeplinesc cerintele de calitate din
farmacopeea respectiva.
g) In cazurile in care o specificatie continuta intr-o monografie din
Farmacopeea Europeana sau din Farmacopeea Romana ar putea fi insuficienta
pentru a se asigura calitatea substantei, autoritatea veterinara centrala poate
solicita detinatorului autorizatiei de comercializare specificatii adecvate
suplimentare.
h) Autoritatea veterinara centrala trebuie sa informeze autoritatile
responsabile pentru farmacopeea in cauza. Detinatorul autorizatiei de
comercializare trebuie sa prezinte autoritatilor responsabile detalii ale
deficientelor pretinse si specificatiile suplimentare aplicate.
i) In cazurile in care o materie prima nu este descrisa nici in Farmacopeea
Europeana, nici in Farmacopeea Romana, poate fi acceptata conformitatea cu
monografia din farmacopeea unei tari terte. In astfel de cazuri, solicitantul
trebuie sa trimita o copie a monografiei insotita, unde este necesar, de
validarea procedurilor de testare cuprinse in monografie si atunci cand este
cazul, de o traducere a acesteia.
1.2. Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee
Constituentii care nu sunt specificati in nici o farmacopee trebuie sa fie
descrisi sub forma unei monografii, sub urmatoarele titluri:
a) numele substantei, indeplinind cerintele prevazute la pct. 2, sectiunea
A, Partea 2, trebuie suplimentat cu denumiri sinonime comerciale sau
stiintifice;
b) definitia substantei, stabilita intr-o forma similara celei utilizate in
Farmacopeea Europeana, trebuie sa fie insotita de orice nota explicativa
necesara, in special cu privire la structura moleculara, atunci cand este
cazul. Aceasta trebuie sa fie insotita de o descriere adecvata a metodei de
sinteza. Atunci cand substantele pot fi descrise numai prin metoda de
fabricatie a acestora, descrierea trebuie sa fie suficient de amanuntita pentru
a caracteriza o substanta care este constanta atat in privinta compozitiei cat
si a efectelor sale;
c) metodele de identificare pot fi descrise sub forma de tehnici complete,
asa cum sunt utilizate pentru producerea substantei si sub forma de teste care
trebuie sa fie efectuate ca activitate de rutina;
d) testele de puritate trebuie sa fie descrise in relatie cu suma totala a
impuritatilor previzibile, in special cele ce pot avea un efect nociv, si daca
este necesar, cele care, avand in vedere combinatia de substante la care se
refera cererea, pot afecta stabilitatea produsului medicinal sau pot
distorsiona rezultatele testelor analitice;
e) cu privire la substantele complexe de origine vegetala sau animala,
trebuie facuta o distinctie intre cazul in care efectele farmacologice multiple
fac necesar controlul chimic, fizic sau biologic al componentelor principale,
si cazul substantelor continand una sau mai multe grupe de principii cu
activitate similara, pentru care poate fi acceptata o metoda generala de
testare;
f) atunci cand sunt utilizate materii de origine animala, trebuie sa fie
descrise masurile luate pentru a se asigura absenta agentilor potential
patogeni;
g) trebuie prezentate orice precautii speciale care pot fi necesare pe
durata depozitarii materiilor prime si daca este necesar, perioada maxima de
depozitare inainte de repetarea testarii.
1.3 Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea
1. Urmatoarele elemente de informare privind substantele active, indiferent
daca sunt mentionate sau nu in farmacopei, trebuie prezentate ca parte a
descrierii generale a substantelor active, daca biodisponibilitatea produsului
medicinal depinde de acestea:
a) forma cristalina si coeficientii de solubilitate,
b) dimensiunea particulelor dupa pulverizare, atunci cand este cazul,
c) starea de solvatare,
d) coeficient de separare ulei/apa.
Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplica substantelor utilizate exclusiv
in solutie.
2. Atunci cand materiile sursa cum ar fi microorganisme, tesuturi de
origine animala sau vegetala, celule sau fluide (inclusiv sangele) de origine
umana sau animala sau structuri celulare biotehnologice sunt utilizate la
fabricarea produselor medicinale veterinare, originea si trasabilitatea
materiilor prime trebuie descrise si documentate. Descrierea materiei prime
trebuie sa includa strategia de fabricatie, procedurile de purificare/inactivare
cu validarea acestora si toate procedurile de control pe flux de fabricatie,
destinate asigurarii calitatii, sigurantei si omogenitatii fiecarui lot de
produs finit.
2.1. Atunci cand sunt utilizate banci de celule, trebuie sa se indice ca particularitatile
celulelor raman neschimbate la nivelul utilizat pentru productie si dincolo de
acesta.
2.2 Materialele de insamantare, bancile de celule, rezervele de ser si alte
materii de origine biologica si ori de cate ori este posibil, materiile sursa
de la care ele sunt derivate, trebuie testate pentru prezenta agentilor
externi. Daca prezenta agentilor externi potential patogeni este inevitabila,
materialul se utilizeaza numai atunci cand o prelucrare ulterioara asigura
eliminarea si/sau inactivarea acestora, iar aceasta trebuie sa fie validata.
D. MASURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR
SPONGIFORME ANIMALE
Solicitantul trebuie sa demonstreze ca produsul medicinal veterinar este
fabricat in conformitate cu "Nota de orientare privind minimalizarea
riscului transmiterii agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin
intermediul produselor medicinale veterinare" si actualizarile acesteia,
publicata de Comisia Europeana in Volumul 7 al publicatiei "Regulile ce guverneaza
produsele medicinale in Comunitatea Europeana".
E. TESTELE DE CONTROL EFECTUATE IN ETAPELE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE
FABRICATIE
1. Datele si documentele ce insotesc cererea pentru autorizatia de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) si j)
si art. 13 alin. (1), trebuie sa includa date referitoare la testele de control
al produsului ce pot fi efectuate intr-o etapa intermediara a procesului de
fabricatie, cu scopul de a se asigura omogenitatea caracteristicilor tehnice si
a procesului de productie.
2. Aceste teste sunt esentiale pentru verificarea conformitatii produsului
medicinal cu formula atunci cand, in mod exceptional, un solicitant propune o
metoda analitica de testare a produsului finit care nu include determinarea
tuturor substantelor active (sau a tuturor excipientilor componenti supusi
acelorasi cerinte ca si substantele active).
3. Aceleasi cerinte se aplica atunci cand controlul calitatii produsului
finit depinde de testele de control pe flux, in special daca substanta este
definita in primul rand prin metoda de fabricatie a acesteia.
F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT
1. Pentru controlul produsului finit, un lot al acestuia cuprinde toate
unitatile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din aceeasi cantitate
initiala de material si care au trecut prin aceleasi serii de operatii de
fabricatie si/sau sterilizare sau, in cazul unui proces de fabricatie continuu,
toate unitatile fabricate intr-o perioada de timp data.
2. In cererea pentru autorizatia de comercializare trebuie sa se specifice
acele teste care sunt efectuate in mod obisnuit pentru fiecare lot al
produsului finit. Trebuie declarata frecventa testelor care nu se efectueaza in
mod obisnuit. Trebuie indicate limitele de eliberare permise.
3. Datele si documentele care insotesc cererea de autorizatie de
comercializare, in conformitate cu art. 12 alin. (3) lit. i) si j) si de
asemenea cu art. 13 alin. (1), trebuie sa includa date referitoare la testele
de control pentru produsul finit, la eliberarea acestuia. Acestea trebuie
prezentate in conformitate cu urmatoarele cerinte.
4. Prevederile monografiilor generale din Farmacopeea Europeana, sau in
lipsa acesteia, din Farmacopeea Romana, sunt aplicabile tuturor produselor
definite in acestea.
5. Daca sunt utilizate alte proceduri si limite de testare decat cele
mentionate in monografiile generale din Farmacopeea Europeana, sau in lipsa
acesteia, din Farmacopeea Romana, trebuie prezentate dovezi ca produsul finit
indeplineste cerintele de calitate din farmacopeea respectiva pentru forma
farmaceutica in cauza, daca este testat in conformitate cu acele monografii.
F.1 Caracteristici generale ale produsului finit
Anumite teste pentru caracteristicile generale ale unui produs trebuie sa
fie incluse intotdeauna printre testele pentru produsul finit. Ori de cate ori
este cazul, aceste teste trebuie sa se raporteze la controlul masei medii si la
abaterile maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la
caracteristicile organoleptice si caracteristici fizice, precum: densitate, pH,
indice de refractie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici trebuie
specificate de catre solicitant standardele si limitele de toleranta, pentru
fiecare caz in parte. Conditiile de testare, atunci cand este cazul,
echipamentul/aparatura utilizata si standardele, trebuie sa fie descrise cu
detalii precise, ori de cate ori acestea nu sunt precizate in Farmacopeea
Europeana sau in Farmacopeea Romana. Acelasi lucru trebuie sa se aplice in
cazurile in care nu sunt aplicabile metodele descrise in astfel de farmacopei.
In plus, formele farmaceutice solide ce trebuie administrate pe cale verbala,
trebuie supuse studiilor in vitro cu privire la rata de eliberare si dizolvare a
substantei sau substantelor active. Aceste teste trebuie, de asemenea,
efectuate atunci se folosesc alte moduri de administrare, daca autoritatea
veterinara competenta considera ca acest lucru este necesar.
F.2 Identificarea si determinarea substantei (substantelor) active
1. Identificarea si determinarea substantei (substantelor) active trebuie
sa se efectueze fie pe o proba reprezentativa din lotul de productie, sau pe un
numar de unitati de dozare analizate individual.
2. Cu exceptia cazului in care exista o justificare adecvata, abaterea
maxima acceptabila pentru continutul in substanta activa al produsului finit nu
trebuie sa depaseasca +/- 5% in momentul fabricatiei.
3. Pe baza testelor de stabilitate, producatorul trebuie sa propuna si sa
justifice limitele maxime de toleranta acceptabile pentru continutul in
substanta activa al produsului finit, pana la sfarsitul perioadei de
valabilitate propuse.
4. In unele cazuri exceptionale de amestecuri complexe speciale, atunci
cand determinarea substantelor active care sunt in numar mare sau sunt prezente
in cantitati foarte reduse, ar necesita o investigare complexa, dificil de
realizat pentru fiecare lot de productie, determinarea uneia sau mai multor
substante active in produsul finit poate fi omisa, cu conditia expresa ca
astfel de determinari sa fie efectuate in etapele intermediare ale procesului
de productie. Aceasta derogare nu poate fi extinsa pentru caracterizarea
substantelor in cauza. Aceasta tehnica simplificata trebuie sa fie suplimentata
de o metoda de evaluare cantitativa, permitand autoritatii veterinare
competente sa evalueze conformitatea produsului medicinal cu specificatiile
acestuia, verificata dupa ce acesta a fost comercializat.
5. Testarea biologica in vivo sau in vitro trebuie sa fie obligatorie
atunci cand metodele fizico-chimice nu pot asigura o informare corespunzatoare
asupra calitatii produsului. O asemenea determinare trebuie sa includa, ori de
cate ori este posibil, materiale de referinta si analize statistice care permit
calcularea limitelor de siguranta. Atunci cand aceste teste nu pot fi efectuate
pentru produsul finit, acestea pot fi realizate intr-o etapa intermediara, cat
mai tarziu posibil in procesul de fabricatie.
6. In cazul in care datele prezentate in sectiunea B specifica faptul ca o
supradoza semnificativa a unei substante active este utilizata la fabricarea
unui produs medicinal, descrierea testelor de control pentru produsul finit
trebuie sa includa, atunci cand este cazul, proprietatile chimice si, daca este
necesar, investigarea toxico-farmacologica a modificarilor pe care aceasta
substanta le-a suferit si eventual caracterizarea si/sau analiza produselor de
degradare.
F.3 Identificarea si determinarea componentilor excipientului
In masura in care este necesar, componentii excipientului trebuie sa fie
supusi cel putin testelor de identificare. Procedura de testare propusa pentru
identificarea colorantilor trebuie sa permita verificarea utilizarii acestora
in conformitate cu prevederile legislatiei nationale in vigoare. Testarea
limitei superioare si inferioare trebuie sa fie obligatorie pentru agentii de
conservare, precum si testarea limitei superioare pentru orice alt component al
excipientului care poate sa afecteze in mod nefavorabil functiile fiziologice.
Testarea limitei superioare si inferioare trebuie sa fie obligatorie pentru
excipient, daca acesta poate afecta biodisponibilitatea unei substante active,
in afara cazului in care biodisponibilitatea este garantata prin alte teste
corespunzatoare.
F.4 Teste de siguranta
In afara testelor toxico-farmacologice prezentate impreuna cu cererea
pentru autorizatia de comercializare, caracteristicile testelor de securitate,
cum ar fi sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea si toleranta
locala la animale, trebuie incluse in caracteristicile analitice, ori de cate
ori astfel de teste trebuie efectuate ca o activitate de rutina, in scopul
verificarii calitatii produsului.
G. TEST DE STABILITATE
1. Datele si documentele care insotesc cererea pentru autorizatia de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. f) si i)
trebuie prezentate in conformitate cu urmatoarele cerinte:
2. Trebuie prezentata o descriere a investigatiilor prin care au fost
determinate durata de valabilitate, conditiile de depozitare recomandate si
specificatiile pentru sfarsitul perioadei de valabilitate propuse de catre
solicitant.
