ORDIN Nr. 905
din 25 iulie 2006
privind aprobarea
Principiilor si liniilor directoare de buna practica de fabricatie pentru
medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica
ACT EMIS DE:
MINISTERUL SANATATII
ACT PUBLICAT IN:
MONITORUL OFICIAL NR. 671 din 4 august 2006
Având în vedere prevederile titlului
XVII „Medicamentul" din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul
sănătăţii şi ale Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea,
organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu
modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi
completările ulterioare,
văzând Referatul de aprobare al Direcţiei farmaceutice
nr. E.N. 2.398 din 25 iulie 2006,
în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 862/2006 privind
organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii
Publice,
ministrul sănătăţii publice emite următorul ordin:
Art. 1. - Se aprobă Principiile şi liniile directoare
de bună practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele
pentru investigaţie clinică, potrivit anexei care face parte integrantă din
prezentul ordin.
Art. 2. - Prezentul ordin intră în vigoare la data de
28 iulie 2006, dată la care se abrogă orice dispoziţie contrară.
Art. 3. - Prezentul ordin se publică în Monitorul
Oficial al României,Partea I.
*
Prezentul ordin transpune
Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE privind Principiile şi liniile
directoare de bună practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman,
inclusiv cele pentru investigaţie clinică, publicată în Jurnalul Oficial al
Comunităţilor Europene nr. L 262 din 14 octombrie 2003.
Ministrul sănătăţii publice,
Gheorghe Eugen Nicolăescu
ANEXA
PRINCIPIILE Şl LINIILE DIRECTOARE
de bună practică de fabricaţie pentru medicamentele
de uz uman, inclusiv cele pentru investigaţie clinică
CAPITOLUL I
Introducere
Art. 1. - Prezentul document transpune Directiva
Comisiei Europene 2003/94/CE privind Principiile şi liniile directoare de bună
practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru
investigaţie clinică1).
CAPITOLUL II
Domeniu de aplicare
Art. 2. - Prezentul document stabileşte principiile şi
liniile directoare de bună practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz
uman, a căror fabricaţie necesită autorizaţia la care se face referire în art.
748 alin. (1) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii şi de
bună practică de fabricaţie pentru medicamentele de uz uman pentru investigaţie
clinică, a căror fabricaţie necesită autorizaţia la care se face referire în
art. 48 alin. (1) din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006 pentru aprobarea Normelor
referitoare la implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor
clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
CAPITOLUL III
Definiţii
Art. 3. - In înţelesul prezentului document, termenii
şi noţiunile folosite au următoarele semnificaţii:
1. medicament - orice produs definit în art. 695
pct. 1 din Legea nr. 95/2006;
2. medicament pentru
investigaţie clinică - orice produs definit în
art. 21 lit. d) din Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006;
3. fabricant - orice
persoană angajată în activităţi pentru care este necesară autorizaţia de
fabricaţie la care se face referire în art. 748 alin. (1) şi (3) din Legea nr.
95/2006 sau pentru care este necesară autorizaţia de fabricaţie la care face
referire art. 48 alin. (1) din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice
nr. 904/2006;
1) JO L 262, 14.10.2003,
p. 22
4. persoană calificată - persoana la care se face referire în art. 757 din Legea nr. 95/2006
sau în art. 49 din anexa la Ordinul ministrului
sănătăţii publice nr. 904/2006;
5. asigurarea calităţii
farmaceutice - suma totală a acţiunilor realizate
în scopul asigurării faptului că medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru
investigaţie clinică, au calitatea impusă de scopul utilizării lor;
6. buna practică de
fabricaţie - acea parte din asigurarea calităţii
care garantează că produsele sunt, în mod consecvent, realizate şi controlate
în acord cu standardele de calitate corespunzătoare pentru scopul utilizării
lor;
7. procedeul orb - ascunderea,
în mod deliberat, a identităţii unui medicament pentru investigaţie clinică, în
acord cu instrucţiunile sponsorului;
8. decodificarea - dezvăluirea
identităţii ascunse a unui produs.
CAPITOLUL IV
Inspecţii
Art. 4. - Prin inspecţiile
repetate la care se face referire în art. 823 alin. (1) din Legea nr. 95/2006
şi prin intermediul inspecţiilor la care se face referire în art. 55 din anexa
la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, Agenţia Naţională a
Medicamentului se asigură că fabricanţii respectă principiile şi liniile
directoare de bună practică de fabricaţie stabilite în prezentul document.
Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie, de asemenea, să ţină seama de
procedurile privind inspecţiile şi schimbul de informaţii, publicate de Comisia
Europeană şi transpuse în România prin hotărâri ale Consiliului ştiinţific al Agenţiei
Naţionale a Medicamentului.
Art. 5. - Pentru interpretarea acestor principii şi
linii directoare de bună practică de fabricaţie, fabricanţii şi Agenţia
Naţională a Medicamentului aplică prevederile ghidurilor detaliate la care se
face referire în art. 756 din Legea nr. 95/2006, aprobate prin ordin al
ministrului sănătăţii publice, precum şi prevederile Ghidului de bună practica
de fabricaţie pentru medicamente şi medicamentele pentru investigaţie clinică,
aprobat prin hotărâre a Consiliului ştiinţific al Agenţiei Naţionale a
Medicamentului.
CAPITOLUL V
Respectarea bunei practici de fabricaţie
Art. 6. - Fabricantul trebuie să se asigure că
operaţiile de fabricaţie sunt realizate în acord cu buna practică de fabricaţie
şi cu autorizaţia de fabricaţie. Această prevedere se aplică şi medicamentelor
destinate exclusiv exportului.
Art. 7. - (1) Pentru medicamentele importate din ţări
terţe, inclusiv cele pentru investigaţie clinică, importatorul trebuie să se
asigure că au fost fabricate în acord cu standarde care sunt cel puţin
echivalente cu standardele de bună practică de fabricaţie stabilite în România
şi în Comunitatea Europeană.
(2) Suplimentar, un importator de medicamente trebuie
să se asigure că aceste produse au fost realizate de fabricanţi autorizaţi
pentru această activitate; un importator de medicamente pentru investigaţie
clinică trebuie să se asigure că aceste produse au fost realizate de un
fabricant declarat la Agenţia Naţională a Medicamentului şi acceptat de aceasta
pentru scopul menţionat.
CAPITOLUL VI
Respectarea autorizaţiei de punere pe piaţă
Art. 8. - (1) Fabricantul trebuie să se asigure că
toate operaţiile de fabricaţie efectuate pentru un medicament autorizat de punere pe piaţă sunt
realizate în acord cu informaţiile furnizate în dosarul de autorizare de punere
pe piaţă care a fost acceptat de Agenţia Naţională a Medicamentului.
(2) In cazul medicamentelor pentru
investigaţie clinică, fabricantul trebuie să se asigure că toate operaţiile de
fabricaţie sunt realizate în acord cu informaţiile furnizate de sponsor conform
art. 37 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, care
au fost acceptate de Agenţia Naţională a Medicamentului.
Art. 9. - (1) Fabricantul trebuie să-şi revizuiască în
mod regulat procesele de fabricaţie, din perspectiva progreselor ştiinţifice şi
tehnice şi a dezvoltării medicamentului pentru investigaţie clinică.
(2) Atunci când apare o
variaţie la dosarul pentru autorizarea de punere pe piaţă sau un amendament la
cererea la care se face referire în art. 37 din anexa la Ordinul ministrului
sănătăţii publice nr. 904/2006, cererea de modificare va fi înaintată Agenţiei
Naţionale a Medicamentului.
CAPITOLUL VII
Sistemul de asigurare a calităţii
Art. 10. - Fabricantul trebuie să stabilească si să
implementeze un sistem eficient de asigurare a calităţii în domeniul
farmaceutic, care să implice participarea activă a conducerii şi a personalului
din diferitele departamente.
CAPITOLUL VIII
Personal
Art. 11. - La fiecare loc de fabricaţie, fabricantul
trebuie să aibă la dispoziţia sa personal competent şi calificat corespunzător,
în număr suficient pentru a îndeplini obiectivul de asigurare a calităţii în
domeniul farmaceutic.
Art. 12. - (1) Sarcinile personalului de conducere şi
de supraveghere, inclusiv ale persoanei/persoanelor calificate, responsabili
pentru implementarea şi aplicarea bunei practici de fabricaţie, trebuie să fie
definite în fişele postului.
(2) Relaţiile ierarhice ale acestor persoane trebuie
să fie definite într-o organigramă.
(3) Organigramele şi fişele postului trebuie să fie
aprobate în acord cu procedurile interne ale fabricantului.