3. In cazul premixurilor pentru furaje medicamentate, trebuie furnizate,
daca este necesar, informatii referitoare la durata de valabilitate a furajelor
medicamentate fabricate din aceste premixuri, in conformitate cu instructiunile
de utilizare recomandate.
4. Atunci cand inainte de administrare, un produs finit trebuie reconstituit,
trebuie solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate propusa
pentru produsul reconstituit, insotite de date de stabilitate relevante.
5. In cazul flacoanelor ce contin mai multe doze, trebuie prezentate date
de stabilitate pentru a justifica perioada de valabilitate a flaconului dupa
prima prelevare.
6. Atunci cand un produs finit este susceptibil de a induce produse de
degradare, solicitantul trebuie sa le declare si sa indice metodele de
caracterizare si procedurile de testare pentru aceste produse.
7. Concluziile trebuie sa cuprinda rezultatele analizelor care justifica
durata de valabilitate propusa, in conditiile de depozitare recomandate si
specificatiile produsului finit la sfarsitul perioadei de valabilitate a acestuia,
in aceleasi conditii recomandate de depozitare.
8. Trebuie sa fie indicat nivelul maxim acceptabil al produsilor de
degradare la sfarsitul perioadei de valabilitate.
9. Trebuie prezentat un studiu al interactiunii dintre produs si flacon,
ori de cate ori este considerat posibil riscul unei astfel de interactiuni, in
special in cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern.
PARTEA 3
Testarea sigurantei si reziduurilor
Detaliile si documentele care trebuie sa insoteasca cererea pentru
autorizarea de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3)
lit. j) si art. 13 alin. (1), trebuie sa fie prezentate in conformitate cu
urmatoarele:
(i) autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
testele sunt efectuate in conformitate cu prevederile referitoare la buna
practica de laborator, stabilite de legislatia comunitara specifica privind
armonizarea legilor, reglementarilor si prevederilor administrative ale
Romaniei cu cele ale statelor membre, referitoare la aplicarea principiilor
bunei practici de laborator si la verificarea aplicarii acestora pentru testele
cu privire la substantele chimice si de legislatia privind inspectia si
verificarea bunei practici de laborator (GLP).
CAP. 1
Efectuarea testelor
A. TESTAREA SECURITATII
1. Prevederi generale
1.1. documentatia privind securitatea trebuie sa indice:
a) toxicitatea potentiala a produsului medicinal si orice efecte
periculoase sau nedorite care pot aparea in conditiile propuse de utilizare la
animale. Acestea trebuie sa fie evaluate in relatie cu gravitatea starii
patologice in cauza;
b) efectele potentiale daunatoare pentru om ale reziduurilor produsului
medicinal veterinar sau ale substantei din alimente obtinute de la animale
tratate si efectele nedorite pe care aceste reziduuri le pot crea in
prelucrarea industriala a alimentelor;
c) riscurile potentiale ce pot rezulta, de exemplu, din expunerea oamenilor
la produsul medicinal, in timpul administrarii acestuia la animale;
d) riscurile potentiale pentru mediu ce rezulta din utilizarea produsului
medicinal.
1.2. Toate rezultatele trebuie sa fie sigure si general valabile. Oricand
se considera corespunzator, trebuie utilizate proceduri matematice si
statistice pentru desemnarea metodelor experimentale si pentru evaluarea
rezultatelor. Clinicienilor trebuie sa li se prezinte suplimentar, informatii
despre potentialul terapeutic al produsului si despre riscurile legate de
utilizarea acestuia.
1.3. In unele cazuri poate fi necesar sa se testeze metabolitii compusului
parental, atunci cand acestia reprezinta reziduurile celui in cauza.
1.4. Un excipient utilizat pentru prima data in domeniul farmaceutic
trebuie sa fie tratat ca o substanta activa.
2. Farmacologie
2.1. Studiile farmacologice sunt de o importanta fundamentala in
clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal produce efectele
terapeutice si prin urmare, studiile farmacologice realizate pe specii de
animale experimentale si tinta trebuie incluse in Partea a IV-a a prezentei
anexe.
2.2. Totusi, studiile farmacologice pot, de asemenea, sa ajute la
intelegerea fenomenelor toxicologice. In plus, daca un produs medicinal produce
efecte farmacologice in absenta unui raspuns toxic, sau la doze mai scazute
decat cele necesare pentru provocarea toxicitatii, aceste efecte farmacologice
trebuie luate in considerare pe parcursul evaluarii securitatii produsului
medicinal.
2.3. Prin urmare, documentatia privind securitatea trebuie sa fie precedata
intotdeauna de detalii ale investigatiilor farmacologice efectuate pe animalele
de laborator si de toate informatiile relevante observate pe parcursul
studiilor clinice la animalele tinta.
3. Toxicologie
3.1. Toxicitatea dozei unice
3.1.1. Studiile privind toxicitatea dozei unice pot fi utilizate pentru a
se prevede:
a) efectele posibile ale supradozarii acute la speciile tinta,
b) efectele posibile ale administrarii accidentale la oameni,
c) dozele care pot fi utilizate in mod util in studiile privind doza
repetata.
3.1.2. Studiile privind toxicitatea dozei unice trebuie sa indice efectele
toxice acute ale substantei si timpul care precede debutul si remiterea
acestora.
3.1.3. Aceste studii trebuie efectuate, in mod normal, pe cel putin doua
specii de mamifere. Una dintre speciile de mamifere poate fi inlocuita, daca
este cazul, cu o specie de animale pentru care este destinat produsul
medicinal. In mod normal trebuie studiate cel putin doua cai diferite de
administrare. Una dintre acestea poate fi aceeasi sau similara cu cea propusa
pentru speciile tinta. Daca este anticipata o expunere substantiala a
utilizatorului la produsul medicinal, de exemplu prin inhalare sau contact
dermic, aceste cai trebuie studiate.
3.1.4. In scopul reducerii numarului animalelor implicate si a suferintei
acestora, trebuie perfectate continuu noi protocoale pentru testarea
toxicitatii dozei unice. Studiile efectuate in conformitate cu aceste proceduri
noi trebuie acceptate in momentul in care sunt validate in mod corespunzator,
precum si studiile efectuate in conformitate cu prevederile ghidurilor
stabilite, recunoscute pe plan international.
3.2. Toxicitatea dozei repetate
3.2.1. Testele de toxicitate a dozei repetate sunt destinate sa puna in
evidenta orice schimbari fiziologice si/sau patologice induse de administrarea
repetata a substantei active sau a combinatiilor de substante active examinate,
precum si pentru a stabili modul in care aceste modificari sunt legate de doza
respectiva.
3.2.2. In cazul substantelor sau produselor medicinale destinate numai
utilizarii la animalele care nu sunt de interes economic, este suficient in mod
normal, un studiu privind toxicitatea dozei repetate pentru una din speciile de
animale experimentale. Acest studiu poate fi inlocuit cu un studiu efectuat pe
animalul tinta. Frecventa si calea de administrare, precum si durata studiului
trebuie alese tinand cont de conditiile de utilizare clinica propuse.
Investigatorul trebuie sa motiveze extinderea, durata incercarilor si dozele
alese.
3.2.3. In cazul substantelor sau produselor medicinale destinate utilizarii
la animalele destinate producerii de alimente, studiul trebuie sa fie efectuat
pe cel putin doua specii, din care una trebuie sa fie nerozatoare.
Investigatorul trebuie sa motiveze alegerea speciilor, avand in vedere
cunostintele disponibile despre metabolismul produsului la animale si la om.
Substanta test trebuie administrata pe cale verbala. Durata testului trebuie sa
fie de cel putin 90 zile. Investigatorul trebuie sa declare in mod clar si sa
motiveze alegerea metodei, frecventa administrarii si durata experimentelor.
3.2.4. In mod normal, doza maxima trebuie selectata astfel incat sa produca
efecte de la daunatoare pana la nesemnificative. Doza cea mai scazuta nu
trebuie sa produca nici un semn de toxicitate.
3.2.5. Evaluarea efectelor toxice trebuie sa se bazeze pe observarea
comportamentului, cresterii, testelor hematologice si fiziologice, in special a
celor referitoare la organele excretoare, si de asemenea, pe rapoartele de
necropsie si datele histologice de insotire. Alegerea domeniului si gamei
fiecarui grup de teste depinde de speciile de animale utilizate si de nivelul
cunostintelor stiintifice la acea data.
3.2.6. In cazul combinatiilor noi de substante cunoscute si care au fost
investigate in conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare,
testele dozei repetate pot fi, cu exceptia cazului in care testele de toxicitate
au demonstrat efecte toxice de potentare sau efecte toxice noi, modificate
corespunzator de catre investigator, care trebuie sa indice motivele unor
astfel modificari.
3.3 Toleranta pentru speciile tinta
Trebuie prevazute detalii cu privire la orice semne de intoleranta ce au
fost observate pe parcursul studiilor efectuate pe speciile tinta, in
conformitate cu cerintele Partii a IV-a, cap. I, lit. B. Trebuie identificate
studiile in cauza, dozele la care a aparut intoleranta, speciile si rasele in
cauza. De asemenea, trebuie sa fie prevazute detalii ale oricaror modificari
fiziologice neasteptate.
3.4. Toxicitatea reproductiva, inclusiv teratogenitatea
3.4.1. Studierea efectelor asupra reproductiei
3.4.1.1. Scopul acestui studiu este identificarea posibilei deteriorari a
functiei de reproductie la masculi sau femele sau a efectelor daunatoare pentru
descendenta ce rezulta ca urmare a administrarii produselor medicinale sau
substantelor aflate in curs de investigare.
3.4.1.2. In cazul substantelor sau al produselor medicinale destinate
utilizarii la animalele producatoare de hrana, studiul efectelor asupra
reproductiei trebuie efectuat in cursul a doua generatii, pentru cel putin o
specie, de obicei pe rozatoare. Substanta sau produsul in curs de investigare
trebuie administrate masculilor si femelelor la o data corespunzatoare inainte
de imperechere. Administrarea trebuie sa continue pana la intarcarea generatiei
F2. Trebuie utilizate cel putin trei nivele de doze. Doza maxima trebuie
selectata astfel incat sa produca efecte de la daunatoare la nesemnificative.
Cel mai scazut nivel al dozei nu trebuie sa produca nici un semn de toxicitate.
3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproductiei trebuie sa se bazeze pe
fertilitate, gestatie si comportament matern; alaptarea, cresterea si
dezvoltarea descendentului F1 de la conceptie la maturitate; dezvoltarea
descendentului F2 pana la intarcare.
3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea
3.4.2.1. In cazul substantelor sau produselor medicinale destinate
utilizarii la animalele producatoare de hrana, trebuie efectuate studii ale
efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii
trebuie efectuate pe cel putin doua specii de mamifere, de obicei rozatoare si
iepuri. Detaliile testului (numarul de animale, dozele, data administrarii si
criteriile pentru evaluarea rezultatelor) depind de nivelul cunostintelor
stiintifice la data depunerii cererii si nivelul semnificatiei statistice pe
care trebuie sa le atinga rezultatele. Studiul efectuat pentru rozatoare poate
fi combinat cu studiul efectelor asupra functiei de reproductie.
3.4.2.2. In cazul substantelor sau produselor medicinale care nu sunt
destinate utilizarii la animalele producatoare de hrana, studiul efectelor
embriotoxice/fetotoxice, incluzand teratogenitatea, trebuie solicitat pentru
cel putin o specie, care poate fi specia tinta, daca produsul este destinat
utilizarii la animale care pot fi utilizate in scopuri de reproductie.
3.5. Mutagenitatea
3.5.1. Testele de mutagenitate sunt destinate evaluarii potentialului
substantelor de a produce schimbari transmisibile prin materialul genetic al
celulelor.
3.5.2. Orice substanta noua destinata utilizarii in produsele medicinale
veterinare trebuie sa fie evaluata in privinta proprietatilor mutagene.
3.6. Carcinogenitatea
Studiile privind carcinogenitatea pe termen lung la animale trebuie
solicitate, de obicei, pentru substante la care este expus omul si care:
a) prezinta o analogie chimica cu carcinogenii cunoscuti,
b) pe durata testarii mutagenitatii au indus rezultate indicand
posibilitatea efectelor carcinogene,
c) au determinat semne suspecte pe parcursul testarii toxicitatii.
3.7. Exceptii
Atunci cand un produs medicinal este destinat utilizarii topice, trebuie
investigata absorbtia sistemica pentru specia tinta. Daca se dovedeste ca
absorbtia sistemica este neglijabila, testele de toxicitate pentru doza
repetata, testele pentru toxicitatea reproductiei si testele de carcinogenitate
pot fi excluse, in afara cazului in care:
a) in conditiile de utilizare stabilite, este probabila ingestia verbala a
produsului medicinal de catre animal sau,
b) produsul medicinal poate patrunde in alimentele obtinute de la animale
tratate (preparatele intramamare).
4. Alte cerinte
4.1. Imunotoxicitatea
4.1.1. Atunci cand efectele observate pe parcursul studiilor dozei repetate
la animale includ modificari specifice in greutatea si/sau histologia organelor
limfoide, precum si modificari in celularitatea tesuturilor limfoide, a maduvei
osoase sau a leucocitelor periferice, investigatorul trebuie sa ia in
considerare necesitatea unor studii suplimentare privind efectele produsului
asupra sistemului imunitar.
La proiectarea unor astfel de studii si evaluarea rezultatelor acestora,
trebuie luat in considerare nivelul cunostintelor stiintifice la data depunerii
cererii.
4.2 Proprietatile microbiologice ale reziduurilor
4.2.1. Efecte potentiale asupra florei intestinale la om. Riscul
microbiologic prezentat de reziduurile compusilor anti-microbieni pentru flora
intestinala la om trebuie sa fie investigat in conformitate cu nivelul
cunostintelor stiintifice la data depunerii cererii.
4.2.2. Efecte potentiale asupra microorganismelor utilizate pentru
prelucrarea industriala a hranei. In anumite cazuri, poate fi necesara
efectuarea de teste pentru a se determina daca reziduurile provoaca dificultati
care sa afecteze procesele tehnologice din prelucrarea industriala a
alimentelor.
4.3 Observatii la om
Trebuie prezentate informatii care sa specifice daca constituentii
produsului medicinal veterinar sunt folositi ca produse medicinale in terapia
umana. Daca se intampla acest lucru, trebuie intocmit un raport cu privire la
toate efectele observate la om (inclusiv reactii adverse) si la cauza acestora,
in masura in care acestea pot fi importante pentru evaluarea produsului
medicinal veterinar si cand este cazul, in lumina rezultatelor testelor din
documentele bibliografice. Atunci cand constituentii produselor medicinale
veterinare sunt ei insisi neutilizati sau nu mai sunt utilizati ca produse
medicinale in terapia umana, trebuie sa fie declarate motivele.
5. Ecotoxicitatea
5.1 Scopul studierii ecotoxicitatii produsului medicinal veterinar este
evaluarea efectelor potentiale daunatoare pe care utilizarea produsului le
poate provoca mediului si identificarea oricaror masuri de precautie ce pot fi
necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
5.2 O evaluare a ecotoxicitatii trebuie sa fie obligatorie pentru orice
cerere de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar,
altele decat cererile depuse in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3)
lit. j) si art. 13 alin. (1).
5.3 Aceasta evaluare trebuie efectuata in doua faze:
In prima faza, investigatorul trebuie sa evalueze extinderea potentiala a
expunerii la mediu a produsului, a substantelor sale active sau a metabolitilor
relevanti, tinand cont de:
a) speciile tinta si modul de utilizare propus (de exemplu: medicatie
efectuata in masa sau pentru animale individuale)
b) metoda de administrare, in special masura probabila in care produsul va
intra direct in sistemele mediului,
c) excretia posibila de catre animalele tratate a produsului, a
substantelor sale active sau a metabolitilor relevanti in mediu si persistenta
in astfel de excretii,
d) eliminarea produsului neutilizat sau a deseurilor acestuia.
5.4. In faza a doua, tinand cont de gradul de expunere a produsului la
mediu si de informatiile disponibile referitoare la proprietatile
fizico-chimice, farmacologice si/sau toxicologice ale compusului care a fost
obtinut pe parcursul efectuarii celorlalte teste si experimente solicitate de
prezenta norma sanitara veterinara, investigatorul trebuie sa decida daca este
necesara o investigare specifica ulterioara a efectelor produsului asupra
ecosistemelor specifice.
5.5. Daca este necesar, poate fi solicitata o investigare ulterioara a:
a) destinatiei si comportamentului in sol,
b) destinatiei si comportamentului in apa si aer,
c) efectelor asupra organismelor acvatice,
d) efectelor asupra altor organisme, in afara organismelor tinta.
Aceste investigari ulterioare trebuie sa fie efectuate in conformitate cu
protocoalele de testare stabilite de legislatia comunitara specifica cu privire
la armonizarea legilor, regulamentelor si prevederilor administrative ale
Romaniei cu statele membre, referitoare la clasificarea, ambalarea si
etichetarea substantelor periculoase sau, atunci cand un scop final nu este
acoperit in intregime de aceste protocoale, in conformitate cu alte protocoale
recunoscute pe plan international cu privire la produsul medicinal veterinar
si/sau substanta (substantele) activa(e) a/ale acestora si/sau metabolitii de
excretie, dupa caz. Numarul si tipurile de teste, precum si criteriile de
evaluare ale acestora, depinde de nivelul cunostintelor stiintifice la data
depunerii cererii.
CAP. 2
Prezentarea datelor si documentelor
Dosarul testelor de siguranta trebuie sa includa urmatoarele:
a) o introducere care defineste subiectul, insotita de orice referinte
bibliografice utile;
b) identificarea detaliata a substantei in studiu, incluzand:
1. denumirea international nebrevetata (INN);
2. numele Uniunii Internationale de Chimie Pura si Aplicata (IUPAC);
3. numarul acordat de Chemical Abstract Service (CAS);
4. clasificarea terapeutica si farmacologica;
5. sinonime si abrevieri;
6. formula structurala;
7. formula moleculara;
8. greutatea moleculara;
9. gradul de impuritate;
10. compozitia calitativa si cantitativa a impuritatilor;
11. descrierea proprietatilor fizice;
12. punctul de topire;
13. punctul de fierbere;
14. presiunea de vapori;
15. solubilitatea in apa si solventi organici, exprimata in g/l cu
indicarea temperaturii;
16. densitatea;
17. spectrele de rotatie, refractie etc.
c) un protocol experimental detaliat care precizeaza motivele oricarei
omisiuni a anumitor teste indicate anterior, o descriere a metodelor,
aparaturii si materialelor utilizate, detalii cu privire la specie, rasa sau
tip de animale, atunci cand au putut fi obtinute, numarul lor si conditiile in
care acestea au fost adapostite si furajate, declarand printre altele daca
acestea au fost libere de agenti patogeni specifici (SPF);
d) toate rezultatele obtinute, favorabile sau nefavorabile. Datele
originale trebuie descrise cu detalii pentru a permite evaluarea critica a
rezultatelor, independent de interpretarea acestora de catre autor. In scopul
explicatiei, rezultatele pot fi insotite de ilustratii;
e) o analiza statistica a rezultatelor, atunci cand aceasta este solicitata
de programul de testare si variatia datelor;
f) o discutie obiectiva asupra rezultatelor obtinute, care sa conduca la
concluzii referitoare la siguranta substantei, la limita sa de siguranta pentru
animalul testat si animalul tinta si la efectele secundare posibile, la
domeniile sale de aplicare, la nivelurile dozei active ale acesteia si la orice
incompatibilitati posibile;
g) o descriere detaliata si o discutie amanuntita a rezultatelor studiului
referitor la siguranta reziduurilor in alimente si relevanta acestuia pentru
evaluarea riscurilor potentiale prezentate de reziduuri pentru om. Aceasta
discutie trebuie sa fie urmata de propuneri pentru a se asigura ca este
eliminat orice pericol pentru om, prin aplicarea criteriilor de evaluare
recunoscute pe plan international (de exemplu: nici un nivel de efect observat
la animale, propuneri pentru o alegere a factorului de siguranta si pentru un
consum zilnic acceptabil (ADI));
h) o discutie amanuntita referitoare la orice riscuri pentru persoanele
care prepara sau administreaza produsul medicinal la animale, urmata de
propuneri pentru masuri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;
i) o prezentare amanuntita a riscurilor pe care le poate prezenta pentru
mediu utilizarea produsului medicinal veterinar in conditiile practice propuse,
urmata de propuneri adecvate de reducere a unor astfel de riscuri;
j) toate informatiile necesare pentru a aduce la cunostinta clinicianului
utilitatea produsului propus. Prezentarea trebuie sa fie suplimentata cu sugestii
referitoare la efectele secundare si tratamentul in cazul aparitiei reactiilor
toxice acute la animalele la care trebuie administrat produsul;
k) un raport final al expertului, care trebuie sa furnizeze o analiza
critica detaliata a informatiilor in conformitate cu prevederile cap. II al
prezentei norme sanitare veterinare, impreuna cu un rezumat detaliat al tuturor
rezultatelor testelor de siguranta relevante si insotit de referinte
bibliografice exacte.
CAP. 1
Efectuarea testelor
B. TESTAREA REZIDUURILOR
1. Prevederi generale
1.1. In sensul prezentei norme sanitare veterinare, "reziduuri"
inseamna toate substantele active sau metaboliti ai acestora care raman in
carne sau in alte produse alimentare provenite de la animalul la care a fost
administrat produsul medicinal in cauza.
1.2. Scopul studierii reziduurilor este de a determina in ce conditii si in
ce masura reziduurile persista in alimentele provenite de la animalele tratate
si pentru a stabili perioadele de asteptare care trebuie sa fie respectate in
scopul inlaturarii oricarui risc pentru sanatatea publica si/sau a
deficientelor in prelucrarea industriala a acestor alimente.
1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor necesita stabilirea prezentei
reziduurilor la animalele tratate in conditiile recomandate de utilizare si
investigarea efectelor acestor reziduuri.
1.4. In cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizarii la
animalele producatoare de alimente, documentatia referitoare la reziduuri trebuie
sa indice:
a) in ce masura si cat timp persista reziduurile produsului medicinal
veterinar sau metabolitii acestuia in tesuturile animalului tratat sau in
alimentele obtinute de la acesta;
b) faptul ca, in scopul de a se preveni orice risc pentru sanatatea
consumatorului de alimente provenite de la animalele tratate sau dificultatile
care pot aparea la prelucrarea industriala a alimentelor, este posibil sa se
stabileasca perioade de asteptare realiste, care pot fi respectate in conditii
practice de crestere;
c) faptul ca sunt disponibile metode analitice practice, adecvate pentru
utilizarea de rutina, pentru a verifica conformitatea cu perioada de asteptare.
2. Metabolismul si cinetica reziduurilor
2.1. Farmacocinetica (absorbtie, distributie, biotransformare, excretie)
2.1.1. Scopul studiilor farmacocinetice pentru reziduurile produselor
medicinale veterinare este de a evalua absorbtia, distributia, biotransformarea
si excretia produsului la specia tinta.
2.1.2. Produsul final sau o formulare care este bioechivalenta trebuie sa
fie administrat la specia tinta in doza maxima recomandata.
2.1.3. Avand in vedere metoda de administrare, gradul de absorbtie a
produsului medicinal trebuie sa fie descris in intregime. Daca se demonstreaza
ca absorbtia sistemica a produselor pentru aplicare topica este neglijabila, nu
trebuie sa fie solicitate si alte studii ale reziduurilor.
2.1.4. Trebuie sa fie descrisa distributia produsului medicinal la specia
tinta. Trebuie sa fie luata in considerare posibilitatea legarii de proteinele
din plasma, trecerea in lapte sau oua si acumularea compusilor lipofili.
2.1.5. Trebuie sa fie descrise caile de excretie ale produsului de catre
animalul tinta. Trebuie sa fie identificati si caracterizati principalii
metaboliti.
2.2. Depletia reziduurilor
2.2.1. Scopul acestor studii care masoara viteza de depletie a reziduurilor
la animalul tinta dupa ultima administrare a produsului medicinal, este de a
permite stabilirea perioadelor de asteptare.
2.2.2. La diferite intervale de timp dupa ce animalul supus testarii a
primit doza finala de produs medicinal, trebuie sa fie determinate prin metode
fizice, chimice sau biologice adecvate cantitatile de reziduuri prezente.
Trebuie sa fie specificate procedurile tehnice, siguranta si sensibilitatea
metodelor utilizate.
3. Metoda analitica de rutina pentru detectarea reziduurilor
3.1. Trebuie sa fie propuse proceduri analitice care pot fi efectuate pe
parcursul unei examinari de rutina si care au un nivel de sensibilitate care sa
permita depistarea cu certitudine a incalcarii limitelor reziduale permise, in
conformitate cu prevederile legislatiei nationale.
3.2. Metoda analitica propusa trebuie sa fie descrisa in detaliu. Aceasta trebuie
sa fie validata si suficient de exigenta pentru utilizarea in conditii normale
de monitorizare de rutina a reziduurilor.
3.3. Trebuie sa fie descrise urmatoarele caracteristici ale metodei de
analiza:
a) specificitate,
b) acuratete, inclusiv sensibilitate,
c) precizie,
d) limita de detectie,
e) limita de cantitate,
f) caracter practic si aplicabilitate in conditii normale de laborator,
g) susceptibilitate la interferenta.