Art. 13. - Personalului
menţionat în art. 12 alin. (1) trebuie să i se acorde autoritate suficientă
pentru a-şi îndeplini sarcinile în mod corect.
Art. 14. - Personalul trebuie să beneficieze de
instruire iniţială şi continuă, a cărei eficienţă trebuie să fie verificată şi
care să includă teoria şi aplicaţiile conceptului de asigurare a calităţii şi
de bună practică de fabricaţie şi, când este cazul, cerinţe speciale pentru
fabricaţia medicamentelor pentru investigaţie clinică.
Art. 15. - Trebuie stabilite şi respectate programe de
igienă adaptate activităţilor ce urmează să se desfăşoare; aceste programe
trebuie să includă, în special, proceduri referitoare la sănătatea, practicile
de igienă şi echiparea personalului.
CAPITOLUL IX
Localuri şi echipamente
Art. 16. - Localurile şi
echipamentele de fabricaţie trebuie să fie poziţionate, proiectate, construite,
adaptate şi întreţinute într-un mod adecvat operaţiilor cărora le sunt
destinate.
Art. 17. - Poziţionarea, proiectarea şi funcţionarea
localurilor si echipamentelor de fabricaţie trebuie să se facă astfel încât să
reducă la minimum riscul erorilor şi să permită curăţarea şi întreţinerea
eficientă în scopul evitării contaminării, contaminării încrucişate şi, în
general, a oricărui efect advers asupra calităţii medicamentului.
Art. 18. - Localurile şi echipamentele destinate
operaţiilor de fabricaţie care sunt inadecvate pentru calitatea produselor
trebuie să facă obiectul unor calificări şi validări corespunzătoare.
CAPITOLUL X
Documentaţie
Art. 19. - (1) Fabricantul trebuie să stabilească şi să menţină un sistem de documentaţie bazat pe
specificaţii, formule de fabricaţie şi instrucţiuni de procesare şi ambalare,
proceduri şi înregistrări care să acopere diversele operaţii de fabricaţie care
sunt realizate; documentele trebuie să fie clare, lipsite de erori şi păstrate la zi.
(2) Procedurile prestabilite pentru operaţiile şi
condiţiile de fabricaţie generale trebuie să fie disponibilei împreună cu
documentele specifice de fabricaţie ale fiecărei serii; acest set de documente
trebuie să facă posibilă urmărirea istoricului fabricaţiei fiecărei serii şi a
modificărilor introduse în timpul dezvoltării unui medicament pentru
investigaţie clinică.
Art. 20. - Documentaţia seriei unui medicament trebuie
să fie păstrată cel puţin un an după data de expirare a seriei respective sau
cel puţin 5 ani de la certificarea la care se face referire în art. 760 alin.
(3) din Legea nr. 95/2006, alegându-se cea mai lungă perioadă.
Art. 21. - Documentaţia seriei unui medicament pentru
investigaţie clinică trebuie să fie păstrată cel puţin 5 ani după încheierea
sau oprirea oficială a ultimului studiu clinic în care a fost utilizată seria
respectivă; sponsorul sau deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă, dacă
este diferit, este responsabil de asigurarea faptului că înregistrările sunt
păstrate conform cerinţelor pentru autorizarea de punere pe piaţă, în acord cu
Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006 pentru aprobarea Normelor şi
protocoalelor analitice, farmaco-toxicologice şi clinice referitoare la
testarea medicamentelor, dacă este necesar pentru o autorizaţie de punere pe
piaţă ulterioară.
Art. 22. - (1) In cazul în care în locul documentelor
scrise se utilizează sisteme electronice, fotografice sau alte sisteme de
procesare a datelor, fabricantul trebuie mai întâi să valideze aceste sisteme,
demonstrând că datele vor fi păstrate în mod corespunzător pe tot parcursul
perioadei de păstrare anticipate; datele păstrate de aceste sisteme trebuie
puse cu uşurinţă la dispoziţia Agenţiei Naţionale a Medicamentului, in formă
lizibilă, şi furnizate acesteia la cerere.
(2) Datele păstrate pe suport electronic trebuie să fie
protejate împotriva pierderii sau distrugerii, prin metode precum duplicarea
sau „back-up" şi transfer în alt sistem de arhivare; trebuie să existe
înregistrări ale tuturor intrărilor si modificărilor operate în sistemul
computerizat („audit trails").