CAP. 2
Prezentarea datelor si documentelor
Dosarul testelor pentru reziduuri trebuie sa cuprinda urmatoarele:
a) o introducere care defineste subiectul, insotita de orice referinte
bibliografice utile;
b) o identificare detaliata a produsului medicinal, inclusiv:
1. compozitia;
2. puritatea;
3. identificarea lotului;
4. relatia cu produsul final;
5. activitatea specifica si puritatea radioactiva a substantelor marcate
radioactiv;
6. pozitia atomilor marcati in molecula;
c) un protocol experimental detaliat ce prezinta motivele oricarei omiteri
a anumitor teste mentionate anterior, o descriere a metodelor, a aparaturii si
a materialelor utilizate, detalii referitoare la specia, rasa sau tipul de
animale, atunci cand acestea au putut fi obtinute, numarul lor si conditiile in
care acestea au fost adapostite si furajate;
d) toate rezultatele obtinute, favorabile sau nefavorabile. Datele
originale trebuie sa fie descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca
rezultatele sa fie evaluate critic, independent de interpretarea acestora de
catre autor. Rezultatele pot fi insotite de ilustratii;
e) o analiza statistica a rezultatelor, atunci cand acest lucru este cerut
de programul de testare, precum si variatia datelor;
f) o discutie obiectiva asupra rezultatelor obtinute, urmata de propuneri
pentru limitele reziduale maxime ale substantelor active continute in produs,
specificandu-se reziduul marker si tesuturile tinta implicate, precum si
propuneri referitoare la perioadele de asteptare necesare pentru a se asigura
ca in alimentele obtinute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri
care ar putea constitui un risc pentru consumatori;
g) un raport final al expertului, care prezinta o analiza critica detaliata
a informatiilor prezentate anterior, in lumina nivelului cunostintelor
stiintifice in momentul depunerii cererii, impreuna cu un rezumat detaliat al
rezultatelor testelor pentru reziduuri si referinte bibliografice precise.
Partea a 4-a
Testare pre-clinica si clinica
Particularitatile si documentele care trebuie sa insoteasca cererile de
autorizare de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3)
lit. j) si art. 13 alin. (1), trebuie sa fie prezentate in conformitate cu
prevederile acestei parti.
CAP. 1
Cerinte pre-clinice
Studiile pre-clinice sunt solicitate pentru a se stabili activitatea
farmacologica si toleranta produsului.
A. FARMACOLOGIE
A.1. Farmacodinamica
A.1.1. Studiul farmacodinamicii trebuie sa urmeze doua linii distincte de
abordare:
A.1.2. In primul rand, mecanismul de actiune si efectele farmacologice pe
care se bazeaza cererea recomandata in practica, trebuie sa fie descrise in mod
adecvat. Rezultatele trebuie sa fie exprimate in termeni cantitativi (utilizand,
de exemplu, curbe doza-efect, curbe timp-efect etc.) si ori de cate ori este
posibil, in comparatie cu o substanta a carei activitate este bine cunoscuta.
In cazul in care a fost sustinuta o eficacitate mai mare pentru o substanta
activa, diferenta trebuie sa fie demonstrata si dovedita a fi semnificativa din
punct de vedere statistic.
A.1.3. In al doilea rand, investigatorul trebuie sa prezinte o evaluare
farmacologica generala a substantei active, cu referire speciala la
posibilitatea aparitiei efectelor secundare. In general, trebuie sa fie
investigate functiile principale.
A.1.4. Investigatorul trebuie sa identifice efectul caii de administrare,
formularea etc., asupra activitatii farmacologice a substantei active.
A.1.5. Cercetarile trebuie sa fie intensificate atunci cand doza
recomandata se apropie de cea care poate produce reactii adverse.
A.1.6. Tehnicile experimentale, in afara cazului in care acestea sunt
proceduri standard, trebuie sa fie descrise detaliat, astfel incat sa se permita
a fi reproduse, iar investigatorul trebuie sa stabileasca valabilitatea
acestora. Rezultatele experimentale trebuie sa fie prezentate clar si, pentru
anumite tipuri de teste, trebuie furnizata semnificatia lor statistica.
A.1.7. In afara cazului in care sunt prezentate motive intemeiate care
demonstreaza contrariul, trebuie sa fie investigata, de asemenea, orice
modificare cantitativa a raspunsurilor ce rezulta din administrarea repetata a
substantei.
A.1.8. Combinatiile medicinale pot fi determinate fie pe baze
farmacologice, fie prin indicatii clinice. In primul caz, studiile
farmacodinamice si/sau farmacocinetice, trebuie sa demonstreze acele
interactiuni care ar putea face recomandabila combinatia in sine, pentru
utilizare clinica. In cel de al doilea caz, atunci cand justificarea
stiintifica a combinatiei medicinale este cercetata prin intermediul
experimentelor clinice, investigatorul trebuie sa determine daca efectele
asteptate ale combinatiei respective pot fi demonstrate la animale si trebuie
sa fie verificata, importanta oricarei reactii adverse. Daca o combinatie
include o substanta activa noua, aceasta din urma trebuie sa fi fost studiata
anterior in amanunt.
A.2. Farmacocinetica
Informatiile farmacocinetice de baza referitoare la o substanta activa noua
sunt utile in contextul clinic. Obiectivele farmacocinetice pot fi impartite in
doua domenii principale:
(i) farmacocinetica descriptiva - care conduce la evaluarea parametrilor de
baza, cum sunt: epurarea organismului, volumul (volumele) de distributie,
timpul mediu de remanenta etc.
(ii) utilizarea acestor parametri pentru a cerceta relatiile dintre regimul
de dozare, concentratia in plasma si tesut si efectele farmacologice,
terapeutice sau toxice.
Pentru speciile tinta, studiile farmacocinetice sunt necesare in scopul
utilizarii produselor medicinale cu cea mai mare eficacitate si siguranta
posibile. Astfel de studii sunt utile, in special pentru a ajuta clinicianul la
stabilirea regimului de dozare (calea si locul de administrare, doza,
intervalul dozarii, numarul de administrari etc.) si de a adopta regimuri de
dozare in conformitate cu anumite variabile ale populatiei (de exemplu: varsta,
boala). Astfel de studii pot fi mai eficiente la unele animale si ofera, in
general, mai multe informatii decat studiile clasice de titrare a dozei. In
cazul unor combinatii noi ale substantelor cunoscute ce au fost investigate in
conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, studii
farmacocinetice ale combinatiei determinate nu sunt solicitate daca se poate
justifica faptul ca administrarea substantelor active sub forma de combinatie
determinata nu le modifica proprietatile farmacocinetice.
A.2.1 Biodisponibilitate/bioechivalenta
Trebuie sa fie intreprinse studii corespunzatoare de biodisponibilitate
pentru a stabili bioechivalenta in urmatoarele cazuri:
a) atunci cand se compara un produs medicinal reformulat cu un alt produs
existent;
b) atunci cand se compara o metoda sau o cale de administrare noua cu una
deja stabilita;
c) in toate cazurile la care se refera prevederile art. 13 alin. (1) al
prezentei norme sanitare veterinare.
B. TOLERANTA LA SPECIILE DE ANIMALE TINTA
Scopul acestui studiu ce trebuie sa fie realizat pentru toate speciile de
animale pentru care este destinat produsul medicinal, este de a efectua teste
de toleranta locala si generala pentru toate speciile de animale, in scopul de
a stabili o dozare tolerata suficient de larga pentru a permite o limita de
siguranta adecvata si simptome clinice de intoleranta, utilizand calea (caile)
de administrare recomandate, in masura in care acest lucru poate fi realizat
prin cresterea dozei terapeutice si/sau a duratei tratamentului. Raportul
referitor la aceste teste trebuie sa contina cat mai multe detalii posibile
despre efectele farmacologice si reactiile adverse asteptate. Acestea din urma
trebuie sa fie evaluate tinand cont de faptul ca animalele utilizate pot avea o
valoare foarte mare. Produsul medicinal trebuie sa fie administrat cel putin pe
calea de administrare recomandata.
C. REZISTENTA
Date referitoare la aparitia unor organisme rezistente sunt necesare in
cazul unor produse medicinale utilizate pentru prevenirea sau tratamentul
bolilor infectioase sau a infestatiilor parazitare la animale.
CAP. 2
Cerinte clinice
1. Principii generale
1.1. Scopul testelor clinice este de a demonstra sau confirma efectul unui
produs medicinal veterinar dupa administrarea dozei recomandate, de a specifica
indicatiile si contraindicatiile acestuia, in conformitate cu specia, varsta,
rasa sau sexul, instructiunile de utilizare ale acestuia, orice reactie adversa
care poate aparea, siguranta si toleranta sa in conditii normale de utilizare.
1.2. In afara de cazul in care se justifica, testele clinice trebuie sa fie
efectuate pe animale de control (teste clinice controlate). Efectul obtinut
trebuie sa fie comparat cu un placebo sau cu absenta tratamentului si/sau cu
efectul unui produs medicinal autorizat despre care se cunoaste ca are valoare
terapeutica. Trebuie sa fie raportate toate rezultatele obtinute, pozitive sau
negative.
1.3. Trebuie sa fie specificate metodele utilizate pentru a stabili
diagnosticul. Rezultatele trebuie sa fie prezentate prin utilizarea de criterii
clinice cantitative sau conventionale. Trebuie sa fie utilizate si justificate
metode statistice adecvate.
1.4. In cazul unui produs medicinal veterinar destinat initial utilizarii
ca promotor de crestere, o atentie deosebita trebuie sa fie acordata
urmatoarelor:
a) randamentului produsului animalier;
b) calitatii produsului animalier (calitati organoleptice, nutritionale,
igienice si tehnologice);
c) eficientei nutritionale si cresterii animalului;
d) statusului general de sanatate a animalului;
Datele experimentale trebuie sa fie confirmate de date obtinute in conditii
practice de teren.
1.5. Atunci cand, in ceea ce priveste indicatiile terapeutice specifice,
solicitantul poate demonstra faptul ca nu poate furniza date suficiente
referitoare la efectul terapeutic, deoarece:
a) indicatiile pentru care produsul medicinal in cauza este destinat sunt
intalnite atat de rar, incat nu se poate astepta din partea solicitantului sa
furnizeze dovezi suficiente;
b) in conditiile situatiei prezente a cunostintelor stiintifice, nu pot fi
furnizate informatii suficiente;
Autorizatia de comercializare poate fi acordata numai in urmatoarele
conditii:
a) produsul medicinal in cauza urmeaza sa fie livrat numai pe baza de
reteta veterinara si, in anumite situatii, poate fi administrat numai sub
supraveghere veterinara stricta;
b) prospectul si orice alte informatii trebuie sa atraga atentia medicului
veterinar practician asupra faptului ca, in anumite situatii specifice,
detaliile disponibile referitoare la produsul medicinal in cauza sunt inca
incomplete.
2. Efectuarea testelor
2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie sa fie efectuate in
conformitate cu un protocol de testare amplu si detaliat care trebuie sa fie
inregistrat in scris inainte de inceperea testarii. Bunastarea animalelor
supuse testarii trebuie sa fie supusa supravegherii veterinare si trebuie sa
fie luata in considerare in totalitate pe parcursul elaborarii oricarui
protocol de testare si pe toata durata desfasurarii testului.
2.2. Trebuie sa fie solicitate proceduri scrise sistematice prestabilite
pentru organizarea, desfasurarea, colectarea datelor, documentarea si
verificarea testelor clinice.
2.3. Inainte de inceperea oricarui test trebuie sa fie obtinut si
documentat acordul in cunostinta de cauza al proprietarului animalelor care
trebuie sa fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie sa fie
informat in scris despre consecintele participarii la testare, pentru
eliminarea ulterioara a animalelor testate sau interzicerea recoltarii de
alimente ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei notificari,
contrasemnata si datata de catre proprietarul animalelor, trebuie sa fie
inclusa in documentatia testului.
2.4. In afara de cazul in care testul este efectuat "in orb",
prevederile art. 57, 58 si 59 ale prezentei norme sanitare veterinare, privind
etichetarea produselor medicinale veterinare, se aplica prin analogie
etichetarii preparatelor destinate utilizarii in testele clinice veterinare. In
toate cazurile, mentiunea "numai pentru teste clinice veterinare"
trebuie aplicata vizibil si sa nu poata fi stearsa.
CAP. 3
Date si documente
Dosarul referitor la eficacitate trebuie sa contina o introducere care
defineste subiectul, insotita de orice documentatie bibliografica utila.
Intreaga documentatie pre-clinica si clinica trebuie sa fie suficient de
detaliata pentru a permite o apreciere obiectiva. Toate studiile si testele
trebuie sa fie raportate solicitantului, fie ca sunt favorabile sau
nefavorabile.
1. Evidente ale observatiilor pre-clinice
1.1. Ori de cate ori este posibil, trebuie sa fie prezentate date ale
rezultatelor testelor care demonstreaza:
a) actiuni farmacologice;
b) mecanisme farmacologice care stau la baza efectului terapeutic;
c) principalele procese farmacocinetice;
1.2. Daca pe parcursul desfasurarii testelor apar rezultate neasteptate,
acestea trebuie detaliate.
Suplimentar, in toate studiile pre-clinice trebuie sa fie furnizate
urmatoarele:
a) un rezumat;
b) un protocol experimental detaliat ce ofera o descriere a metodelor, a
aparaturii si materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, varsta,
greutatea, sexul, numarul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor,
doza, calea si programul de administrare;
c) o analiza statistica a rezultatelor, atunci cand este relevanta;
d) o prezentare obiectiva a rezultatelor obtinute, care conduc la concluzii
referitoare la siguranta si eficacitatea produsului.
1.3. Omiterea partiala sau totala a acestor date trebuie explicata.
2.1. Evidente ale observatiilor clinice
2.1.1. Toate datele trebuie sa fie furnizate de catre fiecare investigator
pe fise individuale de inregistrare in cazul unui tratament individual si pe
fise colective de inregistrare, in cazul unui tratament colectiv.
2.1.2. Datele prezentate trebuie sa cuprinda urmatoarele:
a) numele, adresa, functia si calificarile investigatorului responsabil;
b) locul si data efectuarii tratamentului; numele si adresa proprietarului
animalelor;
c) detalii despre protocolul de testare, oferind o descriere a metodelor
utilizate, inclusiv metodele de randomizare si de testare oarba, detalii cum ar
fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea
animalelor de testare, speciile, rasele sau tipurile, varsta, greutatea, sexul,
statusul fiziologic;
d) metoda de crestere si furajare, declarandu-se compozitia furajului,
precum si natura si cantitatea tuturor aditivilor continuti in furaj;
e) istoricul cazului (cat mai complet posibil), aparitia si cursul oricarei
boli intervenite pe parcurs;
f) diagnosticul si metodele utilizate pentru stabilirea acestuia;
g) simptomele si gravitatea bolii, daca este posibil in conformitate cu
criteriile conventionale;
h) identificarea precisa a formularii testului clinic utilizat la testare;
i) dozarea produsului medicinal, metoda, calea si frecventa administrarii
si precautiile luate in timpul administrarii (durata injectarii etc.), daca
este cazul;
j) durata tratamentului si perioada de observatie ulterioara;
k) toate detaliile referitoare la produsele medicinale (altele decat cele
aflate in studiu) care au fost administrate pe durata perioadei de examinare,
fie anterior fie in acelasi timp cu produsul de testare si in acest ultim caz,
detalii ale interactiunilor observate;
l) toate rezultatele testelor clinice (inclusiv rezultatele nefavorabile
sau negative), impreuna cu o declaratie completa a observatiilor clinice si
rezultatele testelor obiective de activitate (analize de laborator, teste
fiziologice), solicitate pentru a evalua cererea. Trebuie specificate tehnicile
utilizate, precum si semnificatia oricarei variatii a rezultatelor explicate
(de exemplu: variatia metodei, variatia individuala sau efectele medicatiei).
Demonstrarea efectului farmacodinamic la animale nu trebuie sa fie ea insasi
suficienta pentru a justifica concluziile referitoare la oricare efect terapeutic;
m) toate aspectele particulare ale oricaror efecte neintentionate
daunatoare sau nu, precum si ale oricaror masuri luate in consecinta. Daca este
posibil, trebuie sa fie investigata relatia cauza - efect;
n) efectul asupra performantei animalelor utilizate in testare (exemplu:
productia de lapte, productia de oua si functia de reproductie);
o) efectele asupra calitatii alimentelor obtinute de la animalele tratate,
in special in cazul produselor medicinale destinate utilizarii ca promotori de
crestere;
p) o concluzie asupra fiecarui caz individual sau, in cazul unui tratament
colectiv, o concluzie asupra fiecarui caz colectiv.
2.1.3. Omiterea unuia sau a mai multor prevederi la care se face referire
la punctele a) - p) trebuie sa fie justificata.
2.1.4. Detinatorul autorizatiei de comercializare a produsului trebuie sa
faca toate demersurile necesare pentru a se asigura faptul ca documentele
originale care au alcatuit baza datelor furnizate sunt pastrate pentru o
perioada de cel putin 5 ani dupa ce produsul medicinal veterinar nu mai este
autorizat.
2.2. Rezumatul si concluziile observatiilor clinice
2.2.1. Pentru fiecare test clinic, observatiile clinice trebuie sa fie
rezumate intr-un tablou sinoptic al testelor si rezultatelor acestora, indicand
in special:
a) numarul de controale, numarul de animale tratate, fie individual fie
colectiv, cu o repartitie in conformitate cu specia, rasa sau categoria de
animale, varsta si sexul;
b) numarul de animale retrase prematur din testari si motivele unei astfel
de retrageri;
c) in cazul animalelor de control, precizarea daca acestea:
(i) nu au primit tratament;
(ii) au primit un produs placebo;
(iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut;
(iv) au primit substanta activa in curs de investigare intr-o formulare
diferita sau pe o cale de administrare diferita;
d) frecventa reactiilor adverse observate;
e) observatii referitoare la efectul asupra performantei (de ex. productia de
oua, productia de lapte, functia de reproductie si calitatea alimentelor);
f) detalii privind animalele supuse testarii care pot prezenta un risc
crescut datorita varstei acestora, modului lor de crestere sau de furajare, sau
datorita scopului pentru care acestea sunt destinate, sau privind animalele ale
caror conditii fiziologice sau patologice necesita o atentie deosebita;
g) o evaluare statistica a rezultatelor, atunci cand acest lucru este
solicitat de programul de testare.
2.2.2. In final, investigatorul trebuie sa formuleze concluzii generale pe
baza datelor experimentale, exprimandu-si opinia referitoare la caracterul
inofensiv al produsului medicinal in conditiile de utilizare propuse, efectul
sau terapeutic, orice informatii utile referitoare la indicatii si
contraindicatii, dozare, durata medie a tratamentului si atunci cand este
cazul, orice interactiuni observate cu alte produse medicinale sau aditivi
furajeri, precum si orice precautii speciale ce trebuie luate pe durata
tratamentului, precum si simptomele clinice de supradozare.
2.2.3. In cazul unei combinatii medicinale stabilite, investigatorul
trebuie sa formuleze de asemenea, concluzii referitoare la siguranta si
eficacitatea produsului, atunci cand este comparat cu administrarea separata a
substantelor active in cauza.
3. Raportul final al expertului
Raportul final al expertului trebuie sa furnizeze o analiza critica
detaliata a intregii documentatii pre-clinice si clinice, in conformitate cu
cunostintele stiintifice in momentul depunerii cererii, impreuna cu un rezumat
detaliat al rezultatelor testarilor si experimentelor efectuate si referinte
bibliografice exacte.
TITLUL II
Cerinte pentru produsele medicinale veterinare imunologice
Fara a se aduce atingere prevederilor specifice stabilite de legislatia
comunitara specifica cu privire la controlul si eradicarea bolilor la animale,
pentru produsele medicinale veterinare imunologice se aplica urmatoarele
cerinte.
PARTEA 5
Sumarul dosarului
A. DATE ADMINISTRATIVE
1. Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul solicitarii,
trebuie sa fie identificat dupa denumirea sa si denumirea substantelor active,
impreuna cu concentratia si forma farmaceutica, metoda si calea de administrare,
precum si o descriere a formei de prezentare finala a produsului pentru
vanzare.
2. Trebuie sa fie furnizate numele si adresa solicitantului, impreuna cu
numele si adresa producatorului si a spatiilor utilizate in diferitele etape de
fabricatie (inclusiv produsului finit si producatorul/producatorii
substantei/substantelor activa(e) si atunci cand este cazul, numele si adresa
importatorului. Solicitantul trebuie sa identifice numarul si titlurile
volumelor documentatiei care insoteste cererea sa si daca este cazul, trebuie
sa indice, de asemenea probele care sunt prezentate.
3. La datele administrative trebuie sa se anexeze copii ale unui document
din care sa reiasa ca producatorul este autorizat sa fabrice produse medicinale
veterinare imunologice, in conformitate cu prevederile art. 41 al prezentei
norme sanitare veterinare (alaturi de o scurta descriere a amplasamentului de
productie). Suplimentar, trebuie sa fie prezentata lista organismelor
manipulate in amplasamentul de productie.
4. Solicitantul trebuie sa prezinte o lista a tarilor in care a fost
acordata autorizatia de fabricatie, copii ale tuturor sumarelor
caracteristicilor produsului autorizate de autoritatea veterinara centrala a
Romaniei, in conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare
veterinare, si o lista a tarilor in care a fost depusa o solicitare.
B. SUMARUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Solicitantul trebuie sa propuna un sumar al caracteristicilor
produsului, in conformitate cu prevederile art. 14 al prezentei norme sanitare
veterinare.
2. Suplimentar, solicitantul trebuie sa furnizeze una sau mai multe mostre
ale formei de prezentare pentru vanzare a produsului medicinal veterinar
imunologic, impreuna cu un prospect, atunci cand acesta este solicitat.
C. RAPOARTE ALE EXPERTILOR
1. In conformitate cu prevederile art. 15 alin. (2) si (3) al prezentei
norme sanitare veterinare, trebuie prezentate rapoartele expertilor cu privire
la toate aspectele documentatiei.
2. Fiecare raport al expertilor trebuie sa contina o evaluare critica a
diferitelor testari si/sau experimentari, ce au fost efectuate in conformitate
cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare si sa prezinte toate datele
relevante pentru evaluare. Expertul trebuie sa precizeze daca, in opinia sa, au
fost furnizate garantii suficiente referitoare la calitatea, siguranta si
eficacitatea produsului in cauza. Un rezumat faptic nu este suficient.
3. Toate datele importante trebuie sa fie rezumate intr-o anexa la raportul
expertului si ori de cate ori este posibil, intr-o forma grafica sau de tabel.
Raportul expertului si rezumatele trebuie sa contina referinte precise privind
informatiile continute de documentatia principala.
4. Fiecare raport al expertului trebuie sa fie pregatit de o persoana cu
experienta si calificare corespunzatoare. Acesta trebuie sa fie semnat si datat
de catre expert, iar atasat la raport trebuie sa existe informatii sumare
referitoare la studiile, pregatirea si experienta profesionala a expertului.
Trebuie sa fie declarata relatia profesionala dintre expert si solicitant.
PARTEA 6
Teste analitice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice) pentru
produsele medicinale veterinare imunologice
1. Toate procedurile de testare utilizate trebuie sa fie in conformitate cu
nivelului progresului stiintific la data respectiva si trebuie sa fie proceduri
validate. Trebuie furnizate rezultatele studiilor de validare.
2. Toate procedurile trebuie sa fie descrise cu detalii precise, astfel
incat sa fie reproductibile prin teste de control efectuate la solicitarea
autoritatii veterinare centrale. Orice aparatura si echipament special care se
pot utiliza trebuie sa fie descrise in detaliu si daca este posibil insotite de
o diagrama. Daca este necesar, formulele reactivilor de laborator trebuie sa
fie insotite de metoda de fabricatie. In cazul procedurilor de testare incluse
in Farmacopeea Europeana sau in Farmacopeea Romana, aceasta descriere poate fi
inlocuita de o referinta detaliata la farmacopeea in cauza.
A. DATE CALITATIVE SI CANTITATIVE ALE CONSTITUENTILOR
Datele si documentele care trebuie sa insoteasca solicitarile de autorizare
de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. c al
prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie prezentate in conformitate
cu urmatoarele cerinte:
1. Date calitative
1.1. "Date calitative" ale tuturor constituentilor unui produs
medicinal veterinar imunologic inseamna desemnarea sau descrierea urmatoarelor:
a) substantelor (substantelor) active,
b) constituentilor adjuvantilor,
c) constituentului (constituentilor) excipientilor, oricare ar fi natura
acestora sau cantitatea utilizata, incluzandu-se conservantii, stabilizatorii,
agentii de emulsifiere, colorantii, substantele aromatice, markerii etc.
d) constituentilor formei farmaceutice administrate la animale.
1.2. Aceste date trebuie sa fie suplimentate de orice date relevante
privind recipientul si atunci cand este cazul, sistemul de inchidere a
acestuia, impreuna cu detalii referitoare la dispozitivul cu ajutorul caruia
produsul medicinal veterinar imunologic va fi utilizat sau administrat si care
va fi distribuit impreuna cu produsul medicinal respectiv.
2. Terminologie uzuala
Fara a se aduce atingere celorlalte prevederi ale art. 12 alin. (3) lit.
c), "terminologie uzuala", termen care va fi utilizat pentru
descrierea constituentilor produselor medicinale veterinare imunologice,
inseamna:
a) in ceea ce priveste substantele care apar in Farmacopeea Europeana sau,
in lipsa acesteia, in Farmacopeea Romana, titlul principal al monografiei in
cauza ce trebuie sa fie obligatoriu pentru toate substantele de acest fel, cu
referire la farmacopeea in cauza,
b) in ceea ce priveste alte substante, denumirea internationala
nebrevetata, recomandata de Organizatia Mondiala a Sanatatii si care poate fi
insotita de o alta denumire nebrevetata sau, in lipsa acestora, denumirea
stiintifica exacta. Substantele care nu au o denumire internationala
nebrevetata sau o denumire stiintifica exacta trebuie sa fie descrise printr-o
declarare a originii si a modului de obtinere, insotita, dupa caz, de orice
alte detalii relevante,
c) in ceea ce priveste colorantii, desemnarea prin codul "E" care
le este atribuit de legislatia comunitara transpusa in legislatia nationala cu
privire la aproximarea legislatiei Romaniei cu a statelor membre, referitoare
la colorantii ce pot fi adaugati produselor medicinale.
3. Date cantitative
In scopul prezentarii "datelor cantitative" pentru substantele
active ale unui produs medicinal veterinar imunologic, este necesar sa se
specifice, ori de cate ori este posibil, numarul de organisme, continutul in
proteine specifice, masa, numarul de Unitati Internationale (UI) sau de unitati
de activitate biologica, fie pe unitate de doza fie pe unitate de volum, iar in
ceea ce priveste adjuvantii si constituentii excipientilor, masa sau volumul
pentru fiecare dintre acestia, cu luarea in considerare a detaliilor prevazute
la sectiunea B a prezentei anexe.