CAPITOLUL XI
Fabricaţia
Art. 23. - (1) Diversele operaţii de fabricaţie trebuie
realizate în acord cu instrucţiunile şi procedurile prestabilite şi cu buna
practică de fabricaţie.
(2) Pentru controalele în proces trebuie să fie
disponibile resurse adecvate şi suficiente.
(3) Toate deviaţiile de proces şi neconformităţile
produsului trebuie să fie documentate şi investigate minuţios.
Art. 24. - (1) Trebuie luate măsuri tehnice sau
organizatorice adecvate pentru a se evita contaminarea încrucişată şi
amestecările.
(2) In cazul medicamentelor pentru investigaţie
clinică, o atenţie deosebită trebuie să se acorde manipulării produselor în
timpul şi după orice operaţiune de codificare.
Art. 25. - (1) Pentru medicamente, orice fabricaţie
nouă sau modificare importantă a procesului de fabricaţie trebuie să fie
validată.
(2) Etapele critice ale procesului de fabricaţie
trebuie să fie revalidate în mod regulat.
Art. 26. - (1) In cazul medicamentelor
pentru investigaţie clinică, procesul de fabricaţie trebuie să fie validat în
întregime, în măsura în care este necesar, avându-se în vedere etapa din
dezvoltarea produsului.
(2) Trebuie validate cel puţin etapele critice ale
procesului de fabricaţie, cum este sterilizarea.
(3) Toate etapele proiectării şi dezvoltării
procesului de fabricaţie trebuie să fie documentate complet.
CAPITOLUL XII
Controlul calităţii
Art. 27. - (1) Fabricantul trebuie să stabilească şi să
menţină un sistem de control al calităţii, condus de o persoană care are
calificările necesare şi care este independentă faţă de producţie.
(2) Această persoană trebuie să aibă la dispoziţie ori
să aibă acces la unul sau mai multe laboratoare de control cu personal
suficient şi dotate corespunzător, pentru a efectua examinările şi testările
necesare pentru materii prime, materiale de ambalare şi testările necesare
pentru produse intermediare şi finite.
Art. 28. - (1) In cazul medicamentelor, inclusiv al
celor importate din ţări terţe, se pot folosi
laboratoare pe bază de contract, dacă acestea sunt autorizate/recunoscute în
acord cu prevederile prezentului document si cu cele ale art. 725 lit. b) din
Legea nr. 95/2006.
(2) In cazul medicamentelor pentru investigaţie
clinică, sponsorul trebuie să se asigure că laboratorul contractat respectă
conţinutul cererii la care se face referire în art. 37 din anexa ' la Ordinul
ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006, care a fost acceptată de Agenţia
Naţională a Medicamentului; când produsele sunt importate din ţări terţe,
controlul analitic nu este obligatoriu.
Art. 29. - In timpul controlului final al produsului
finit, înainte de eliberarea lui pentru distribuţie, sistemul de control al
calităţii trebuie să ia în considerare, în plus faţă de rezultatele analitice,
informaţii esenţiale, cum ar fi: condiţiile de producţie, rezultatele
controalelor interfazice, examinarea documentelor de fabricaţie şi
conformitatea produsului cu specificaţiile sale, inclusiv cu ale ambalajului final.
Art. 30. - Trebuie păstrate probe din fiecare serie de
produs finit timp de cel puţin un an după data de expirare.
Art. 31. - In cazul medicamentelor pentru investigaţie
clinică, trebuie păstrate probe suficiente din fiecare serie de produs vrac şi
din materialele de ambalare cheie utilizate pentru fiecare serie de produs
finit, timp de cel puţin 2 ani de la încheierea sau oprirea oficială a
ultimului studiu clinic în care a fost utilizată seria, alegându-se perioada
cea mai lungă.
Art. 32. - (1) Probe din materiile
prime utilizate (altele decât solvenţii, gazele şi apa) trebuie păstrate timp
de cel puţin 2 ani după eliberarea produsului.
(2) Această perioadă poate fi redusă dacă, aşa cum se
menţionează în specificaţiile relevante, stabilitatea materialului este mai
redusă.
(3) Toate aceste probe trebuie să fie menţinute la
dispoziţia Agenţiei Naţionale a Medicamentului.
Art. 33. - In acord cu Agenţia Naţională a
Medicamentului, pot fi definite alte condiţii de prelevare şi păstrare a
materiilor prime şi anumitor produse fabricate individual sau în cantităţi mici
ori în cazul în care stocarea lor poate ridica probleme speciale.