Atunci cand a fost definita o Unitate Internationala pentru activitatea
biologica, aceasta va fi cea utilizata.
4. Dezvoltarea produselor farmaceutice
Trebuie sa fie furnizata o explicatie referitoare la compozitie, componente
si recipiente, sustinuta de date stiintifice cu privire la substantele
farmaceutice de dezvoltare. Trebuie indicata supradoza, impreuna cu
justificarea acesteia. Trebuie sa fie demonstrata eficacitatea oricarui sistem
de conservare.
B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICATIE A PRODUSULUI FINIT
1. Descrierea metodei de fabricatie ce insoteste cererea pentru autorizatie
de comercializare trebuie sa fie redactata astfel incat sa ofere o descriere
adecvata a naturii operatiunilor utilizate.
2. In acest scop descrierea trebuie sa cuprinda cel putin:
a) diferitele etape de fabricatie (inclusiv proceduri de purificare),
astfel incat sa poata fi efectuata o evaluare a reproductibilitatii procedurii
de fabricatie si a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar
fi contaminarea microbiologica,
b) in cazul unui flux de fabricatie continuu, detalii complete privind
precautiile luate pentru a se asigura omogenitatea si consistenta fiecarui lot
de produs finit,
c) mentionarea substantelor ce nu pot fi recuperate in cursul procesului de
fabricatie,
d) detalii referitoare la combinatii, cu date cantitative ale tuturor
substantelor utilizate,
e) o precizare a etapei procesului de fabricatie in care se efectueaza
prelevarea de probe in vederea testarilor pe parcursul procesului.
C. PRODUCTIA SI CONTROLUL MATERIILOR PRIME
1. In sensul acestui paragraf "materii prime" inseamna toate
componentele utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare
imunologice. Mediile de cultura utilizate pentru obtinerea substantei active
sunt considerate ca fiind o singura materie prima.
2. In cazul:
a) unei substante active care nu este descrisa de Farmacopeea Europeana sau
de Farmacopeea Romana, sau
b) unei substante active descrise de Farmacopeea Europeana sau de
Farmacopeea Romana, atunci cand aceasta este preparata dupa o metoda ce poate
lasa impuritati ce nu sunt mentionate in monografia din farmacopeea respectiva
ori pentru care monografia nu este corespunzatoare pentru controlul adecvat al
calitatii acesteia care este fabricata de o persoana diferita de solicitant,
acesta din urma poate stabili ca descrierea detaliata a metodei de fabricatie,
controlul calitatii pe parcursul fabricatiei si validarea procesului sa fie
furnizate direct autoritatii veterinare centrale de catre producatorul
substantei active. In acest caz, producatorul trebuie sa furnizeze, totusi,
solicitantului toate datele ce ii pot fi necesare acestuia din urma pentru a-si
asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal. Producatorul trebuie sa
confirme in scris solicitantului ca va asigura consistenta produsului pentru
fiecare lot si nu va modifica procesul de fabricatie sau specificatiile, fara a
informa solicitantul. Documentele si datele care sprijina solicitarea pentru o
astfel de modificare trebuie sa fie prezentate autoritatii veterinare centrale.
3. Datele si documentele care insotesc cererea pentru autorizatie de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i si j si
art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa includa
rezultatele testarilor referitoare la controlul calitatii tuturor componentelor
utilizate si trebuie sa fie prezentate in conformitate cu urmatoarele prevederi.
1. Materii prime specificate in farmacopee
1.1. Monografiile Farmacopeii Europene trebuie sa fie aplicabile tuturor
substantelor care apar in aceasta.
1.2. In privinta altor substante, autoritatea veterinara centrala a
Romaniei poate solicita respectarea propriei Farmacopei Romane, cu referire la
produsele fabricate pe teritoriul sau.
1.3. Componentele care indeplinesc cerintele Farmacopeii Europene sau ale
Farmacopeii Romaniei trebuie sa fie considerate in conformitate cu prevederile
art. 12 alin. (3) lit. i) al prezentei norme sanitare veterinare. In acest caz,
descrierea metodelor analitice poate fi inlocuita de o referinta detaliata la
farmacopeea in cauza.
1.4. Referirea la farmacopeile unor tari terte poate fi permisa in cazurile
in care substanta nu este descrisa nici in Farmacopeea Europeana nici in
Farmacopeea Romana. In acest caz trebuie sa fie prezentata monografia si
insotita, atunci cand este cazul, de o traducere pentru care producatorul este
responsabil.
1.5. In toate cazurile, colorantii trebuie sa indeplineasca cerintele
legislatiei comunitare transpuse in legislatia nationala cu privire la
aproximarea legislatiei Romaniei cu a statelor membre referitoare la colorantii
ce pot fi adaugati produselor medicinale.
1.6. Testele de rutina efectuate pentru fiecare lot de materii prime
trebuie sa fie declarate prin solicitarea de autorizare de comercializare. Daca
sunt utilizate alte teste decat cele mentionate in farmacopee, trebuie
prezentata dovada ca materiile prime indeplinesc cerintele de calitate ale
acelei farmacopei.
1.7. In cazurile in care o specificatie sau alte prevederi continute intr-o
monografie a Farmacopeii Europene sau a Farmacopeii Romane ar putea fi
insuficiente pentru a se asigura calitatea substantei, autoritatea veterinara
centrala poate solicita mai multe specificatii corespunzatoare de la
solicitantul pentru autorizatie de comercializare.
1.8. Autoritatea veterinara centrala va informa autoritatea responsabila cu
farmacopeea in discutie. Solicitantul pentru obtinerea autorizatiei de
comercializare va prezenta informatii cu detalii referitoare la pretinsa
insuficienta si datele suplimentare aplicate autoritatii responsabile cu
farmacopeea respectiva.
1.9. In cazurile in care o materie prima nu este descrisa nici in
Farmacopeea Europeana, nici in farmacopeea unui stat membru si nici in
Farmacopeea Romana, poate fi acceptata conformitate cu monografia din
farmacopeea unei tari terte. In astfel de cazuri, solicitantul va prezenta o copie
a monografiei, insotita, atunci cand este necesar, de validarea procedurilor de
testare continute in monografie si de o traducere a acesteia, atunci cand este
cazul. Pentru substantele active, trebuie sa fie demonstrata precizarea din
monografie de a se controla in mod adecvat calitatea acestora.
2. Materii prime care nu sunt specificate in farmacopee
2.1 Materii prime de origine biologica
2.1.1. Descrierea trebuie sa fie prezentata sub forma unei monografii.
2.1.2. Atunci cand este posibil, productia de vaccinuri se va baza pe
sistemul de lot matca si pe banci de celule stabilite. Pentru producerea de
produse medicinale veterinare imunologice ce constau in seruri, trebuie sa fie
indicate originea, starea generala de sanatate si statusul imunologic al
animalelor producatoare. Trebuie sa fie utilizate amestecuri de materii prime
bine definite.
2.1.3. Originea materiilor prime trebuie sa fie descrisa si documentata.
Pentru materiile prime obtinute prin inginerie genetic, aceste informatii
trebuie sa includa detalii cum ar fi: descrierea celulelor sau tulpinilor
initiale, constructia vectorului de expresie (nume, origine, functia
replicatului, promotor de crestere si alte elemente de reglare), controlul
secventei de ADN sau ARN inserate efectiv, segmente oligonucleotidice al
vectorului plasmidic din celule, plasmidele utilizate pentru translatie, gene
adaugate sau deletate, proprietati biologice ale constructiei finale si genele
exprimate, numarul de copii si stabilitatea genetica.
2.1.4. Materiile matca, inclusiv bancile de celule si serul brut pentru
productia de antiser, trebuie sa fie testate pentru identitate si agenti
suplimentari (de poluare).
2.1.5. Trebuie sa fie prezentate informatii referitoare la toate
substantele de origine biologica utilizate in fiecare etapa a procedurii de
fabricatie. Informatiile trebuie sa cuprinda:
a) detalii referitoare la originea materiilor,
b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare si
inactivare aplicat, cu date despre validarea acestor procese si controalele
efectuate in cursul procesului,
c) detalii referitoare la toate testele pentru contaminare efectuate pentru
fiecare lot de substanta.
2.1.6. Daca este detectata sau suspectata prezenta agentilor poluanti,
materialul respectiv trebuie sa fie indepartat sau utilizat in circumstante
exceptionale, numai atunci cand prelucrarea ulterioara a produsului asigura
eliminarea si/sau inactivarea acestora. Eliminarea si/sau inactivarea unor
astfel de agenti poluanti trebuie sa fie demonstrata.
2.1.7. Atunci cand se utilizeaza banci de celule, trebuie sa se demonstreze
ca insusirile celulare au ramas neschimbate pana la cel mai inalt nivel de
pasaj utilizat pentru productie.
2.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie prezentata dovada
stabilitatii caracteristicilor de atenuare a tulpinii.
2.1.9. Atunci cand se solicita, trebuie sa fie furnizate probe de materii
prime biologice sau reactivi utilizati pentru procedurile de testare, pentru a
permite autoritatii veterinare competente sa stabileasca efectuarea testelor de
control.
2.2. Materii prime care nu au origine biologica
Descrierea trebuie sa fie prezentata sub forma de monografie, pentru
urmatoarele titluri:
a) denumirea materiei prime care indeplineste cerintele pct. 2 de la lit. A
trebuie sa fie suplimentata de orice sinonim comercial sau stiintific,
b) descrierea materiei prime, stabilita intr-o forma similara celei
utilizate intr-un articol descriptiv din Farmacopeea Europeana,
c) functia materiei prime,
d) metodele de identificare,
e) puritatea trebuie sa fie descrisa in legatura cu suma totala a
impuritatilor previzibile, in special cele ce ar putea avea un efect daunator
si daca este necesar, cele ce, tinand cont de combinatia de substante ce face
obiectul solicitarii, pot afecta nefavorabil stabilitatea produsului medicinal
sau pot denatura rezultatele analitice. Trebuie sa fie prezentata o scurta
descriere a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecarui lot de
materie prima.
f) trebuie sa fie indicata orice precautii speciale ce pot fi necesare in
timpul depozitarii materiei prime si daca este necesar, perioada de depozitare
a acesteia.
D. MASURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR
SPONGIFORME ALE ANIMALELOR
Solicitantul trebuie sa demonstreze ca produsul medicinal veterinar este
fabricat in conformitate cu "Nota de orientare referitoare la
minimalizarea riscului de transmitere a encefalopatiei spongiforme a animalelor
prin produse medicinale veterinare" si actualizarile acesteia, publicata
de Comisia Europeana in Volumul 7 al publicatiei sale "Reguli care
guverneaza produsele medicinale in Comunitatea Europeana".
E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCTIEI
1. Datele si documentele ce insotesc o solicitare pentru autorizatia de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) si j)
si art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa
includa date referitoare la testele de control ce sunt efectuate pentru
produsii intermediari, in vederea verificarii uniformitatii procesului de
productie si a produsului finit.
2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau
detoxifierea trebuie sa fie testate pe parcursul fiecarei etape de productie,
imediat dupa procesul de inactivare sau detoxifiere.
F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT
Datele si documentele care insotesc solicitarea pentru autorizatia de
comercializare in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i) si j)
al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa includa detalii referitoare
la testele de control ale produsului finit. Atunci cand exista monografii
corespunzatoare, daca sunt utilizate alte proceduri si limite de testare decat
cele mentionate de monografiile Farmacopeii Europene sau, in lipsa acesteia, de
Farmacopeea Romana, trebuie sa fie prezentate dovezi conform carora produsul
finit, daca ar fi testat in conformitate cu acele monografii, ar indeplini
cerintele de calitate ale farmacopeii respective pentru forma farmaceutica in
cauza. Trebuie sa fie stabilita frecventa testelor care nu sunt efectuate
pentru fiecare lot. Trebuie sa fie indicate limitele la livrare.
1. Caracteristici generale ale produsului finit
1.1. Intre testele pentru produsul finit, trebuie sa fie incluse anumite
teste ale caracteristicilor generale ale unui produs, chiar daca acestea au
fost efectuate in cursul procesului de fabricatie.
1.2. Atunci cand este cazul, aceste teste trebuie sa se refere la controlul
maselor medii si al abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice, chimice sau
microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul,
indicele de refractie etc. Pentru fiecare dintre aceste caracteristici si
pentru fiecare caz in parte, trebuie sa fie stabilite de catre solicitant
specificatii cu limite de precizie corespunzatoare.
2. Identificarea si determinarea substantei (substantelor) active
2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiza a produsului
finit trebuie sa fie stabilita cu detalii suficient de precise, astfel incat sa
poata fi reproduse prompt.
2.2. Determinarea activitatii biologice a substantei (substantelor) active
trebuie sa fie efectuata, fie pe o proba reprezentativa din lotul de productie,
fie pentru un numar de unitati de dozare analizate individual.
2.3. Atunci cand este cazul, trebuie sa fie efectuat, de asemenea, un test
specific pentru identificare.
2.4. In anumite cazuri exceptionale, in care determinarea substantelor
active ce sunt foarte numeroase sau sunt prezente in cantitati foarte mici, ar
necesita o investigare complicata pentru fiecare lot de productie, se poate
omite determinarea uneia sau a mai multor substante active din produsul finit,
cu conditia expresa ca aceste determinari sa fie efectuate in stadii
intermediare ale procesului de productie, cat mai aproape de incheierea
acestuia. Aceasta exceptie nu poate fi extinsa si la caracterizarea
substantelor in cauza. Aceasta tehnica simplificata trebuie sa fie suplimentata
de o metoda de evaluare cantitativa ce permite autoritatii veterinare
competente sa verifice daca produsul medicinal veterinar imunologic este in
conformitate cu formula sa, dupa ce acesta a fost comercializat.
3. Identificarea si determinarea adjuvantilor
In masura in care procedurile de testare sunt disponibile, trebuie sa fie
verificata, pe produsul finit, cantitatea si natura adjuvantului si a
componentelor acestuia.
4. Identificarea si determinarea componentelor excipientului
4.1. In masura in care este necesar, excipientul/excipientii trebuie sa
faca obiectul cel putin al testelor de identificare.
4.2. Procedura de testare propusa pentru identificarea colorantilor trebuie
sa permita verificarea faptului ca aceste materiale sunt permise in
conformitate cu legislatia comunitara cu privire la aproximarea legislatiei
Romaniei cu a statelor membre referitoare la colorantii ce pot fi adaugati
produselor medicinale.
4.3. In privinta agentilor de conservare, este obligatorie o limita de
testare inferioara si una superioara. Este obligatorie o limita de testare
superioara pentru orice alt component al excipientului ce poate provoca o
reactie adversa.
5. Teste de siguranta
Separat de rezultatele testelor prezentate in conformitate cu Partea 7 a
prezentei anexe, trebuie sa fie prezentate date ale testelor de siguranta.
Aceste teste trebuie sa fie, de preferinta, studii de supradozare efectuate
pentru cel putin una dintre cele mai sensibile specii tinta si utilizand cel
putin calea recomandata de administrare ce prezinta riscul cel mai ridicat.
6. Testul de sterilitate si puritate
Trebuie sa fie efectuate teste adecvate pentru a se demonstra absenta
contaminarii cu agenti externi sau cu alte substante, in conformitate cu natura
produsului medicinal veterinar imunologic, metoda si conditiile de fabricatie.
7. Inactivare
Atunci cand este cazul, pentru produsul din recipientul final se efectueaza
un test pentru a se verifica inactivarea.
8. Umiditatea reziduala
Fiecare lot de produs liofilizat trebuie sa fie testat pentru umiditatea
reziduala.
9. Asigurarea omogenitatii pentru fiecare lot
Pentru a se asigura ca potenta produsului este reproductibila de la un lot
la altul si pentru a se demonstra conformitatea cu specificatiile, trebuie sa
fie efectuate teste de eficacitate bazate pe metode in vivo si in vitro, pe
produsul finit in vrac sau pe fiecare lot de produs finit, cu limite de
precizie adecvate, incluzandu-se materii de referinta corespunzatoare, ori de
cate ori sunt disponibile. In cazuri exceptionale, testarea potentei poate fi
efectuata intr-un stadiu intermediar de productie, cat mai aproape de
incheierea acestuia.
G. TESTE DE STABILITATE
1. Datele si documentele ce insotesc cererea de autorizare de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. f) si i)
al prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie prezentate in
conformitate cu urmatoarele cerinte.
2. Trebuie sa fie prezentata o descriere a testelor efectuate pentru a
justifica perioada de valabilitate propusa de solicitant. Aceste teste trebuie
sa fie intotdeauna studii in timp real. Acestea trebuie sa fie efectuate pe un
numar suficient de loturi, produse in conformitate cu procesul de productie
descris si pe produse depozitate in ambalajele finale. Aceste teste includ
teste de stabilitate biologica si fizico-chimica.
3. Concluziile trebuie sa contina rezultatele analizelor, justificandu-se
perioada de valabilitate propusa in conditiile date de depozitare.
4. In cazul produselor administrate in furaje, este necesar sa se
furnizeze, de asemenea, informatii asupra perioadei de valabilitate a
produsului pentru diferite etape ale amestecului, atunci cand aceasta se
efectueaza in conformitate cu instructiunile recomandate.
5. Atunci cand un produs finit necesita reconstituire inainte de
administrare, sunt solicitate detalii referitoare la perioada de valabilitate
propusa pentru produsul reconstituit conform recomandarilor. Trebuie sa fie
prezentate date in sprijinul perioadei de valabilitate propuse pentru produsul
reconstituit.
PARTEA 7
Testarea sigurantei
A. INTRODUCERE
1. Testele de siguranta indica riscurile potentiale prezentate de produsul
medicinal veterinar imunologic ce pot apare la animale, in conditiile propuse
de utilizare. Aceste riscuri trebuie sa fie evaluate in legatura cu beneficiile
potentiale ale produsului. Atunci cand produsele medicinale veterinare
imunologice contin organisme vii, in special cele ce pot fi difuzate de
animalele vaccinate, trebuie sa fie evaluat riscul potential la care sunt
expuse animalele nevaccinate apartinand aceleiasi specii sau oricarei alte
specii potential expusa.
2. Datele si documentele ce trebuie sa insoteasca solicitarea de autorizare
de comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) si
art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie
prezentate in conformitate cu cerintele specificate la lit. B a prezentei
anexe.
3. Autoritatea veterinara centrala a Romaniei trebuie sa se asigure ca
testele de laborator sunt efectuate in conformitate cu principiile bunei
practici de laborator, stabilite de legislatia comunitara cu privire la
armonizarea legilor, regulamentelor si prevederilor administrative referitoare
la aplicarea principiilor de buna practica de laborator si verificarea
aplicarii lor pentru testele referitoare la substantele chimice si cu
legislatia referitoare la inspectia si verificarea bunei practici de laborator.
B. CERINTE GENERALE
1. Testele de siguranta trebuie sa fie efectuate pe specii tinta.
2. Doza ce urmeaza sa fie utilizata trebuie sa fie acea cantitate de produs
ce urmeaza a fi recomandata pentru utilizare si ce contine titrul sau potenta
maxima pentru care este prezentata solicitarea respectiva.
3. Proba utilizata pentru testarea sigurantei trebuie sa fie prelevata
dintr-un lot sau din loturi fabricate in conformitate cu procesul de fabricatie
descris la solicitarea de autorizare de comercializare.
C. TESTE DE LABORATOR
1. Siguranta administrarii unei doze
1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic trebuie sa fie administrat in
doza recomandata si pe fiecare cale de administrare recomandata la animale din
fiecare specie si categorie la care este destinat pentru utilizare, inclusiv la
animale ce au varsta minima pentru administrare. Animalele trebuie sa fie
observate si examinate in vederea decelarii semnelor reactiilor sistemice si
locale. Atunci cand este cazul, aceste studii includ examinari detaliate
macroscopice si microscopice post-mortem, la locul injectarii. Trebuie sa fie
inregistrate si alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectala si
masuratori de performanta.
1.2. Animalele trebuie sa fie observate si examinate pana cand reactiile nu
mai sunt previzibile, dar in toate cazurile perioada de observare si examinare
trebuie sa fie de cel putin 14 zile de la administrare.
2. Siguranta administrarii unei supradoze
2.1. Trebuie sa fie administrata o supradoza din produsul medicinal
veterinar respectiv pe fiecare cale de utilizare recomandata, la animale din
categoria cea mai sensibila de specii tinta. Animalele trebuie sa fie observate
si examinate in privinta semnelor reactiilor sistemice si locale. Trebuie sa
fie inregistrate si alte criterii obiective, ca de exemplu temperatura rectala
si masuratorile de performanta.
2.2. Animalele trebuie sa fie tinute sub observatie si examinate timp de
cel putin 14 zile de la administrare.
3. Siguranta administrarii repetate a unei doze
3.1. Administrarea repetata a unei doze poate fi solicitata pentru a se
evidentia orice efecte adverse induse de o astfel de administrare. Aceste teste
trebuie sa fie efectuate pe cele mai sensibile categorii din speciile tinta,
utilizand calea recomandata de administrare.
3.2. Animalele trebuie sa fie observate si examinate timp de cel putin 14
zile de la ultima administrare, in privinta semnelor reactiilor sistemice si
locale. Trebuie sa fie inregistrate si alte criterii obiective, ca de exemplu
temperatura rectala si masuratorile performantei.
4. Examinarea performantei de reproductie
Examinarea performantei de reproductie trebuie sa fie luata in considerare
atunci cand datele sugereaza ca materia prima din care s-a obtinut produsul
poate constitui un factor potential de risc. Trebuie sa fie investigata
performanta de reproductie a masculilor, a femelelor negestante si gestante, la
doza recomandata si pentru fiecare dintre caile de administrare recomandate.
Suplimentar, trebuie sa fie investigate efectele asupra descendentilor, precum
si cele teratogene si abortigene.
5. Examinarea functiilor imunologice
Atunci cand produsul medicinal veterinar poate afecta in mod nefavorabil
raspunsul imun al animalelor vaccinate sau al descendentilor acestora, trebuie
sa fie efectuate teste corespunzatoare pentru functiile imunologice.
6. Conditii speciale pentru vaccinurile vii
6.1. Raspandirea tulpinii vaccinale
Raspandirea tulpinii vaccinale de la animalele tinta vaccinate la cele
nevaccinate se investigheaza utilizand calea de administrare recomandata ca cea
mai probabila de a conduce la raspandire. In plus, poate fi necesar sa se
investigheze raspandirea la alte specii decat speciile tinta ce ar putea fi
foarte susceptibile la o tulpina de vaccin viu.
6.2. Raspandirea la animalele vaccinate
Pentru prezenta microorganismului, trebuie sa fie testate: materiile
fecale, urina, laptele, ouale, secretiile verbale, nazale si alte secretii. In
plus, pot fi solicitate studii cu privire la raspandirea tulpinii vaccinale in
organism, fiind acordata o atentie deosebita locurilor predilecte pentru
replicarea microorganismului. Astfel de studii trebuie intreprinse in cazul
vaccinurilor vii pentru zoonoze bine stabilite, la animalele utilizate pentru
producerea de alimente.
6.3. Revenirea la virulenta initiala a vaccinurilor atenuate
Revenirea la virulenta trebuie sa fie investigata pe un material provenit
de la nivelul de pasaj intre tulpina de referinta si produsul final ce este cel
mai putin atenuat. Vaccinarea initiala trebuie sa fie efectuata utilizand calea
de administrare recomandata cea mai probabila de a conduce la revenirea la
virulenta initiala. Trebuie sa fie efectuate cel putin cinci pasaje in serie pe
animalele din specia tinta. Atunci cand acest lucru nu este posibil din punct
de vedere tehnic, datorita unei dificultati a microorganismului de a se replica
adecvat, trebuie sa fie efectuate cat mai multe pasaje posibile pe speciile
tinta. Daca este necesar, poate fi efectuata propagarea in vitro a
microorganismului, intre pasajele in vivo. Pasajele trebuie sa fie efectuate pe
calea de administrare cea mai probabila de a conduce la revenirea la virulenta
initiala.
6.4. Proprietatile biologice ale tulpinii vaccinale
Pentru a se determina cat mai precis posibil proprietatile biologice
intrinseci ale tulpinii vaccinale (exemplu: neurotropism), pot fi necesare si
alte teste.
6.5. Recombinarea sau reclasificarea genomica a tulpinilor
Probabilitatea recombinarii sau a reclasificarii genomice cu tulpini de
teren sau cu alte tulpini trebuie examinata.
7. Studiul reziduurilor
7.1. In cazul produselor medicinale veterinare imunologice, nu este necesar
sa se efectueze un studiu al reziduurilor. Totusi, atunci cand se utilizeaza
adjuvanti si/sau conservanti in procesul de fabricatie a produselor medicinale
veterinare imunologice, trebuie luata in considerare posibilitatea oricarei
remanente a reziduurilor in alimente. Daca este necesar, se investigheaza
efectele unor astfel de reziduuri. In plus, in cazul vaccinurilor vii pentru
zoonoze, poate fi solicitata determinarea reziduurilor la locul injectarii,
alaturi de studiile descrise la pct. 6.2 al Partii 7 lit. C.
7.2. Trebuie sa fie formulata o propunere de perioada de asteptare iar
corectitudinea acesteia trebuie sa fie discutata in relatie cu orice studii ale
reziduurilor efectuate.
8. Interactiuni
Trebuie sa fie indicate orice interactiune cunoscuta cu alte produse.
D. STUDII DE TEREN
In afara de cazul in care este justificat, rezultatele studiilor de
laborator trebuie sa fie suplimentate cu date sustinatoare provenite din
studiile de teren.
E. ECOTOXICITATE
1. Scopul studiului referitor la ecotoxicitate, pentru un produs medicinal
veterinar imunologic, este de a evalua efectele daunatoare potentiale pe care
utilizarea produsului le poate cauza mediului si de a identifica orice masuri
de precautie ce pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri.
2. O evaluare a ecotoxicitatii trebuie sa fie obligatorie in cazul oricaror
solicitari de autorizare de comercializare a unui produs medicinal veterinar
imunologic, altele decat cele prezentate in conformitate cu art. 12 alin. (3)
lit. j) si art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare.