CAPITOLUL XIII
Activităţi contractate în exterior
Art. 34. - Orice operaţie de fabricaţie sau legată de
fabricaţie, care se desfăşoară sub contract, trebuie să facă obiectul unui
contract scris între furnizorul şi beneficiarul de contract.
Art. 35. - Contractul trebuie să definească clar
responsabilităţile fiecărei părţi şi în special respectarea bunei practici de
fabricaţie de către beneficiarul de contract, precum şi modalitatea în care
persoana calificată responsabilă pentru eliberarea fiecărei serii îşi asumă
întreaga responsabilitate.
Art. 36. - Beneficiarul de contract nu subcontractează
nicio activitate încredinţată lui de către furnizorul de contract fără
autorizaţia scrisă a acestuia.
Art. 37. - Beneficiarul de contract trebuie să respecte
principiile şi liniile directoare de bună practică de fabricaţie si trebuie să
se supună inspecţiilor efectuate de Agenţia Naţională a Medicamentului, asa cum
este prevăzut în art.' 823 din Legea nr. 95/2006 şi în art. 55, 56 şi 57 din
anexa la Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 904/2006.
CAPITOLUL XIV
Reclamaţii, retragerea produsului şi decodificarea
de urgenţă
Art. 38. - (1) In cazul
medicamentelor, fabricantul trebuie să implementeze un sistem pentru
înregistrarea şi examinarea reclamaţiilor şi un sistem eficient pentru
retragerea promptă şi în orice moment a medicamentelor din reţeaua de
distribuţie.
(2) Orice reclamaţie referitoare la o neconformitate
trebuie înregistrată şi investigată de către fabricant.
(3) Agenţia Naţională a Medicamentului trebuie să fie
informată de către fabricant despre orice neconformitate care ar putea conduce
la o retragere totală sau limitată a stocului indicând, pe cât posibil, ţările
de destinaţie.
(4) Orice retragere trebuie făcută în acord cu
cerinţele art. 840 din Legea nr. 95/2006.
Art. 39. - (1) In cazul medicamentelor pentru
investigaţie clinică, fabricantul trebuie, în colaborare cu sponsorul, să
implementeze un sistem pentru înregistrarea şi examinarea reclamaţiilor şi un
sistem eficient pentru retragerea promptă şi în orice moment a medicamentelor
pentru investigaţie clinică, care au intrat deja într-un program de studiu.
(2) Fabricantul trebuie să
înregistreze şi să investigheze orice reclamaţie referitoare la o
neconformitate si trebuie să informeze
Agenţia Naţională a Medicamentului despre orice neconformitate care ar putea
conduce la o retragere totală sau limitată a stocului.
(3) In cazul medicamentelor
pentru investigaţie clinică, toate unităţile implicate în efectuarea studiilor
clinice trebuie să fie identificate indicându-se, pe cât posibil, ţările de
destinaţie.
(4) In cazul unui medicament pentru investigaţie
clinică pentru care s-a emis o autorizaţie de punere pe piaţă, fabricantul
acestuia trebuie, în colaborare cu sponsorul, să informeze deţinătorul
autorizaţiei de punere pe piaţă despre orice neconformitate care ar putea avea
legătură cu medicamentul autorizat.
Art. 40. - (1) Sponsorul
trebuie să implementeze o procedură pentru decodificarea de urgenţă a
produselor oarbe (codificate), care este necesară pentru retragerea promptă
menţionată în art. 39 alin. (1).
(2) Sponsorul trebuie să se asigure că procedura
dezvăluie identitatea produsului orb (codificat) numai
când este necesar.
CAPITOLUL XV
Autoinspecţie
Art. 41. - Fabricantul trebuie să efectueze
autoinspecţii repetate, ca parte a sistemului de asigurare a calităţii, pentru
a monitoriza implementarea şi respectarea bunei practici de fabricaţie şi
pentru a propune măsurile corective necesare; trebuie păstrate înregistrări ale
acestor autoinspecţii şi ale oricăror acţiuni corective ulterioare.
CAPITOLUL XVI
Etichetare
Art. 42. - In cazul unui medicament pentru investigaţie clinică, etichetarea trebuie să se facă astfel încât să
asigure protecţia subiectului şi trasabilitatea, să permită identificarea
produsului şi a studiului şi să faciliteze utilizarea adecvată a medicamentului
pentru investigaţie clinică.