3. Aceasta evaluare trebuie sa fie efectuata in doua faze:
4. Prima faza a evaluarii trebuie sa fie efectuata intotdeauna de
investigatorul care evalueaza extinderea potentiala a expunerii mediului la
produsul respectiv, substantele active ale acestuia sau metabolitii relevanti,
luand in considerare:
a) speciile tinta si modul de utilizare propus (de exemplu: tratamentul in
masa sau individual),
b) metoda de administrare, in special gradul probabil de intrare a
produsului direct in mediu,
c) excretia posibila de catre animalele tratate a produsului, a
substantelor sale active sau a metabolitilor relevanti in mediu, persistenta
unor astfel de excretii,
d) eliminarea produselor neutilizate sau a deseurilor.
5. Atunci cand concluziile primei faze indica o expunere potentiala a
mediului la acel produs, solicitantul trebuie sa treaca la faza a doua si sa
evalueze ecotoxicitatea potentiala a produsului. In acest scop, acesta ia in
considerare gradul si durata expunerii produsului la mediu, precum si
informatiile referitoare la proprietatile fizice/chimice, farmacologice si/sau
toxicologice ale compusului, obtinute pe parcursul efectuarii altor teste si experimente
solicitate de prezenta norma sanitara veterinara. Atunci cand este necesar, se
efectueaza investigatii suplimentare privind impactul produsului asupra
solului, apei, aerului, sistemului acvatic, altor organisme decat cele tinta.
6. Aceste investigatii suplimentare trebuie sa fie efectuate in
conformitate cu protocoalele de testare stabilite de legislatia comunitara cu
privire la armonizarea legilor, regulamentelor si prevederilor administrative
referitoare la clasificarea, ambalarea si etichetarea substantelor periculoase,
sau atunci cand scopul final nu este vizat in mod corespunzator de aceste
protocoale, in conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan
international cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice si/sau
substantele active si/sau metabolitii de excretie, dupa caz. Numarul si
tipurile de teste, precum si criteriile pentru evaluarea acestora depind de
stadiul cunostintelor stiintifice la data prezentarii solicitarii.
PARTEA 8
Teste de eficacitate
A. PREVEDERI GENERALE
1. Scopul testelor descrise de aceasta parte este de a demonstra sau
confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate
afirmatiile facute de catre solicitant cu privire la proprietatile, efectele si
utilizarea produsului, trebuie sa fie sustinute in totalitate de rezultatele
testelor specifice, continute de solicitarea de autorizare de comercializare.
2. Datele si documentele ce trebuie sa insoteasca cererile de autorizare de
comercializare, in conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. j) si
art. 13 alin. (1) ale prezentei norme sanitare veterinare, trebuie sa fie
prezentate in conformitate cu prevederile de mai jos.
3. Toate testele clinice veterinare trebuie sa fie efectuate in
conformitate cu un protocol de testare detaliat luat pe deplin in considerare
ce trebuie sa fie inregistrat in scris, inainte de inceperea testarii.
Bunastarea animalelor supuse testarii trebuie sa fie obiectul unei supravegheri
veterinare atente si trebuie sa fie luata pe deplin in considerare pe parcursul
elaborarii oricarui protocol de testare si pe intreaga desfasurare a testarii.
Trebuie sa fie solicitate proceduri scrise sistematice, prestabilite pentru
organizarea, efectuarea, colectarea datelor, documentarea si verificarea
testelor clinice.
4. Inainte de inceperea oricarui test, trebuie sa fie obtinuta si
documentata permisiunea in cunostinta de cauza a proprietarului animalelor ce
urmeaza sa fie utilizate pentru testare. In special, proprietarul animalelor
trebuie sa fie informat in scris in legatura cu consecintele participarii la
testare, pentru eliminarea ulterioara a animalelor tratate sau recoltarea de
produse alimentare de la animalele tratate. O copie a acestei notificari,
contrasemnata si datata de catre proprietarul de animale, trebuie sa fie
inclusa in documentatia testarii.
5. In afara cazului in care testarea este realizata in absenta unui martor,
prevederile art. 57, 58 si 59 ale prezentei norme sanitare veterinare se aplica
prin analogie etichetarii preparatelor destinate utilizarii la testele clinice
veterinare. In toate cazurile, cuvintele "numai pentru utilizarea la teste
clinice veterinare" trebuie sa fie inscrise proeminent si permanent pe
eticheta.
B. CERINTE GENERALE
1. Alegerea tulpinilor vaccinale trebuie sa fie justificata pe baza datelor
epizootologice.
2. Testele de eficacitate efectuate in laborator trebuie sa fie teste
controlate, incluzandu-se animale de control netratate. In general, aceste
teste trebuie sa fie argumentate de teste efectuate in conditii de teren,
incluzandu-se animale de control netratate. Toate testele trebuie sa fie
descrise cu detalii suficiente, pentru a putea fi reproductibile prin teste de
control efectuate la solicitarea autoritatii veterinare centrale.
Investigatorul trebuie sa demonstreze validitatea tuturor tehnicilor implicate.
Toate rezultatele trebuie sa fie prezentate cat mai precis posibil. Trebuie sa
fie raportate toate rezultatele obtinute, favorabile sau nefavorabile.
3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar trebuie sa fie demonstrata
pentru fiecare categorie a fiecarei specii recomandate pentru vaccinare, pentru
fiecare cale de administrare recomandata, utilizand programul de administrare
recomandat. Trebuie sa fie evaluata in mod corespunzator influenta anticorpilor
dobanditi pasiv si a celor maternali asupra eficacitatii unui vaccin. Orice
revendicari referitoare la instalarea si durata protectiei trebuie sa fie
sprijinite de date provenite de la teste.
4. Trebuie sa fie demonstrata eficacitatea fiecarei componente a unui
produs medicinal veterinar imunologic multivalent si combinat. Daca produsul
este recomandat pentru administrare in combinatie cu, sau in acelasi timp cu un
alt produs medicinal veterinar, trebuie sa se dovedeasca faptul ca acestea sunt
compatibile.
5. In orice situatie in care un produs constituie o parte a unei scheme de
vaccinare recomandata de catre solicitant, trebuie sa fie demonstrat efectul
activator sau amplificator sau contributia produsului la eficacitatea schemei,
considerata ca un intreg.
6. Doza care urmeaza sa fie utilizata reprezinta acea cantitate de produs
ce urmeaza a fi recomandata pentru utilizare si care contine titrul sau potenta
minima pentru care este prezentata solicitarea.
7. Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie sa fie prelevate
dintr-un lot sau din loturi produse in conformitate cu procesul de fabricatie
descris la solicitarea de autorizare de comercializare.
8. In cazul produselor medicinale veterinare imunologice pentru diagnostic
administrate la animale, solicitantul trebuie sa indice modul in care trebuie
sa fie interpretate reactiile la produsul respectiv.
C. TESTE DE LABORATOR
1. Trebuie sa fie efectuata demonstrarea eficacitatii in conditii de
laborator bine controlate, prin infectii de control, dupa administrarea unui
produs medicinal veterinar imunologic la un animal tinta, in conditiile de
utilizare recomandate. Pe cat posibil, conditiile in care este efectuata
infectia de control trebuie sa imite conditiile naturale de infectie, de
exemplu cu privire la cantitatea de organisme inoculate pentru infectia de
control si calea de administrare a inocularii.
2. Daca este posibil, trebuie sa fie specificat si documentat mecanismul
imun (mediat celular/umverbal, local/general, clase de imunoglobuline) care
este initiat dupa administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la
animalele tinta, pe calea de administrare recomandata.
D. TESTE DE TEREN
1. In afara cazului in care se justifica, rezultatele testelor de laborator
trebuie sa fie suplimentate cu date provenite de la testele de teren.
2. Atunci cand testele de laborator nu pot veni in sprijinul demonstrarii
eficacitatii, poate fi acceptabila doar efectuarea testelor de teren.
PARTEA 9
Date si documente privind testarea sigurantei si testele de eficacitate
pentru produsele medicinale veterinare imunologice
A. PREVEDERI GENERALE
Dosarul studiilor de siguranta si eficacitate include o introducere de
definire a subiectului si indicare a testelor ce au fost efectuate in
conformitate cu Partile 7 si 8 ale prezentei anexe, precum si un rezumat
cuprinzand referinte la literatura publicata. Trebuie sa fie indicata si
prezentata omiterea oricaror teste sau experimente mentionate la Partile 7 si 8
ale prezentei anexe.
B. STUDII DE LABORATOR
Pentru toate studiile trebuie sa fie prezentate urmatoarele:
1. un rezumat;
2. denumirea echipei care a efectuat studiile;
3. un protocol experimental detaliat ce prezinta o descriere a metodelor,
aparaturii si materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu: specia, rasa de
animale sau varietatea, categorii de animale, unde au fost acestea obtinute,
identificarea si numarul acestora, conditiile in care au fost adapostite si
furajate (declarandu-se, printre altele, daca acestea au fost libere de orice
agenti patogeni specifici si/sau de anticorpi specifici, natura si cantitatea
oricaror aditivi continuti in furaje), doza, calea, programul si datele de
administrare, o descriere a metodelor statistice utilizate;
4. in cazul animalelor de control, trebuie sa se specifice daca acestea au
primit un tratament placebo sau nu;
5. toate observatiile individuale si generale, precum si rezultatele obtinute
(cu abateri medii si standard), favorabile sau nu. Datele trebuie sa fie
descrise cu detalii suficiente pentru a permite ca rezultatele sa fie evaluate
critic, in mod independent de interpretarea acestora de catre autor. Datele
primare trebuie sa fie prezentate sub forma de tabel. Prin intermediul
explicarii si ilustrarii, rezultatele pot fi insotite de reproduceri de
inregistrari, fotomicrografii etc.
6. natura, frecventa si durata efectelor secundare observate;
7. numarul de animale retrase prematur din aceste studii si motivele
acestei retrageri;
8. o analiza statistica a rezultatelor, atunci cand aceasta este solicitata
de programul de testare si diversitatea datelor;
9. aparitia si evolutia oricarei boli intercurente;
10. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decat produsul
aflat in studiu), a caror administrare a fost necesara pe parcursul efectuarii
studiului;
11. o discutie obiectiva asupra rezultatelor obtinute, care sa conduca la
concluzii referitoare la siguranta si eficacitatea produsului.
C. STUDII DE TEREN
Datele referitoare la studiile de teren trebuie sa fie suficient de
detaliate pentru a permite sa fie efectuata o evaluare obiectiva. Acestea
trebuie sa includa urmatoarele:
1. un rezumat;
2. numele, adresa, functia si calificarile investigatorului responsabil;
3. locul si data administrarii, numele si adresa proprietarului animalului
(animalelor);
4. detalii referitoare la protocolul de testare, prezentand o descriere a
metodelor, aparaturii si materialelor utilizate, detalii, ca de exemplu calea
de administrare, programul de administrare, doza, categoriile de animale,
durata observatiei, raspunsul serologic si alte investigatii efectuate asupra
animalelor dupa administrare;
5. in cazul animalelor de control, trebuie sa se specifice daca acestea au
primit un tratament placebo sau nu;
6. identificarea animalelor tratate si a animalelor de control (colectiv
sau individual, dupa cum este cazul), ca de exemplu specii, rase sau varietati,
varsta, greutate, sex, stare fiziologica;
7. o scurta descriere a metodei de crestere si furajare, specificandu-se
natura si cantitatea oricaror aditivi continuti in furaj;
8. toate datele referitoare la observatii, performante si rezultate (cu
abateri medii si standard). Atunci cand au fost efectuate teste si masuratori
pe cazuri individuale, trebuie sa fie indicate date individuale;
9. toate observatiile si rezultatele studiilor, favorabile sau nu, cu o
redare completa a observatiilor si a rezultatelor testelor obiective de
activitate solicitate pentru a evalua produsul. Trebuie sa fie specificate
tehnicile utilizate si explicata semnificatia oricaror variatii a rezultatelor;
10. efectul asupra performantei animalelor (exemplu: productia de oua, de
lapte, performanta de reproductie);
11. numarul de animale retrase prematur din aceste studii si motivele
acestei retrageri;
12. natura, frecventa si durata reactiilor adverse observate;
13. aparitia si evolutia oricarei boli intercurente;
14. toate detaliile privind produsele medicinale (altele decat produsul
aflat in studiu) care au fost administrate fie anterior, fie concomitent cu
produsul de testat, sau in timpul perioadei de observatie; detalii ale oricaror
interactiuni observate;
15. o discutie obiectiva asupra rezultatelor obtinute care sa conduca la
concluzii referitoare la siguranta si eficacitatea produsului.
D. CONCLUZII GENERALE
Trebuie prezentate concluzii generale cu privire la toate rezultatele
examenelor si testelor efectuate, in conformitate cu Partile 7 si 8 ale
prezentei anexe. Acestea trebuie sa contina o discutie obiectiva a tuturor
rezultatelor obtinute si sa conduca la o concluzie privind siguranta si
eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic.
E. REFERINTE BIBLIOGRAFICE
Referintele bibliografice citate de rezumatul mentionat la sectiunea A a
prezentei anexe trebuie enumerate in detaliu.